Teoría del envejecimiento basada en el daño del ADN
Hipótesis de que el envejecimiento es causado por el daño acumulado en el ADN

La teoría del daño del ADN en el envejecimiento propone que el envejecimiento es una consecuencia de la acumulación no reparada de daño natural del ADN . El daño en este contexto es una alteración del ADN que tiene una estructura anormal. Aunque tanto el daño del ADN mitocondrial como el nuclear pueden contribuir al envejecimiento, el ADN nuclear es el principal tema de este análisis. El daño del ADN nuclear puede contribuir al envejecimiento ya sea indirectamente (al aumentar la apoptosis o la senescencia celular ) o directamente (al aumentar la disfunción celular). [1] [2] [3] [4]

Varios artículos de revisión han demostrado que la reparación deficiente del ADN, que permite una mayor acumulación de daño en el ADN, causa envejecimiento prematuro; y que una mayor reparación del ADN facilita una mayor longevidad, p. ej. [5] [6] Los modelos de ratón de síndromes de reparación por escisión de nucleótidos revelan una correlación sorprendente entre el grado en que se ven comprometidas las vías específicas de reparación del ADN y la gravedad del envejecimiento acelerado, lo que sugiere firmemente una relación causal. [7] Los estudios de población humana muestran que los polimorfismos de un solo nucleótido en los genes de reparación del ADN, que causan una regulación positiva de su expresión, se correlacionan con aumentos en la longevidad. [8] Lombard et al. recopilaron una larga lista de modelos mutacionales de ratón con características patológicas de envejecimiento prematuro, todos causados ​​por diferentes defectos de reparación del ADN. [9] Freitas y de Magalhães presentaron una revisión y evaluación integral de la teoría del daño del ADN del envejecimiento, incluido un análisis detallado de muchas formas de evidencia que vinculan el daño del ADN con el envejecimiento. [2] Como ejemplo, describieron un estudio que mostraba que los centenarios de 100 a 107 años de edad tenían niveles más altos de dos enzimas reparadoras del ADN, PARP1 y Ku70 , que los individuos mayores de la población general de 69 a 75 años de edad. [10] [2] Su análisis respaldó la hipótesis de que una mejor reparación del ADN conduce a una mayor esperanza de vida. En general, concluyeron que, si bien la complejidad de las respuestas al daño del ADN sigue siendo solo parcialmente comprendida, la idea de que la acumulación de daño del ADN con la edad es la causa principal del envejecimiento sigue siendo intuitiva y poderosa. [2]

En los seres humanos y otros mamíferos, el daño del ADN ocurre con frecuencia y los procesos de reparación del ADN han evolucionado para compensarlo. [11] En estimaciones realizadas para ratones, las lesiones del ADN ocurren en promedio de 25 a 115 veces por minuto en cada célula , o alrededor de 36.000 a 160.000 por célula por día. [12] Algunos daños en el ADN pueden permanecer en cualquier célula a pesar de la acción de los procesos de reparación. La acumulación de daño en el ADN no reparado es más frecuente en ciertos tipos de células, particularmente en células no replicantes o de replicación lenta, como las células del cerebro, el músculo esquelético y el cardíaco. [13]

Daño y mutación del ADN

8-Hidroxidesoxiguanosina

Para entender la teoría del daño del ADN en el envejecimiento es importante distinguir entre daño y mutación del ADN, los dos tipos principales de errores que ocurren en el ADN. Daño y mutación son fundamentalmente diferentes. El daño del ADN es cualquier anormalidad física en el ADN, como roturas de cadena simple o doble, residuos de 8-hidroxidesoxiguanosina y aductos de hidrocarburos aromáticos policíclicos . El daño del ADN puede ser reconocido por enzimas y, por lo tanto, puede repararse correctamente utilizando la cadena complementaria no dañada en el ADN como plantilla o una secuencia no dañada en un cromosoma homólogo si está disponible para copiarse. Si una célula conserva el daño del ADN, se puede prevenir la transcripción de un gen y, por lo tanto, también se bloqueará la traducción a una proteína. La replicación también puede bloquearse y/o la célula puede morir. En la siguiente sección se describen descripciones de la función reducida, característica del envejecimiento y asociada con la acumulación de daño del ADN.

A diferencia de los daños en el ADN, una mutación es un cambio en la secuencia de bases del ADN. Una mutación no puede ser reconocida por las enzimas una vez que el cambio de base está presente en ambas cadenas de ADN, y por lo tanto una mutación no puede ser reparada. A nivel celular, las mutaciones pueden causar alteraciones en la función y regulación de las proteínas. Las mutaciones se replican cuando la célula se replica. En una población de células, la frecuencia de las células mutantes aumentará o disminuirá según los efectos de la mutación en la capacidad de la célula para sobrevivir y reproducirse. Aunque son claramente diferentes entre sí, los daños en el ADN y las mutaciones están relacionados porque los daños en el ADN a menudo causan errores en la síntesis del ADN durante la replicación o reparación y estos errores son una fuente importante de mutación.

Dadas estas propiedades del daño y la mutación del ADN, se puede ver que los daños del ADN son un problema especial en las células que no se dividen o que se dividen lentamente , donde los daños no reparados tenderán a acumularse con el tiempo. Por otro lado, en las células que se dividen rápidamente , los daños del ADN no reparados que no matan a la célula bloqueando la replicación tenderán a causar errores de replicación y, por lo tanto, mutación. La gran mayoría de las mutaciones que no son neutrales en su efecto son perjudiciales para la supervivencia de una célula. Por lo tanto, en una población de células que comprende un tejido con células que se replican, las células mutantes tenderán a perderse. Sin embargo, las mutaciones infrecuentes que proporcionan una ventaja de supervivencia tenderán a expandirse clonalmente a expensas de las células vecinas en el tejido. Esta ventaja para la célula es desventajosa para todo el organismo, porque dichas células mutantes pueden dar lugar al cáncer . Por lo tanto, los daños del ADN en las células que se dividen con frecuencia, debido a que dan lugar a mutaciones, son una causa importante de cáncer. En contraste, los daños del ADN en las células que se dividen con poca frecuencia son probablemente una causa importante de envejecimiento.

La primera persona que sugirió que el daño del ADN, a diferencia de la mutación, es la causa principal del envejecimiento fue Alexander en 1967. [14] A principios de la década de 1980, había un apoyo experimental significativo para esta idea en la literatura. [15] A principios de la década de 1990, el apoyo experimental para esta idea era sustancial y, además, se había vuelto cada vez más evidente que el daño oxidativo del ADN, en particular, es una causa importante del envejecimiento. [16] [17] [13] [18] [19]

En una serie de artículos de 1970 a 1977, PV Narasimh Acharya, Phd. (1924-1993) teorizó y presentó evidencia de que las células sufren "daños irreparables en el ADN", por lo que se producen enlaces cruzados de ADN cuando fallan ambos procesos normales de reparación celular y no se produce la apoptosis celular. En concreto, Acharya señaló que las roturas de doble cadena y un "enlace cruzado que une ambas cadenas en el mismo punto es irreparable porque ninguna de las cadenas puede servir como plantilla para la reparación. La célula morirá en la siguiente mitosis o, en algunos casos raros, mutará". [20] [21] [22] [23] [24]

Acumulación de daño del ADN asociada a la edad y cambios en la expresión genética

En los tejidos compuestos por células que no se replican o que lo hacen con poca frecuencia, el daño del ADN puede acumularse con la edad y provocar la pérdida de células o, en el caso de las células supervivientes, la pérdida de la expresión génica. El daño acumulado del ADN suele medirse directamente. Numerosos estudios de este tipo han indicado que el daño oxidativo del ADN es especialmente importante. [25] La pérdida de expresión de genes específicos puede detectarse tanto a nivel del ARNm como a nivel de las proteínas.

Otra forma de cambios asociados con la edad en la expresión genética es el aumento de la variabilidad transcripcional, que se encontró primero en un panel seleccionado de genes en células cardíacas [26] y, más recientemente, en los transcriptomas completos de las células inmunes [27] y las células del páncreas humano. [28]

Cerebro

El cerebro adulto está compuesto en gran parte por neuronas terminalmente diferenciadas que no se dividen. Muchas de las características notables del envejecimiento reflejan una disminución de la función neuronal. La acumulación de daño del ADN con la edad en el cerebro de los mamíferos se ha informado durante el período de 1971 a 2008 en al menos 29 estudios. [29] Este daño del ADN incluye el nucleósido oxidado 8-oxo-2'-desoxiguanosina (8-oxo-dG), roturas de cadena simple y doble , enlaces cruzados de proteína-ADN y aductos de malondialdehído (revisados ​​en Bernstein et al. [29] ). Se ha informado de un aumento del daño del ADN con la edad en los cerebros del ratón, la rata, el jerbo, el conejo, el perro y el ser humano. [13]

Rutten et al. [30] demostraron que las roturas de cadena sencilla se acumulan en el cerebro del ratón con la edad. Las ratas jóvenes de 4 días tienen alrededor de 3.000 roturas de cadena sencilla y 156 roturas de cadena doble por neurona, mientras que en ratas mayores de 2 años el nivel de daño aumenta a alrededor de 7.400 roturas de cadena sencilla y 600 roturas de cadena doble por neurona. [31] Sen et al. [32] demostraron que los daños del ADN que bloquean la reacción en cadena de la polimerasa en el cerebro de la rata se acumulan con la edad. Swain y Rao observaron aumentos marcados en varios tipos de daños del ADN en el cerebro de la rata envejecida, incluyendo roturas de cadena sencilla, roturas de cadena doble y bases modificadas (8-OHdG y uracilo). [33] Wolf et al. [34] también demostraron que el daño oxidativo del ADN 8-OHdG se acumula en el cerebro de la rata con la edad. De manera similar, se ha demostrado que a medida que los seres humanos envejecen de 48 a 97 años, el 8-OHdG se acumula en el cerebro. [35]

Lu et al. [36] estudiaron los perfiles transcripcionales de la corteza frontal humana de individuos de entre 26 y 106 años de edad. Esto condujo a la identificación de un conjunto de genes cuya expresión se alteraba después de los 40 años. Estos genes desempeñan papeles centrales en la plasticidad sináptica, el transporte vesicular y la función mitocondrial. En el cerebro, los promotores de genes con expresión reducida han aumentado notablemente el daño del ADN. [36] En neuronas humanas cultivadas, estos promotores de genes son dañados selectivamente por el estrés oxidativo . Así, Lu et al. [36] concluyeron que el daño del ADN puede reducir la expresión de genes selectivamente vulnerables implicados en el aprendizaje, la memoria y la supervivencia neuronal, iniciando un programa de envejecimiento cerebral que comienza temprano en la vida adulta.

Músculo

La fuerza muscular y la resistencia para el esfuerzo físico sostenido disminuyen con la edad en los seres humanos y otras especies. El músculo esquelético es un tejido compuesto principalmente de miofibras multinucleadas, elementos que surgen de la fusión de mioblastos mononucleares. La acumulación de daño del ADN con la edad en el músculo de los mamíferos se ha informado en al menos 18 estudios desde 1971. [29] Hamilton et al. [37] informaron que el daño oxidativo del ADN 8-OHdG se acumula en el corazón y el músculo esquelético (así como en el cerebro, los riñones y el hígado) tanto de ratones como de ratas con la edad. En los seres humanos, se informaron aumentos de 8-OHdG con la edad para el músculo esquelético. [38] La catalasa es una enzima que elimina el peróxido de hidrógeno, una especie reactiva del oxígeno, y, por lo tanto, limita el daño oxidativo del ADN. En ratones, cuando la expresión de catalasa aumenta específicamente en las mitocondrias, el daño oxidativo del ADN (8-OHdG) en el músculo esquelético disminuye y la esperanza de vida aumenta aproximadamente un 20%. [39] [40] Estos hallazgos sugieren que las mitocondrias son una fuente importante de daños oxidativos que contribuyen al envejecimiento.

La síntesis y degradación de proteínas disminuye con la edad en el músculo esquelético y cardíaco, como sería de esperar, ya que el daño al ADN bloquea la transcripción genética. En 2005, Piec et al. [41] encontraron numerosos cambios en la expresión de proteínas en el músculo esquelético de ratas con la edad, incluidos niveles más bajos de varias proteínas relacionadas con la miosina y la actina. La fuerza se genera en el músculo estriado por las interacciones entre los filamentos gruesos de miosina y los filamentos delgados de actina.

Hígado

Los hepatocitos del hígado no suelen dividirse y parecen estar diferenciados terminalmente, pero conservan la capacidad de proliferar cuando se lesionan. Con la edad, la masa del hígado disminuye, el flujo sanguíneo se reduce, el metabolismo se altera y se producen alteraciones en la microcirculación. Al menos 21 estudios han informado de un aumento del daño del ADN con la edad en el hígado. [29] Por ejemplo, Helbock et al. [42] estimaron que el nivel de estado estacionario de alteraciones oxidativas de las bases del ADN aumentó de 24.000 por célula en el hígado de ratas jóvenes a 66.000 por célula en el hígado de ratas viejas.

Uno o dos meses después de inducir roturas de doble cadena de ADN en los hígados de ratones jóvenes, los ratones mostraron múltiples síntomas de envejecimiento similares a los observados en hígados no tratados de ratones de control de edad normal. [43]

Riñón

En el riñón, los cambios con la edad incluyen la reducción tanto del flujo sanguíneo renal como de la tasa de filtración glomerular, y el deterioro de la capacidad para concentrar la orina y conservar el sodio y el agua. Los daños en el ADN, en particular los daños oxidativos, aumentan con la edad (al menos 8 estudios). [29] Por ejemplo, Hashimoto et al. [44] demostraron que el 8-OHdG se acumula en el ADN del riñón de la rata con la edad.

Células madre de larga duración

Las células madre específicas de cada tejido producen células diferenciadas a través de una serie de intermediarios progenitores cada vez más comprometidos. En la hematopoyesis (formación de células sanguíneas), el proceso comienza con células madre hematopoyéticas de largo plazo que se auto-renuevan y también producen células progenitoras que, tras una mayor replicación, pasan por una serie de etapas que conducen a células diferenciadas sin capacidad de auto-renovación. En ratones, las deficiencias en la reparación del ADN parecen limitar la capacidad de las células madre hematopoyéticas para proliferar y auto-renovarse con la edad. [45] Sharpless y Depinho revisaron la evidencia de que las células madre hematopoyéticas, así como las células madre en otros tejidos, experimentan un envejecimiento intrínseco. [46] Especularon que las células madre envejecen, en parte, como resultado del daño al ADN. El daño al ADN puede desencadenar vías de señalización, como la apoptosis, que contribuyen al agotamiento de las reservas de células madre. Esto se ha observado en varios casos de envejecimiento acelerado y también puede ocurrir en el envejecimiento normal. [2]

Un aspecto clave de la pérdida de cabello con la edad es el envejecimiento del folículo piloso. [47] Por lo general, la renovación del folículo piloso se mantiene gracias a las células madre asociadas con cada folículo. El envejecimiento del folículo piloso parece deberse al daño del ADN que se acumula en las células madre renovadoras durante el envejecimiento. [48]

Teorías de mutación del envejecimiento

Una teoría relacionada es que la mutación, a diferencia del daño del ADN, es la causa principal del envejecimiento. Una comparación de la tasa de mutación somática en varias especies de mamíferos encontró que el número total de mutaciones acumuladas al final de la vida era aproximadamente igual en un amplio rango de esperanzas de vida. [49] Los autores afirman que esta fuerte relación entre la tasa de mutación somática y la esperanza de vida en diferentes especies de mamíferos sugiere que la evolución puede limitar las tasas de mutación somática, tal vez mediante la selección que actúa sobre diferentes vías de reparación del ADN. [ cita requerida ]

Como se ha comentado anteriormente, las mutaciones tienden a surgir en células que se replican con frecuencia como resultado de errores en la síntesis de ADN cuando el ADN molde se daña, y pueden dar lugar al cáncer. Sin embargo, en los ratones no hay un aumento de la mutación en el cerebro con el envejecimiento. [50] [51] [52] Los ratones defectuosos en un gen (Pms2) que normalmente corrige los pares de bases incorrectos en el ADN tienen una frecuencia de mutación aproximadamente 100 veces mayor en todos los tejidos, pero no parecen envejecer más rápidamente. [53] Por otro lado, los ratones defectuosos en una vía particular de reparación del ADN muestran un envejecimiento prematuro claro, pero no tienen una mutación elevada. [54]

Una variante de la idea de que la mutación es la base del envejecimiento, que ha recibido mucha atención, es que las mutaciones específicamente en el ADN mitocondrial son la causa del envejecimiento. Varios estudios han demostrado que las mutaciones se acumulan en el ADN mitocondrial en células que se replican con poca frecuencia con la edad. La ADN polimerasa gamma es la enzima que replica el ADN mitocondrial. Un ratón mutante con un defecto en esta ADN polimerasa solo es capaz de replicar su ADN mitocondrial de forma imprecisa, de modo que soporta una carga de mutaciones 500 veces mayor que los ratones normales. Estos ratones no mostraron características claras de envejecimiento acelerado rápidamente. [55] En general, las observaciones analizadas en esta sección indican que las mutaciones no son la causa principal del envejecimiento.

Restricción dietética

En roedores, la restricción calórica retrasa el envejecimiento y prolonga la esperanza de vida. Al menos 4 estudios han demostrado que la restricción calórica reduce los daños causados ​​por 8-OHdG en varios órganos de roedores. Uno de estos estudios demostró que la restricción calórica reducía la acumulación de 8-OHdG con la edad en el cerebro, el corazón y el músculo esquelético de ratas, y en el cerebro, el corazón, los riñones y el hígado de ratones. [37] Más recientemente, Wolf et al. [34] demostraron que la restricción dietética reducía la acumulación de 8-OHdG con la edad en el cerebro, el corazón, el músculo esquelético y el hígado de ratas. Por lo tanto, la reducción del daño oxidativo del ADN se asocia con un ritmo más lento de envejecimiento y una mayor esperanza de vida.

Defectos hereditarios que provocan envejecimiento prematuro

Si el daño del ADN es la causa subyacente del envejecimiento, sería de esperar que los seres humanos con defectos hereditarios en la capacidad de reparar los daños del ADN envejecieran a un ritmo más rápido que las personas sin ese defecto. Se conocen numerosos ejemplos de enfermedades hereditarias raras con defectos en la reparación del ADN. Varias de ellas muestran múltiples características sorprendentes de envejecimiento prematuro, y otras tienen menos características de ese tipo. Tal vez las enfermedades de envejecimiento prematuro más llamativas sean el síndrome de Werner (esperanza de vida media de 47 años), la progeria de Huchinson-Gilford (esperanza de vida media de 13 años) y el síndrome de Cockayne (esperanza de vida media de 13 años).

El síndrome de Werner se debe a un defecto hereditario en una enzima (una helicasa y exonucleasa) que actúa en la reparación por escisión de bases del ADN (p. ej., consulte Harrigan et al. [56] ).

La progeria de Huchinson-Gilford se debe a un defecto en la proteína Lamin A, que forma un andamiaje dentro del núcleo celular para organizar la cromatina y es necesaria para la reparación de roturas de doble cadena en el ADN. [57] Las láminas de tipo A promueven la estabilidad genética al mantener los niveles de proteínas que tienen papeles clave en los procesos de reparación del ADN de unión de extremos no homólogos y recombinación homóloga . [58] Las células de ratón deficientes en la maduración de la prelamina A muestran un mayor daño del ADN y aberraciones cromosómicas y son más sensibles a los agentes que dañan el ADN. [59]

El síndrome de Cockayne se debe a un defecto en una proteína necesaria para el proceso de reparación, la reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción, que puede eliminar daños, particularmente daños oxidativos del ADN, que bloquean la transcripción. [60]

Además de estas tres enfermedades, otros síndromes humanos que también presentan una reparación defectuosa del ADN muestran varias características de envejecimiento prematuro. Entre ellos se encuentran la ataxia-telangiectasia , el síndrome de rotura de Nijmegen , algunos subgrupos de xeroderma pigmentoso , la tricotiodistrofia , la anemia de Fanconi , el síndrome de Bloom y el síndrome de Rothmund-Thomson .

Ku unido al ADN

Además de los síndromes hereditarios humanos, los modelos experimentales de ratón con defectos genéticos en la reparación del ADN muestran características de envejecimiento prematuro y reducción de la esperanza de vida. (p. ej., referencias [61] [62] [63] ) En particular, los ratones mutantes defectuosos en Ku70 o Ku80 , o los ratones doble mutantes deficientes tanto en Ku70 como en Ku80 muestran un envejecimiento prematuro. [64] La esperanza de vida media de las tres cepas de ratones mutantes fue similar entre sí, alrededor de 37 semanas, en comparación con las 108 semanas del control de tipo salvaje. Se examinaron seis signos específicos de envejecimiento y se encontró que los tres ratones mutantes mostraban los mismos signos de envejecimiento que los ratones de control, pero a una edad mucho más temprana. La incidencia de cáncer no aumentó en los ratones mutantes. Ku70 y Ku80 forman la proteína heterodímera Ku esencial para la vía de unión de extremos no homólogos (NHEJ) de reparación del ADN, activa en la reparación de roturas de doble cadena del ADN. Esto sugiere un papel importante de NHEJ en la garantía de la longevidad.

Los defectos en la reparación del ADN provocan características del envejecimiento prematuro

Muchos autores han observado una asociación entre defectos en la respuesta al daño del ADN y el envejecimiento prematuro (ver, por ejemplo, [65] [66] [67] [68] ). Si una proteína reparadora del ADN es deficiente, los daños en el ADN no reparados tienden a acumularse. [69] Dichos daños acumulados en el ADN parecen causar características del envejecimiento prematuro ( progeria segmentaria ). La Tabla 1 enumera 18 proteínas reparadoras del ADN que, cuando son deficientes, causan numerosas características del envejecimiento prematuro.

Tabla 1. Proteínas reparadoras del ADN que, cuando son deficientes, causan características de envejecimiento acelerado ( progeria segmentaria ).
ProteínaCaminoDescripción
ATRReparación por escisión de nucleótidos [70]La eliminación de ATR en ratones adultos conduce a una serie de trastornos, entre ellos pérdida de cabello y encanecimiento, cifosis, osteoporosis, involución prematura del timo, fibrosis del corazón y el riñón y disminución de la espermatogénesis [66].
ADN-PKcsUnión de extremos no homólogosesperanza de vida más corta, aparición más temprana de patologías relacionadas con el envejecimiento; [71] [72] mayor nivel de persistencia del daño del ADN [73]
ERCC1Reparación por escisión de nucleótidos , reparación de enlaces cruzados entre cadenas [74]transcripción deficiente acoplada a NER con acumulación dependiente del tiempo de daños que bloquean la transcripción; [75] la esperanza de vida del ratón se redujo de 2,5 años a 5 meses; [68] Los ratones Ercc1 −/− son leucopénicos y trombocitopénicos, y hay una extensa transformación adiposa de la médula ósea, características distintivas del envejecimiento normal en ratones [74]
ERCC2 (XPD)Reparación por escisión de nucleótidos (también transcripción como parte de TFIIH )Algunas mutaciones en ERCC2 causan el síndrome de Cockayne en el que los pacientes tienen progeria segmentaria con estatura reducida, retraso mental, caquexia (pérdida de tejido graso subcutáneo), sordera neurosensorial, degeneración retiniana y calcificación del sistema nervioso central; otras mutaciones en ERCC2 causan tricotiodistrofia en la que los pacientes tienen progeria segmentaria con cabello quebradizo, estatura baja, deterioro cognitivo progresivo y forma anormal de la cara; otras mutaciones en ERCC2 causan xeroderma pigmentoso (sin un síndrome progeroide ) y con predisposición extrema al cáncer de piel mediado por el sol [76]
ERCC4 (XPF)Reparación por escisión de nucleótidos , reparación de enlaces cruzados entre cadenas , recocido de cadena sencilla , unión de extremos mediada por microhomología [74]Las mutaciones en ERCC4 causan síntomas de envejecimiento acelerado que afectan los sistemas neurológico, hepatobiliar, musculoesquelético y hematopoyético, y causan una apariencia envejecida y marchita, pérdida de grasa subcutánea, disfunción hepática, pérdida de visión y audición, insuficiencia renal, desgaste muscular, osteopenia, cifosis y atrofia cerebral [74].
ERCC5 (XPG)Reparación por escisión de nucleótidos , [77] Reparación por recombinación homóloga , [78] Reparación por escisión de bases [79] [80]Los ratones con deficiencia de ERCC5 muestran pérdida de grasa subcutánea, cifosis, osteoporosis, pérdida de fotorreceptores de la retina, envejecimiento del hígado, neurodegeneración extensa y una vida útil corta de 4 a 5 meses.
ERCC6 (síndrome de Cockayne B o CS-B)Reparación por escisión de nucleótidos [especialmente reparación acoplada a transcripción (TC-NER) y reparación de enlaces cruzados entre cadenas]características de envejecimiento prematuro con menor esperanza de vida y fotosensibilidad, [81] transcripción deficiente acoplada a NER con acumulación de daños en el ADN no reparados, [82] también reparación defectuosa de daños en el ADN generados oxidativamente incluyendo 8-oxoguanina , 5-hidroxicitosina y ciclopurinas [82]
ERCC8 (síndrome de Cockayne A o CS-A)Reparación por escisión de nucleótidos [especialmente reparación acoplada a transcripción (TC-NER) y reparación de enlaces cruzados entre cadenas]características de envejecimiento prematuro con menor esperanza de vida y fotosensibilidad, [81] transcripción deficiente acoplada a NER con acumulación de daños en el ADN no reparados, [82] también reparación defectuosa de daños en el ADN generados oxidativamente incluyendo 8-oxoguanina , 5-hidroxicitosina y ciclopurinas [82]
GTF2H5 (TTDA)Reparación por escisión de nucleótidosLa deficiencia causa tricotiodistrofia (TTD), una enfermedad neuroectodérmica que produce envejecimiento prematuro; los humanos con mutaciones GTF2H5 tienen una proteína parcialmente inactivada [83] con reparación retardada de los fotoproductos 6-4 [84].
Ku70Unión de extremos no homólogosmenor esperanza de vida, aparición más temprana de patologías relacionadas con el envejecimiento; [67] focos persistentes de proteínas de reparación de roturas de doble cadena del ADN [85]
Ku80Unión de extremos no homólogosesperanza de vida más corta, aparición más temprana de patologías relacionadas con el envejecimiento; [64] reparación defectuosa del daño espontáneo del ADN [67]
Lámina AUnión de extremos no homólogos , recombinación homólogaAumento del daño del ADN y aberraciones cromosómicas; progeria ; aspectos del envejecimiento prematuro; expresión alterada de numerosos factores de reparación del ADN [86]
NRMT1Reparación por escisión de nucleótidos [87]La mutación en NRMT1 causa una disminución del tamaño corporal, infertilidad específica femenina, cifosis, disminución de la función mitocondrial y degeneración hepática de aparición temprana [65]
RECQL4Reparación por escisión de bases , Reparación por escisión de nucleótidos , Recombinación homóloga , Unión de extremos no homólogos [88]Las mutaciones en RECQL4 causan el síndrome de Rothmund-Thomson, con alopecia, cejas y pestañas dispersas, cataratas y osteoporosis [88]
SIRT6Reparación por escisión de bases , Reparación por escisión de nucleótidos , Recombinación homóloga , Unión de extremos no homólogos [89]Los ratones deficientes en SIRT6 desarrollan linfopenia profunda, pérdida de grasa subcutánea y lordocifosis, y estos defectos se superponen con procesos degenerativos asociados al envejecimiento [63].
SIRT7Unión de extremos no homólogosLos ratones defectuosos en SIRT7 muestran signos fenotípicos y moleculares de envejecimiento acelerado, como una curvatura prematura y pronunciada de la columna, una esperanza de vida reducida y una unión de extremos no homólogos reducida [90].
Síndrome de Werner helicasaRecombinación homóloga , [91] [92] Unión de extremos no homólogos , [93] Reparación por escisión de bases , [94] [95] Recuperación de la detención de la replicación [96]esperanza de vida más corta, aparición más temprana de patologías relacionadas con el envejecimiento, inestabilidad del genoma [97] [98]
ZMPSTE24Recombinación homólogaLa falta de Zmpste24 impide la formación de la lámina A y causa fenotipos progeroides en ratones y humanos, aumento del daño del ADN y aberraciones cromosómicas, sensibilidad a agentes que dañan el ADN y deficiencia en la recombinación homóloga [59]

Mayor reparación del ADN y mayor longevidad

En la Tabla 2 se enumeran las proteínas reparadoras del ADN cuya mayor expresión está relacionada con una mayor longevidad.

Tabla 2. Proteínas reparadoras del ADN que, cuando se expresan en exceso o en niveles elevados, causan (o están asociadas con) una longevidad prolongada.
ProteínaCaminoDescripción
NDRG1Inversión directaLos ratones enanos Snell de larga vida, GHRKO y PAPPA-KO tienen una mayor expresión de NDRG1; una mayor expresión de NDRG1 puede promover la estabilidad de la proteína MGMT y mejorar la reparación del ADN [99] [100]
NUDT1 (MTH1)Eliminación de nucleótidos oxidadosdegrada 8-oxodGTP; previene la acumulación dependiente de la edad de ADN 8-oxoguanina [101] Un ratón transgénico en el que se expresa la 8-oxodGTPasa hMTH1 humana, [102] dando sobreexpresión de hMTH1, aumenta la esperanza de vida media de los ratones a 914 días frente a los 790 días de los ratones de tipo salvaje. [101] Los ratones con hMTH1 sobreexpresado tienen cambios de comportamiento de ansiedad reducida y una investigación mejorada de las señales ambientales y sociales.
PARP1Reparación por escisión de bases , [103] Reparación por escisión de nucleótidos , [104] Unión de extremos mediada por microhomología , [105] Reparación de rotura de cadena sencilla [106]La actividad de PARP1 en las células sanguíneas de trece especies de mamíferos (rata, conejillo de indias, conejo, tití, oveja, cerdo, ganado vacuno, chimpancé pigmeo, caballo, burro, gorila, elefante y hombre) se correlaciona con la esperanza de vida máxima de la especie. [107]
SIRT1Reparación por escisión de nucleótidos , recombinación homóloga , unión de extremos no homólogos [108]El aumento de la expresión de SIRT1 en ratones machos prolonga la vida útil de los ratones alimentados con una dieta estándar, acompañada de mejoras en la salud, incluida una mejor coordinación motora, rendimiento, densidad mineral ósea y sensibilidad a la insulina [109] [110]
SIRT6Reparación por escisión de bases , Reparación por escisión de nucleótidos , Recombinación homóloga , Unión de extremos no homólogos [89]Los ratones transgénicos machos, pero no hembras, que sobreexpresan Sirt6 tienen una esperanza de vida significativamente más larga que los ratones de tipo salvaje [111]

Esperanza de vida en diferentes especies de mamíferos

Capacidad de reparación del ADN

Los estudios que comparan la capacidad de reparación del ADN en diferentes especies de mamíferos han demostrado que la capacidad de reparación se correlaciona con la esperanza de vida. El estudio inicial de este tipo, realizado por Hart y Setlow, [112] mostró que la capacidad de los fibroblastos de la piel de siete especies de mamíferos para realizar la reparación del ADN después de la exposición a un agente dañino del ADN se correlacionaba con la esperanza de vida de la especie. Las especies estudiadas fueron la musaraña, el ratón, la rata, el hámster, la vaca, el elefante y el ser humano. Este estudio inicial estimuló muchos estudios adicionales que involucraron una amplia variedad de especies de mamíferos, y la correlación entre la capacidad de reparación y la esperanza de vida en general se mantuvo. En uno de los estudios más recientes, Burkle et al. [113] estudiaron el nivel de una enzima particular, la poli ADP ribosa polimerasa , que está involucrada en la reparación de roturas de cadena simple en el ADN. Encontraron que la esperanza de vida de 13 especies de mamíferos se correlacionaba con la actividad de esta enzima.

Se compararon los transcriptomas de reparación del ADN del hígado de humanos, ratas topo desnudas y ratones . [114] La esperanza de vida máxima de los humanos, las ratas topo desnudas y los ratones es de ~120, 30 y 3 años respectivamente. Las especies más longevas, los humanos y las ratas topo desnudas, expresaron genes de reparación del ADN, incluidos genes centrales en varias vías de reparación del ADN, a un nivel más alto que los ratones. Además, varias vías de reparación del ADN en humanos y ratas topo desnudas estaban reguladas al alza en comparación con los ratones. Estos hallazgos sugieren que una mayor reparación del ADN facilita una mayor longevidad.

Durante la última década, una serie de artículos han demostrado que la composición de bases del ADN mitocondrial (ADNmt) se correlaciona con la esperanza de vida máxima de las especies animales. [115] [116] [117] [118] Se cree que la composición de bases del ADN mitocondrial refleja sus diferentes tasas de mutación específicas de nucleótidos (guanina, citosina, timidina y adenina) (es decir, la acumulación de guanina en el ADN mitocondrial de una especie animal se debe a una baja tasa de mutación de guanina en las mitocondrias de esa especie).

La acumulación y reparación de daños en el ADN disminuye

La tasa de acumulación de daño en el ADN (roturas de doble cadena) en los leucocitos de delfines , cabras , renos , flamencos americanos y buitres leonados se comparó con la longevidad de individuos de estas diferentes especies. [119] Se encontró que las especies con vidas más largas tenían una acumulación más lenta de daño en el ADN, un hallazgo consistente con la teoría del daño en el ADN del envejecimiento. [119] En humanos sanos después de los 50 años, las roturas endógenas de cadena simple y doble del ADN aumentan linealmente, y otras formas de daño en el ADN también aumentan con la edad en las células mononucleares de la sangre. [120] Además, después de los 50 años la capacidad de reparación del ADN disminuye con la edad. [120]

En ratones, el proceso de reparación del ADN mediante la unión de extremos no homólogos que repara las roturas de doble cadena de ADN disminuye en eficiencia de 1,8 a 3,8 veces, dependiendo del tejido específico, cuando se comparan animales de 5 meses con animales de 24 meses. [121] Un estudio de células de fibroblastos de humanos de edades comprendidas entre 16 y 75 años mostró que la eficiencia y fidelidad de la unión de extremos no homólogos y la eficiencia de la reparación del ADN por recombinación homóloga disminuyen con la edad, lo que conduce a una mayor sensibilidad a la radiación ionizante en individuos mayores. [122] En adultos humanos de mediana edad, se encontró que el daño oxidativo del ADN era mayor entre individuos que eran frágiles y vivían en la pobreza. [123]

Centenarios

Las líneas celulares linfoblastoides establecidas a partir de muestras de sangre de humanos que vivieron más de 100 años ( centenarios ) tienen una actividad significativamente mayor de la proteína de reparación del ADN poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) que las líneas celulares de individuos más jóvenes (de 20 a 70 años). [124] [ ¿ fuente médica poco confiable? ] Las células linfocíticas de los centenarios tienen características típicas de las células de personas jóvenes, tanto en su capacidad de activar el mecanismo de reparación después de un daño oxidativo subletal del ADN por H 2 O 2 como en su capacidad PARP . [10] [125]

Entre los centenarios , aquellos con el deterioro cognitivo más severo tienen la actividad más baja de la enzima central de reparación del ADN, la endonucleasa apurínica/apirimidínica (AP) 1. [126] La AP endonucleasa I se emplea en la vía de reparación por escisión de bases del ADN y su función principal es la reparación de nucleótidos dañados o no coincidentes en el ADN.

Menopausia

A medida que las mujeres envejecen, experimentan una disminución en el rendimiento reproductivo que conduce a la menopausia . Esta disminución está vinculada a una disminución en el número de folículos ováricos . Aunque de 6 a 7 millones de ovocitos están presentes a mitad de la gestación en el ovario humano , [127] solo alrededor de 500 (alrededor del 0,05%) de estos ovulan , y el resto se pierde. La disminución de la reserva ovárica parece ocurrir a un ritmo creciente con la edad, [128] [127] y conduce al agotamiento casi completo de la reserva alrededor de los 51 años. A medida que la reserva ovárica y la fertilidad disminuyen con la edad, también hay un aumento paralelo en el fracaso del embarazo y errores meióticos que resultan en concepciones cromosómicamente anormales .

BRCA1 y BRCA2  son genes de reparación por recombinación homóloga. El papel de la disminución de la reparación de la rotura de doble cadena del ADN mediada por ATM en el envejecimiento de los ovocitos fue propuesto por primera vez por Kutluk Oktay, MD, PhD, basándose en sus observaciones de que las mujeres con mutaciones BRCA producían menos ovocitos en respuesta a la reparación por estimulación ovárica. [129] [130] [131] Su laboratorio ha estudiado más a fondo esta hipótesis y ha proporcionado una explicación para la disminución de la reserva ovárica con la edad. [132] Demostraron que a medida que las mujeres envejecen, las roturas de doble cadena se acumulan en el ADN de sus folículos primordiales . Los folículos primordiales son ovocitos primarios inmaduros rodeados por una sola capa de células de la granulosa . Hay un sistema enzimático presente en los ovocitos que normalmente repara con precisión las roturas de doble cadena del ADN. Este sistema de reparación se conoce como reparación por recombinación homóloga y es especialmente activo durante la meiosis . Titus et al. [132] del Laboratorio Oktay también demostró que la expresión de cuatro genes clave de reparación del ADN que son necesarios para la reparación recombinatoria homóloga ( BRCA1 , MRE11 , Rad51 y ATM ) disminuye en los ovocitos con la edad. Esta disminución relacionada con la edad en la capacidad de reparar daños de doble cadena puede explicar la acumulación de estos daños, lo que probablemente contribuya a la disminución de la reserva ovárica, como explicaron además Turan y Oktay. [133]

Las mujeres con una mutación hereditaria en el gen de reparación del ADN BRCA1 experimentan una menopausia prematura, [134] lo que sugiere que los daños naturales del ADN en los ovocitos se reparan de manera menos eficiente en estas mujeres, y esta ineficiencia conduce a un fracaso reproductivo temprano. Se analizaron datos genómicos de aproximadamente 70.000 mujeres para identificar la variación de codificación de proteínas asociada con la edad en la menopausia natural. [135] Los análisis de vías identificaron una asociación importante con los genes de respuesta al daño del ADN, particularmente aquellos expresados ​​durante la meiosis e incluyendo una variante de codificación común en el gen BRCA1 .

Aterosclerosis

El factor de riesgo más importante para los problemas cardiovasculares es el envejecimiento cronológico . Varios grupos de investigación han revisado la evidencia de un papel clave del daño del ADN en el envejecimiento vascular. [136] [137] [138]

La placa aterosclerótica contiene células musculares lisas vasculares , macrófagos y células endoteliales y se ha descubierto que estas acumulan 8-oxoG , un tipo común de daño oxidativo del ADN. [139] Las roturas de cadenas de ADN también aumentaron en las placas ateroscleróticas, vinculando así el daño del ADN con la formación de placa. [139]

El síndrome de Werner (SW), una enfermedad que provoca envejecimiento prematuro en los seres humanos, es causado por un defecto genético en una helicasa RecQ que se emplea en varios procesos de reparación del ADN . Los pacientes con SW desarrollan una carga sustancial de placas ateroscleróticas en las arterias coronarias y la aorta . [137] Estos hallazgos vinculan el daño excesivo no reparado del ADN con el envejecimiento prematuro y el desarrollo temprano de la placa aterosclerótica.

El daño del ADN y el reloj epigenético

Los daños naturales y endógenos del ADN son frecuentes y en los seres humanos incluyen un promedio de alrededor de 10.000 daños oxidativos por día y 50 roturas de ADN de doble cadena por ciclo celular [ver Daños en el ADN (de origen natural) ].

Varias revisiones [140] [141] [142] resumen evidencia de que la enzima de metilación DNMT1 es reclutada a sitios de daño oxidativo del ADN. El reclutamiento de DNMT1 conduce a la metilación del ADN en los promotores de genes para inhibir la transcripción durante la reparación. Además, la revisión de 2018 [140] describe el reclutamiento de DNMT1 durante la reparación de roturas de doble cadena de ADN. La localización de DNMT1 da como resultado una mayor metilación del ADN cerca del sitio de reparación recombinatoria, asociada con la expresión alterada del gen reparado. En general, los promotores hipermetilados asociados a la reparación se restauran a su nivel de metilación anterior después de que se completa la reparación del ADN. Sin embargo, estas revisiones también indican que el reclutamiento transitorio de modificadores epigenéticos puede ocasionalmente dar como resultado alteraciones epigenéticas estables posteriores y silenciamiento de genes después de que se ha completado la reparación del ADN.

En el ADN humano y de ratón , la citosina seguida de guanina (CpG) es el dinucleótido menos frecuente , constituyendo menos del 1% de todos los dinucleótidos (ver supresión de CG ). En la mayoría de los sitios CpG la citosina está metilada para formar 5-metilcitosina . Como se indica en el artículo Sitio CpG , en los mamíferos, entre el 70% y el 80% de las citosinas CpG están metiladas. Sin embargo, en los vertebrados hay islas CpG , de unos 300 a 3.000 pares de bases de longitud, con secuencias de ADN intercaladas que se desvían significativamente del patrón genómico medio al ser ricas en CpG. Estas islas CpG son predominantemente no metiladas. [143] En los seres humanos, alrededor del 70% de los promotores situados cerca del sitio de inicio de la transcripción de un gen (promotores proximales) contienen una isla CpG (ver Islas CpG en promotores ). Si los sitios CpG inicialmente no metilados en una isla CpG se metilan en gran medida, esto provoca un silenciamiento estable del gen asociado.

En los seres humanos, después de alcanzar la edad adulta y durante el envejecimiento posterior, la mayoría de las secuencias CpG pierden lentamente la metilación (lo que se denomina deriva epigenética). Sin embargo, las islas CpG que controlan los promotores tienden a ganar metilación con la edad. [144] La ganancia de metilación en las islas CpG en las regiones promotoras se correlaciona con la edad y se ha utilizado para crear un reloj epigenético (consulte el artículo Reloj epigenético ).

Puede existir alguna relación entre el reloj epigenético y las alteraciones epigenéticas que se acumulan después de la reparación del ADN. Tanto el daño no reparado del ADN acumulado con la edad como la metilación acumulada de las islas CpG silenciarían los genes en los que se encuentran, interferirían con la expresión de proteínas y contribuirían al fenotipo del envejecimiento .

Véase también

Referencias

  1. ^ Best, BP (2009). "El daño del ADN nuclear como causa directa del envejecimiento" (PDF) . Rejuvenation Research . 12 (3): 199–208. CiteSeerX  10.1.1.318.738 . doi :10.1089/rej.2009.0847. PMID  19594328. Archivado desde el original (PDF) el 2017-11-15 . Consultado el 2009-08-04 .
  2. ^ abcde Freitas AA, de Magalhães JP (2011). "Una revisión y evaluación de la teoría del daño del ADN en el envejecimiento". Investigación sobre mutaciones . 728 (1–2): 12–22. Bibcode :2011MRRMR.728...12F. doi :10.1016/j.mrrev.2011.05.001. PMID  21600302.
  3. ^ Burhans WC, Weinberger M (2007). "Estrés de replicación del ADN, inestabilidad del genoma y envejecimiento". Nucleic Acids Research . 35 (22): 7545–56. doi :10.1093/nar/gkm1059. PMC 2190710 . PMID  18055498. 
  4. ^ Ou HL, Schumacher B (2018). "Respuestas al daño del ADN y p53 en el proceso de envejecimiento". Sangre . 131 (5): 488–495. doi :10.1182/blood-2017-07-746396. PMC 6839964 . PMID  29141944. 
  5. ^ Vijg, J. (2021). "Del daño del ADN a las mutaciones: todos los caminos conducen al envejecimiento". Ageing Research Reviews . 68 : 101316. doi :10.1016/j.arr.2021.101316. PMC 10018438 . PMID  33711511. 
  6. ^ Niedernhofer, LJ; Gurkar, AU; Wang, Y.; Vijg, J.; Hoeijmakers JHJ; Robbins, PD (2018). "Inestabilidad genómica nuclear y envejecimiento". Revisión anual de bioquímica . 87 : 295–322. doi : 10.1146/annurev-biochem-062917-012239 . PMID  29925262. S2CID  49343005.
  7. ^ Hoeijmakers JH (2009). "Daños en el ADN, envejecimiento y cáncer". N. Engl. J. Med . 361 (15): 1475–85. doi :10.1056/NEJMra0804615. PMID  19812404.
  8. ^ Cho M, Suh Y (2014). "Mantenimiento del genoma y longevidad humana". Curr. Opin. Genet. Dev . 26 : 105–15. doi :10.1016/j.gde.2014.07.002. PMC 4254320. PMID 25151201  . 
  9. ^ Lombard DB, Chua KF, Mostoslavsky R, Franco S, Gostissa M, Alt FW (2005). "Reparación del ADN, estabilidad del genoma y envejecimiento". Cell . 120 (4): 497–512. doi : 10.1016/j.cell.2005.01.028 . PMID  15734682. S2CID  18469405.
  10. ^ ab Chevanne M, Calia C, Zampieri M, Cecchinelli B, Caldini R, Monti D, Bucci L, Franceschi C, Caiafa P (2007). "Reparación del daño oxidativo del ADN y expresión de parp 1 y parp 2 en células de linfocitos B inmortalizadas por el virus de Epstein-Barr de sujetos jóvenes, sujetos mayores y centenarios". Rejuvenation Res . 10 (2): 191–204. doi :10.1089/rej.2006.0514. PMID  17518695.
  11. ^ Karanjawala ZE, Lieber MR (junio de 2004). "Daños y envejecimiento del ADN". Mech Ageing Dev . 125 (6): 405–16. doi :10.1016/j.mad.2004.04.003. PMID  15272504.
  12. ^ Vilenchik, MM; Knudson, AG (mayo de 2000). "Efectos de la tasa de dosis de radiación inversa sobre mutaciones somáticas y de la línea germinal y tasas de daño del ADN". Proc Natl Acad Sci USA . 97 (10): 5381–6. Bibcode :2000PNAS...97.5381V. doi : 10.1073/pnas.090099497 . PMC 25837 . PMID  10792040. 
  13. ^ abc Holmes GE, Bernstein C, Bernstein H (septiembre de 1992). "Daños oxidativos y otros daños en el ADN como base del envejecimiento: una revisión". Mutat Res . 275 (3–6): 305–15. doi :10.1016/0921-8734(92)90034-m. PMID  1383772.
  14. ^ Alexander, P. (1967). El papel de las lesiones del ADN en los procesos que conducen al envejecimiento en ratones . Symp Soc Exp Biol . Vol. 21. págs. 29–50. PMID  4860956.
  15. ^ Gensler, HL; Bernstein, H. (septiembre de 1981). "Daños en el ADN como causa principal del envejecimiento". Q Rev Biol . 56 (3): 279–303. doi :10.1086/412317. PMID  7031747. S2CID  20822805.
  16. ^ Bernstein, C.; Bernstein, H. (1991). Envejecimiento, sexo y reparación del ADN. San Diego: Academic Press. ISBN 978-0-12-092860-6.
  17. ^ Ames, BN; Gold, LS (1991). "Mutágenos endógenos y las causas del envejecimiento y el cáncer". Investigación sobre mutaciones/Mecanismos moleculares y fundamentales de la mutagénesis . 250 (1–2): 3–16. Bibcode :1991MRFMM.250....3A. doi :10.1016/0027-5107(91)90157-j. PMID  1944345.
  18. ^ Rao, KS; Loeb, LA (septiembre de 1992). "Daño y reparación del ADN en el cerebro: relación con el envejecimiento". Mutation Research/DNAging . 275 (3–6): 317–329. doi :10.1016/0921-8734(92)90035-N. PMID  1383773.
  19. ^ Ames, BN; Shigenaga, MK; Hagen, TM (septiembre de 1993). "Oxidantes, antioxidantes y enfermedades degenerativas del envejecimiento". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 90 (17): 7915–22. Bibcode :1993PNAS...90.7915A. doi : 10.1073/pnas.90.17.7915 . PMC 47258 . PMID  8367443. 
  20. ^ Acharya, PV (1972). "El aislamiento y caracterización parcial de oligo-desoxirribo-ribonucleótidos correlacionados con la edad con polipéptidos de aspartil-glutamil unidos covalentemente". Johns Hopkins Med. J. Suppl. (1): 254–260. PMID  5055816.
  21. ^ Acharya, PV; Ashman, SM; Björksten, J (1972). "El aislamiento y caracterización parcial de oligo-desoxirribo-ribonucleopéptidos correlacionados con la edad". Finska Kemists Medd . 81 (3).
  22. ^ Acharya, PVN (19 de junio de 1971). Aislamiento y caracterización parcial de oligonucleótidos correlacionados con la edad con péptidos unidos covalentemente . 14.º Congreso Nórdico . Umeå, Suecia.
  23. ^ Acharya, PVN (1–7 de julio de 1973). Daño en el ADN: la causa del envejecimiento . Noveno Congreso Internacional de Bioquímica . Estocolmo.
  24. ^ Acharya, PVN (1977). "Daños irreparables del ADN causados ​​por contaminantes industriales en el envejecimiento prematuro, la carcinogénesis química y la hipertrofia cardíaca: experimentos y teoría". Revista israelí de ciencias médicas . 13 : 441.
  25. ^ Sinha, Jitendra Kumar; Ghosh, Shampa; Swain, Umakanta; Giridharan, Nappan Veethil; Raghunath, Manchala (2014). "Aumento del daño macromolecular debido al estrés oxidativo en el neocórtex y el hipocampo de WNIN/Ob, un nuevo modelo de rata de envejecimiento prematuro". Neurociencia . 269 : 256–64. doi :10.1016/j.neuroscience.2014.03.040. PMID  24709042. S2CID  9934178.
  26. ^ Bahar R, Hartmann CH, Rodriguez KA, Denny AD, Busuttil RA, Dollé ME, Calder RB, Chisholm GB, Pollock BH, Klein CA, Vijg J (junio de 2006). "Aumento de la variación entre células en la expresión genética en el corazón de un ratón envejecido". Naturaleza . 441 (7096): 1011–4. doi : 10.1038/naturaleza04844. PMID  16791200.
  27. ^ Martinez-Jimenez CP, Eling N, Chen HC, Vallejos CA, Kolodziejczyk AA, Connor F, Stojic L, Rayner TF, Stubbington MJ, Teichmann SA, de la Roche M, Marioni JC, Odom DT (marzo de 2017). "El envejecimiento aumenta la variabilidad transcripcional de célula a célula tras la estimulación inmunitaria". Science . 355 (6332): 1433–6. doi :10.1126/science.aah4115. PMC 5405862 . PMID  28360329. 
  28. ^ Enge M, Arda HE, Mignardi M, Beausang J, Bottino R, Kim SK, Quake SR (octubre de 2017). "El análisis de células individuales del páncreas humano revela firmas transcripcionales del envejecimiento y patrones de mutación somática". Cell . 171 (2): 321–330.e14. doi :10.1016/j.cell.2017.09.004. PMC 6047899 . PMID  28965763. 
  29. ^ abcde Bernstein H, Payne CM, Bernstein C, Garewal H, Dvorak K (2008). "1. Cáncer y envejecimiento como consecuencias de daños no reparados en el ADN". En Kimura H, Suzuki A (eds.). Nueva investigación sobre daños en el ADN . Nova Science. págs. 1–47. ISBN 978-1-60456-581-2.OCLC 213848806  .
  30. ^ Rutten, BP; Schmitz, C; Gerlach, OH; Oyen, HM; de Mesquita, EB; Steinbusch, HW; Korr, H (enero de 2007). "El cerebro que envejece: ¿acumulación de daño en el ADN o pérdida de neuronas?". Neurobiol Aging . 28 (1): 91–8. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2005.10.019. PMID  16338029. S2CID  14620944.
  31. ^ Mandavilli BS, Rao KS (1996). "La acumulación de daño en el ADN en neuronas envejecidas ocurre a través de un mecanismo distinto a la apoptosis". J. Neurochem . 67 (4): 1559–65. doi :10.1046/j.1471-4159.1996.67041559.x. PMID  8858940. S2CID  42442582.
  32. ^ Sen, T; Jana, S; Sreetama, S; Chatterjee, U; Chakrabarti, S (marzo de 2007). "Lesiones oxidativas específicas de genes en cerebro de rata envejecida detectadas mediante ensayo de inhibición de la reacción en cadena de la polimerasa". Radic. Res . 41 (3): 288–94. doi :10.1080/10715760601083722. PMID  17364957. S2CID  23610941.
  33. ^ Swain, U; Subba Rao, K (agosto de 2011). "Estudio del daño del ADN a través del ensayo cometa y las actividades de reparación por escisión de bases en neuronas y astrocitos del cerebro de ratas durante el envejecimiento". Mech Ageing Dev . 132 (8–9): 374–81. doi :10.1016/j.mad.2011.04.012. PMID  21600238. S2CID  22466782.
  34. ^ ab Wolf, FI; Fasanella, S; Tedesco, B; Cavallini, G; Donati, A; Bergamini, E; Cittadini, A (marzo de 2005). "Los niveles de 8-OHdG en linfocitos periféricos se correlacionan con el aumento asociado a la edad del daño oxidativo del ADN tisular en ratas Sprague-Dawley. Efectos protectores de la restricción calórica". Exp Gerontol . 40 (3): 181–8. doi :10.1016/j.exger.2004.11.002. PMID  15763395. S2CID  23752647.
  35. ^ Mecocci, P; MacGarvey, U; Kaufman, AE; Koontz, D; Shoffner, JM; Wallace, DC; Beal, MF (octubre de 1993). "El daño oxidativo al ADN mitocondrial muestra marcados aumentos dependientes de la edad en el cerebro humano". Ann Neurol . 34 (4): 609–16. doi :10.1002/ana.410340416. PMID  8215249. S2CID  25479410.
  36. ^ abc Lu, T; Pan, Y; Kao, SY; Li, C; Kohane, I; Chan, J; Yankner, BA (junio de 2004). "Regulación genética y daño del ADN en el cerebro humano envejecido". Nature . 429 (6994): 883–91. Bibcode :2004Natur.429..883L. doi :10.1038/nature02661. PMID  15190254. S2CID  1867993.
  37. ^ ab Hamilton, ML; Van Remmen, H.; Drake, JA; Yang, H.; Guo, ZM; Kewitt, K.; Walter, CA; Richardson, A. (agosto de 2001). "¿Aumenta el daño oxidativo al ADN con la edad?". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (18): 10469–74. Bibcode :2001PNAS...9810469H. doi : 10.1073/pnas.171202698 . PMC 56984 . PMID  11517304. 
  38. ^ Mecocci, P.; Fanó, G.; Fulle, S.; MacGarvey, U.; Shinobu, L.; Polidori, MC; Cherubini, A; Vecchiet, J.; Senin, U.; Beal, MF (febrero de 1999). "Aumentos dependientes de la edad en el daño oxidativo al ADN, lípidos y proteínas en el músculo esquelético humano". Free Radic Biol Med . 26 (3–4): 303–8. doi :10.1016/s0891-5849(98)00208-1. PMID  9895220.
  39. ^ Schriner, SE; Linford, NJ; Martin, GM; Treuting, P.; Ogburn, CE; Emond, M.; Coskun, PE; Ladiges, W.; Wolf, N.; Van Remmen, H.; Wallace, DC; Rabinovitch, PS (junio de 2005). "Extensión de la esperanza de vida murina mediante la sobreexpresión de la catalasa dirigida a las mitocondrias". Science . 308 (5730): 1909–11. Bibcode :2005Sci...308.1909S. doi :10.1126/science.1106653. PMID  15879174. S2CID  38568666.
  40. ^ Linford, NJ; Schriner, SE; Rabinovitch, PS (marzo de 2006). "Daño oxidativo y envejecimiento: atención a las mitocondrias". Cancer Res . 66 (5): 2497–9. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-3163 . PMID  16510562.
  41. ^ Piec, I.; Listrat, A.; Alliot, J.; Chambon, C.; Taylor, RG; Bechet, D. (julio de 2005). "Análisis diferencial del proteoma del envejecimiento en el músculo esquelético de la rata". FASEB J . 19 (9): 1143–5. doi : 10.1096/fj.04-3084fje . PMID  15831715. S2CID  33187815.
  42. ^ Helbock, HJ; Beckman, KB; Shigenaga, MK (enero de 1998). "La oxidación del ADN es importante: el ensayo de detección electroquímica por HPLC de 8-oxo-desoxiguanosina y 8-oxo-guanina". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 95 (1): 288–93. Bibcode :1998PNAS...95..288H. doi : 10.1073/pnas.95.1.288 . PMC 18204 . PMID  9419368. 
  43. ^ White RR, Milholland B, de Bruin A, Curran S, Laberge RM, van Steeg H, Campisi J, Maslov AY, Vijg J (abril de 2015). "La inducción controlada de roturas de doble cadena de ADN en el hígado de ratón induce características del envejecimiento tisular". Nat Commun . 6 : 6790. doi :10.1038/ncomms7790. PMC 4394211 . PMID  25858675. 
  44. ^ Hashimoto, K; Takasaki, W; Sato, I; Tsuda, S (agosto de 2007). "Daños en el ADN medidos mediante el ensayo cometa y formación de 8-OH-dG relacionada con análisis químicos de sangre en ratas envejecidas". J Toxicol Sci . 32 (3): 249–59. doi : 10.2131/jts.32.249 . PMID  17785942.
  45. ^ Rossi, DJ; Bryder, D; Seita, J; Nussenzweig, A; Hoeijmakers, J; Weissman, IL (junio de 2007). "Las deficiencias en la reparación del daño del ADN limitan la función de las células madre hematopoyéticas con la edad". Nature . 447 (7145): 725–9. Bibcode :2007Natur.447..725R. doi :10.1038/nature05862. PMID  17554309. S2CID  4416445.
  46. ^ Sharpless, NE; DePinho, RA (septiembre de 2007). "Cómo envejecen las células madre y por qué esto nos hace envejecer". Nat Rev Mol Cell Biol . 8 (9): 703–13. doi :10.1038/nrm2241. PMID  17717515. S2CID  36305591.
  47. ^ Lei M, Chuong CM (2016). "CÉLULAS MADRE. Envejecimiento, alopecia y células madre". Science . 351 (6273): 559–60. Bibcode :2016Sci...351..559L. doi : 10.1126/science.aaf1635 . PMID  26912687.
  48. ^ Matsumura H, Mohri Y, Binh NT, Morinaga H, Fukuda M, Ito M, Kurata S, Hoeijmakers J, Nishimura EK (2016). "El envejecimiento del folículo piloso está impulsado por la eliminación transepidérmica de células madre mediante proteólisis COL17A1". Ciencia . 351 (6273): aad4395. doi : 10.1126/ciencia.aad4395. PMID  26912707. S2CID  5078019.
  49. ^ Cagan, Alex; Báez-Ortega, Adrián; Brzozowska, Natalia; Abascal, Federico; Coorens, Tim HH; Sanders, Mathijs A.; Lawson, Andrew RJ; Harvey, Lucas MR; Bhosle, Shriram; Jones, David; Alcántara, Raúl E. (abril de 2022). "Las tasas de mutación somática aumentan con la esperanza de vida de los mamíferos". Naturaleza . 604 (7906): 517–524. Código Bib :2022Natur.604..517C. doi :10.1038/s41586-022-04618-z. ISSN  1476-4687. PMC 9021023 . PMID  35418684. 
  50. ^ Dollé, ME; Giese, H; Hopkins, CL; Martus, HJ; Hausdorff, JM; Vijg, J (diciembre de 1997). "Acumulación rápida de reordenamientos genómicos en el hígado pero no en el cerebro de ratones viejos". Nat Genet . 17 (4): 431–4. doi :10.1038/ng1297-431. PMID  9398844. S2CID  20773771.
  51. ^ Stuart, GR; Oda, Y; de Boer, JG; Glickman, BW (marzo de 2000). "Frecuencia de mutación y especificidad con la edad en el hígado, la vejiga y el cerebro de ratones transgénicos lacI". Genética . 154 (3): 1291–300. doi :10.1093/genetics/154.3.1291. PMC 1460990 . PMID  10757770. 
  52. ^ Hill, KA; Halangoda, A; Heinmoeller, PW; Gonzalez, K; Chitaphan, C; Longmate, J; Scaringe, WA; Wang, JC; Sommer, SS (junio de 2005). "Se observan cursos temporales específicos de tejido de la frecuencia de mutación espontánea y desviaciones en el patrón de mutación en la adultez media y tardía en ratones Big Blue". Environ Mol Mutagen . 45 (5): 442–54. Bibcode :2005EnvMM..45..442H. doi :10.1002/em.20119. PMID  15690342. S2CID  32204458.
  53. ^ Narayanan, L; Fritzell, JA; Baker, SM; Liskay, RM; Glazer, PM (abril de 1997). "Niveles elevados de mutación en múltiples tejidos de ratones deficientes en el gen de reparación de desajustes de ADN Pms2". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 94 (7): 3122–7. Bibcode :1997PNAS...94.3122N. doi : 10.1073/pnas.94.7.3122 . PMC 20332 . PMID  9096356. 
  54. ^ Dollé, YO; Busuttil, RA; García, AM; Wijnhoven, S; van Drunen, E; Niedernhofer, LJ; van der Horst, G; Hoeijmakers, JH; van Steeg, H; Vijg, J (abril de 2006). "El aumento de la inestabilidad genómica no es un requisito previo para una vida útil más corta en ratones con deficiencia de reparación del ADN". Mutación. Res . 596 (1–2): 22–35. Código Bib : 2006MRFMM.596...22D. doi :10.1016/j.mrfmmm.2005.11.008. PMID  16472827.
  55. ^ Vermulst, M; Bielas, JH; Kujoth, GC; Ladiges, WC; Rabinovitch, PS; Prolla, TA; Loeb, LA (abril de 2007). "Las mutaciones puntuales mitocondriales no limitan la esperanza de vida natural de los ratones". Nat Genet . 39 (4): 540–3. doi :10.1038/ng1988. PMID  17334366. S2CID  291780.
  56. ^ Harrigan, JA; Wilson, DM; Prasad, R; Opresko, PL; Beck, G; May, A; Wilson, SH; Bohr, VA (enero de 2006). "La proteína del síndrome de Werner opera en la reparación por escisión de bases y coopera con la ADN polimerasa beta". Nucleic Acids Res . 34 (2): 745–54. doi :10.1093/nar/gkj475. PMC 1356534 . PMID  16449207. 
  57. ^ Liu, Y; Wang, Y; Rusinol, AE; Sinensky, MS; Liu, J; Shell, SM; Zou, Y (febrero de 2008). "Participación del grupo A del xeroderma pigmentoso (XPA) en la progeria derivada de la maduración defectuosa de la prelamina A". FASEB J . 22 (2): 603–11. doi : 10.1096/fj.07-8598com . PMC 3116236 . PMID  17848622. 
  58. ^ Redwood AB, Perkins SM, Vanderwaal RP, Feng Z, Biehl KJ, Gonzalez-Suarez I, Morgado-Palacin L, Shi W, Sage J, Roti-Roti JL, Stewart CL, Zhang J, Gonzalo S (2011). "Un papel dual para las láminas de tipo A en la reparación de roturas de doble cadena del ADN". Cell Cycle . 10 (15): 2549–60. doi :10.4161/cc.10.15.16531. PMC 3180193 . PMID  21701264. 
  59. ^ ab Liu B, Wang J, Chan KM, Tjia WM, Deng W, Guan X, Huang JD, Li KM, Chau PY, Chen DJ, Pei D, Pendas AM, Cadiñanos J, López-Otín C, Tse HF, Hutchison C, Chen J, Cao Y, Cheah KS, Tryggvason K, Zhou Z (2005). "Inestabilidad genómica en el envejecimiento prematuro basado en laminopatía". Nat. Med . 11 (7): 780–5. doi :10.1038/nm1266. PMID  15980864. S2CID  11798376.
  60. ^ D'Errico, M; Parlanti, E; Tesón, M; Degan, P; Lema, T; Calcagnile, A; Iavarone, yo; Jaruga, P; Ropolo, M; Pedrini, AM; Orioli, D; Frosina, G; Zambruno, G; Dizdaroglu, M; Stefanini, M; Dogliotti, E (junio de 2007). "El papel de CSA en la respuesta al daño oxidativo del ADN en células humanas". Oncogén . 26 (30): 4336–43. doi : 10.1038/sj.onc.1210232 . PMID  17297471.
  61. ^ Vogel H, Lim DS, Karsenty G, Finegold M, Hasty P (1999). "La eliminación de Ku86 provoca un inicio temprano de la senescencia en ratones". Proc. Natl. Sci. USA . 96 (19): 10770–5. Bibcode :1999PNAS...9610770V. doi : 10.1073/pnas.96.19.10770 . PMC 17958 . PMID  10485901. 
  62. ^ Niedernhofer, LJ; Garinis, Georgia; Rams, A; Lalai, AS; Robinson, AR; Appeldoorn, E; Odijk, H; Ostendorp, R; Ahmad, A; van Leeuwen, W; Theil, AF; Vermeulen, W; van der Horst, GT; Meinecke, P; Kleijer, WJ; Vijg, J; Jaspers, NG; Hoeijmakers, JH (diciembre de 2006). "Un nuevo síndrome progeroide revela que el estrés genotóxico suprime el eje somatotrofo". Naturaleza . 444 (7122): 1038–43. Código Bib : 2006Natur.444.1038N. doi : 10.1038/naturaleza05456. PMID  17183314. S2CID  4358515.
  63. ^ ab Mostoslavsky, R; Chua, KF; Lombard, DB; Pang, WW; Fischer, MR; Gellon, L; Liu, P; Mostoslavsky, G; Franco, S; Murphy, MM; Mills, KD; Patel, P; Hsu, JT; Hong, AL; Ford, E; Cheng, HL; Kennedy, C; Nunez, N; Bronson, R; Frendewey, D; Auerbach, W; Valenzuela, D; Karow, M; Hottiger, MO; Hursting, S; Barrett, JC; Guarente, L; Mulligan, R; Demple, B; Yancopoulos, GD; Alt, FW (enero de 2006). "Inestabilidad genómica y fenotipo similar al envejecimiento en ausencia de SIRT6 en mamíferos". Cell . 124 (2): 315–29. Código ASCII : 10.1016/j.cell.2005.11.044 . PMID:  16439206. S2CID  : 18517518.
  64. ^ ab Li H, Vogel H, Holcomb VB, Gu Y, Hasty P (2007). "La eliminación de Ku70, Ku80 o ambos causa envejecimiento prematuro sin un aumento sustancial del cáncer". Mol. Cell. Biol . 27 (23): 8205–14. doi :10.1128/MCB.00785-07. PMC 2169178. PMID  17875923 . 
  65. ^ ab Bonsignore LA, Tooley JG, Van Hoose PM, Wang E, Cheng A, Cole MP, Schaner Tooley CE (2015). "Los ratones knockout de NRMT1 exhiben fenotipos asociados con una reparación deficiente del ADN y envejecimiento prematuro". Mech. Ageing Dev . 146–148: 42–52. doi :10.1016/j.mad.2015.03.012. PMC 4457563. PMID 25843235  . 
  66. ^ ab Ruzankina Y, Pinzon-Guzman C, Asare A, Ong T, Pontano L, Cotsarelis G, Zediak VP, Velez M, Bhandoola A, Brown EJ (2007). "La eliminación del gen esencial para el desarrollo ATR en ratones adultos conduce a fenotipos relacionados con la edad y pérdida de células madre". Cell Stem Cell . 1 (1): 113–26. doi :10.1016/j.stem.2007.03.002. PMC 2920603 . PMID  18371340. 
  67. ^ abc Holcomb VB, Vogel H, Hasty P (2007). "La eliminación de Ku80 provoca un envejecimiento prematuro independiente de la inflamación crónica y de los DSB inducidos por Rag-1". Mech. Ageing Dev . 128 (11–12): 601–8. doi :10.1016/j.mad.2007.08.006. PMC 2692937. PMID  17928034 . 
  68. ^ ab Dollé ME, Kuiper RV, Roodbergen M, Robinson J, de Vlugt S, Wijnhoven SW, Beems RB, de la Fonteyne L, de With P, van der Pluijm I, Niedernhofer LJ, Hasty P, Vijg J, Hoeijmakers JH, van Steeg H (2011). "Amplios cambios progeroides segmentarios en ratones Ercc1 (- / Δ7) de vida corta". Pathobiol Envejecimiento Edad Relat Dis . 1 : 7219. doi : 10.3402/pba.v1i0.7219. PMC 3417667 . PMID  22953029. 
  69. ^ Musich PR, Zou Y (2011). "Acumulación de daño en el ADN y detención replicativa en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford". Biochem. Soc. Trans . 39 (6): 1764–9. doi :10.1042/BST20110687. PMC 4271832. PMID  22103522 . 
  70. ^ Park JM, Kang TH (2016). "Regulación transcripcional y postraduccional de la reparación por escisión de nucleótidos: el guardián del genoma contra la radiación ultravioleta". Int J Mol Sci . 17 (11): 1840. doi : 10.3390/ijms17111840 . PMC 5133840 . PMID  27827925. 
  71. ^ Espejel S, Martín M, Klatt P, Martín-Caballero J, Flores JM, Blasco MA (2004). "Telomeros más cortos, envejecimiento acelerado y aumento de linfoma en ratones con deficiencia de ADN-PKcs". Representante EMBO . 5 (5): 503–9. doi :10.1038/sj.embor.7400127. PMC 1299048 . PMID  15105825. 
  72. ^ Reiling E, Dollé ME, Youssef SA, Lee M, Nagarajah B, Roodbergen M, de With P, de Bruin A, Hoeijmakers JH, Vijg J, van Steeg H, Hasty P (2014). "El fenotipo progeroide de la deficiencia de Ku80 es dominante sobre la deficiencia de ADN-PKCS". MÁS UNO . 9 (4): e93568. Código Bib : 2014PLoSO...993568R. doi : 10.1371/journal.pone.0093568 . PMC 3989187 . PMID  24740260. 
  73. ^ Peddi P, Loftin CW, Dickey JS, Hair JM, Burns KJ, Aziz K, Francisco DC, Panayiotidis MI, Sedelnikova OA, Bonner WM, Winters TA, Georgakilas AG (2010). "La deficiencia de DNA-PKcs conduce a la persistencia de lesiones agrupadas de ADN inducidas oxidativamente en células tumorales humanas". Radic. Biol. Med . 48 (10): 1435–43. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2010.02.033. PMC 2901171. PMID 20193758  . 
  74. ^ abcd Gregg SQ, Robinson AR, Niedernhofer LJ (2011). "Consecuencias fisiológicas de los defectos en la endonucleasa reparadora de ADN ERCC1-XPF". Reparación de ADN (Amst.) . 10 (7): 781–91. doi :10.1016/j.dnarep.2011.04.026. PMC 3139823. PMID  21612988 . 
  75. ^ Vermeij WP, Dollé ME, Reiling E, Jaarsma D, Payan-Gomez C, Bombardieri CR, Wu H, Roks AJ, Botter SM, van der Eerden BC, Youssef SA, Kuiper RV, Nagarajah B, van Oostrom CT, Brandt RM , Barnhoorn S, Imholz S, Pennings JL, de Bruin A, Gyenis Á, Pothof J, Vijg J, van Steeg H, Hoeijmakers JH (2016). "La dieta restringida retrasa el envejecimiento acelerado y el estrés genómico en ratones con deficiencia de reparación del ADN". Naturaleza . 537 (7620): 427–431. Código Bib :2016Natur.537..427V. doi : 10.1038/naturaleza19329. PMC 5161687 . Número de modelo:  PMID27556946. 
  76. ^ Fuss JO, Tainer JA (2011). "Las helicasas XPB y XPD en TFIIH orquestan la apertura del dúplex de ADN y la verificación del daño para coordinar la reparación con la transcripción y el ciclo celular a través de la quinasa CAK". Reparación de ADN (Amst.) . 10 (7): 697–713. doi :10.1016/j.dnarep.2011.04.028. PMC 3234290. PMID  21571596 . 
  77. ^ Tian M, Jones DA, Smith M, Shinkura R, Alt FW (2004). "La deficiencia en la actividad de la nucleasa de xeroderma pigmentosum G en ratones conduce a hipersensibilidad a la radiación UV". Mol. Cell. Biol . 24 (6): 2237–42. doi :10.1128/MCB.24.6.2237-2242.2004. PMC 355871. PMID  14993263 . 
  78. ^ Trego KS, Groesser T, Davalos AR, Parplys AC, Zhao W, Nelson MR, Hlaing A, Shih B, Rydberg B, Pluth JM, Tsai MS, Hoeijmakers JH, Sung P, Wiese C, Campisi J, Cooper PK (2016). "Funciones no catalíticas de XPG con BRCA1 y BRCA2 en la recombinación homóloga y la estabilidad del genoma". Mol. Cell . 61 (4): 535–46. doi :10.1016/j.molcel.2015.12.026. PMC 4761302. PMID  26833090 . 
  79. ^ Bessho T (1999). "La endonucleasa XPG 3' de reparación por escisión de nucleótidos estimula la actividad de la enzima de reparación por escisión de bases timina glicol ADN glicosilasa". Nucleic Acids Res . 27 (4): 979–83. doi :10.1093/nar/27.4.979. PMC 148276 . PMID  9927729. 
  80. ^ Weinfeld M, Xing JZ, Lee J, Leadon SA, Cooper PK, Le XC (2001). "Factores que influyen en la eliminación de timina glicol del ADN en células humanas irradiadas con rayos gamma". Reparación por escisión de bases . Progreso en la investigación de ácidos nucleicos y biología molecular. Vol. 68. págs. 139–49. doi :10.1016/S0079-6603(01)68096-6. ISBN 978-0-12-540068-8. Número de identificación personal  11554293.
  81. ^ ab Iyama T, Wilson DM (2016). "Elementos que regulan la respuesta al daño del ADN de las proteínas defectuosas en el síndrome de Cockayne". J. Mol. Biol . 428 (1): 62–78. doi :10.1016/j.jmb.2015.11.020. PMC 4738086. PMID  26616585 . 
  82. ^ abcd D'Errico M, Pascucci B, Iorio E, Van Houten B, Dogliotti E (2013). "El papel de las proteínas CSA y CSB en la respuesta al estrés oxidativo". Mech. Ageing Dev . 134 (5–6): 261–9. doi :10.1016/j.mad.2013.03.006. PMID  23562424. S2CID  25146054.
  83. ^ Theil AF, Nonnekens J, Steurer B, Mari PO, de Wit J, Lemaitre C, Marteijn JA, Raams A, Maas A, Vermeij M, Essers J, Hoeijmakers JH, Giglia-Mari G, Vermeulen W (2013). "La interrupción de TTDA da como resultado una deficiencia completa en la reparación por escisión de nucleótidos y letalidad embrionaria". PLOS Genet . 9 (4): e1003431. doi : 10.1371/journal.pgen.1003431 . PMC 3630102 . PMID  23637614. 
  84. ^ Theil AF, Nonnekens J, Wijgers N, Vermeulen W, Giglia-Mari G (2011). "Reparación por escisión de nucleótidos de progresión lenta en fibroblastos de pacientes con tricotiodistrofia del grupo A". Mol. Cell. Biol . 31 (17): 3630–8. doi :10.1128/MCB.01462-10. PMC 3165551. PMID  21730288 . 
  85. ^ Ahmed EA, Vélaz E, Rosemann M, Gilbertz KP, Scherthan H (2017). "Cinética de reparación del ADN en células de Sertoli de ratones SCID y fibroblastos embrionarios de ratón deficientes en DNA-PKcs". Chromosoma . 126 (2): 287–298. doi :10.1007/s00412-016-0590-9. PMC 5371645 . PMID  27136939. 
  86. ^ Gonzalo S, Kreienkamp R (2016). "Métodos para monitorear defectos de reparación del ADN e inestabilidad genómica en el contexto de una lámina nuclear alterada". La envoltura nuclear . Métodos en biología molecular. Vol. 1411. págs. 419–37. doi :10.1007/978-1-4939-3530-7_26. ISBN 978-1-4939-3528-4. PMC  5044759 . PMID  27147057.
  87. ^ Cai Q, Fu L, Wang Z, Gan N, Dai X, Wang Y (2014). "α-N-metilación de la proteína de unión al ADN dañada 2 (DDB2) y su función en la reparación por escisión de nucleótidos". J. Biol. Chem . 289 (23): 16046–56. doi : 10.1074/jbc.M114.558510 . PMC 4047379. PMID  24753253 . 
  88. ^ ab Lu L, Jin W, Wang LL (2017). "Envejecimiento en el síndrome de Rothmund-Thomson y trastornos genéticos RECQL4 relacionados". Ageing Res. Rev. 33 : 30–35. doi :10.1016/j.arr.2016.06.002. PMID  27287744. S2CID  28321025.
  89. ^ ab Chalkiadaki A, Guarente L (2015). "Las funciones multifacéticas de las sirtuinas en el cáncer". Nat. Rev. Cancer . 15 (10): 608–24. doi :10.1038/nrc3985. PMID  26383140. S2CID  3195442.
  90. ^ Vazquez BN, Thackray JK, Simonet NG, Kane-Goldsmith N, Martinez-Redondo P, Nguyen T, Bunting S, Vaquero A, Tischfield JA, Serrano L (2016). "SIRT7 promueve la integridad del genoma y modula la reparación del ADN mediante uniones de extremos no homólogos". EMBO J . 35 (14): 1488–503. doi :10.15252/embj.201593499. PMC 4884211 . PMID  27225932. 
  91. ^ Saintigny Y, Makienko K, Swanson C, Emond MJ, Monnat RJ (2002). "Defecto de resolución de recombinación homóloga en el síndrome de Werner". Mol. Cell. Biol . 22 (20): 6971–8. doi :10.1128 / mcb.22.20.6971-6978.2002. PMC 139822. PMID  12242278. 
  92. ^ Sturzenegger A, Burdova K, Kanagaraj R, Levikova M, Pinto C, Cejka P, Janscak P (2014). "DNA2 coopera con las helicasas WRN y BLM RecQ para mediar la resección de extremos de ADN de largo alcance en células humanas". J. Biol. Chem . 289 (39): 27314–26. doi : 10.1074/jbc.M114.578823 . PMC 4175362. PMID  25122754 . 
  93. ^ Shamanna RA, Lu H, de Freitas JK, Tian J, Croteau DL, Bohr VA (2016). "WRN regula la elección de la vía entre la unión de extremos no homólogos clásica y alternativa". Nat Commun . 7 : 13785. Bibcode :2016NatCo...713785S. doi :10.1038/ncomms13785. PMC 5150655 . PMID  27922005. 
  94. ^ Das A, Boldogh I, Lee JW, Harrigan JA, Hegde ML, Piotrowski J, de Souza Pinto N, Ramos W, Greenberg MM, Hazra TK, Mitra S, Bohr VA (2007). "La proteína del síndrome de Werner humano estimula la reparación del daño oxidativo de la base del ADN por la ADN glicosilasa NEIL1". J. Biol. Chem . 282 (36): 26591–602. doi : 10.1074/jbc.M703343200 . PMID  17611195.
  95. ^ Kanagaraj R, Parasuraman P, Mihaljevic B, van Loon B, Burdova K, König C, Furrer A, Bohr VA, Hübscher U, Janscak P (2012). "Participación de la proteína del síndrome de Werner en la reparación del daño oxidativo del ADN mediada por MUTYH". Nucleic Acids Res . 40 (17): 8449–59. doi :10.1093/nar/gks648. PMC 3458577 . PMID  22753033. 
  96. ^ Pichierri P, Ammazzalorso F, Bignami M, Franchitto A (2011). "La proteína del síndrome de Werner: vinculación de la respuesta del punto de control de replicación con la estabilidad del genoma". Envejecimiento . 3 (3): 311–8. doi :10.18632/aging.100293. PMC 3091524 . PMID  21389352. 
  97. ^ Rossi ML, Ghosh AK, Bohr VA (2010). "Funciones de la proteína del síndrome de Werner en la protección de la integridad del genoma". Reparación del ADN (Amst.) . 9 (3): 331–44. doi :10.1016/j.dnarep.2009.12.011. PMC 2827637. PMID  20075015 . 
  98. ^ Veith S, Mangerich A (2015). "Las helicasas RecQ y PARP1 se unen para mantener la integridad del genoma". Ageing Res. Rev. 23 ( Pt A): 12–28. doi :10.1016/j.arr.2014.12.006. PMID  25555679. S2CID  29498397.
  99. ^ Dominick G, Bowman J, Li X, Miller RA, Garcia GG (2017). "mTOR regula la expresión de enzimas de respuesta al daño del ADN en ratones enanos de Snell de larga vida, GHRKO y PAPPA-KO". Aging Cell . 16 (1): 52–60. doi :10.1111/acel.12525. PMC 5242303 . PMID  27618784. 
  100. ^ Weiler M, Blaes J, Pusch S, Sahm F, Czabanka M, Luger S, Bunse L, Solecki G, Eichwald V, Jugold M, Hodecker S, Osswald M, Meisner C, Hielscher T, Rübmann P, Pfenning PN, Ronellenfitsch M, Kempf T, Schnölzer M, Abdollahi A, Lang F, Bendszus M, von Deimling A, Winkler F, Weller M, Vajkoczy P, Platten M, Wick W (2014). "El objetivo de mTOR NDRG1 confiere resistencia dependiente de MGMT a la quimioterapia alquilante". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 111 (1): 409–14. Código Bib : 2014PNAS..111..409W. doi : 10.1073/pnas.1314469111 . PMC 3890826. PMID  24367102 . 
  101. ^ ab De Luca G, Ventura I, Sanghez V, Russo MT, Ajmone-Cat MA, Cacci E, Martire A, Popoli P, Falcone G, Michelini F, Crescenzi M, Degan P, Minghetti L, Bignami M, Calamandrei G ( 2013). "Vida útil prolongada con comportamiento exploratorio mejorado en ratones que sobreexpresan el nucleósido trifosfatasa hMTH1 oxidado". Envejecimiento celular . 12 (4): 695–705. doi : 10.1111/acel.12094 . PMID  23648059. S2CID  43503856.
  102. ^ De Luca G, Russo MT, Degan P, Tiveron C, Zijno A, Meccia E, Ventura I, Mattei E, Nakabeppu Y, Crescenzi M, Pepponi R, Pèzzola A, Popoli P, Bignami M (2008). "Un papel de los precursores del ADN oxidado en la neurodegeneración estriatal similar a la enfermedad de Huntington". PLOS Genet . 4 (11): e1000266. doi : 10.1371/journal.pgen.1000266 . PMC 2580033 . PMID  19023407. 
  103. ^ Almeida KH, Sobol RW (2007). "Una visión unificada de la reparación por escisión de bases: complejos proteicos dependientes de la lesión regulados por modificación postraduccional". Reparación de ADN (Amst.) . 6 (6): 695–711. doi : 10.1016 /j.dnarep.2007.01.009. PMC 1995033. PMID  17337257. 
  104. ^ Pines A, Vrouwe MG, Marteijn JA, Typas D, Luijsterburg MS, Cansoy M, Hensbergen P, Deelder A, de Groot A, Matsumoto S, Sugasawa K, Thoma N, Vermeulen W, Vrieling H, Mullenders L (2012). "PARP1 promueve la reparación por escisión de nucleótidos mediante la estabilización de DDB2 y el reclutamiento de ALC1". J. Biol celular . 199 (2): 235–49. doi :10.1083/jcb.201112132. PMC 3471223 . PMID  23045548. 
  105. ^ Wang M, Wu W, Wu W, Rosidi B, Zhang L, Wang H, Iliakis G (2006). "PARP-1 y Ku compiten por la reparación de roturas de doble cadena de ADN mediante vías NHEJ distintas". Nucleic Acids Res . 34 (21): 6170–82. doi :10.1093/nar/gkl840. PMC 1693894 . PMID  17088286. 
  106. ^ Okano S, Lan L, Caldecott KW, Mori T, Yasui A (2003). "Respuestas celulares espaciales y temporales a roturas de cadena sencilla en células humanas". Mol. Cell. Biol . 23 (11): 3974–81. doi :10.1128/mcb.23.11.3974-3981.2003. PMC 155230. PMID  12748298 . 
  107. ^ Grube K, Bürkle A (diciembre de 1992). "La actividad de la poli(ADP-ribosa) polimerasa en leucocitos mononucleares de 13 especies de mamíferos se correlaciona con la longevidad específica de la especie". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 89 (24): 11759–63. Bibcode :1992PNAS...8911759G. doi : 10.1073/pnas.89.24.11759 . PMC 50636 . PMID  1465394. 
  108. ^ Mei Z, Zhang X, Yi J, Huang J, He J, Tao Y (2016). "Sirtuinas en el metabolismo, la reparación del ADN y el cáncer". J. Exp. Clin. Cancer Res . 35 (1): 182. doi : 10.1186/s13046-016-0461-5 . PMC 5137222. PMID  27916001 . 
  109. ^ Mercken EM, Mitchell SJ, Martin-Montalvo A, Minor RK, Almeida M, Gomes AP, Scheibye-Knudsen M, Palacios HH, Licata JJ, Zhang Y, Becker KG, Khraiwesh H, González-Reyes JA, Villalba JM, Baur JA, Elliott P, Westphal C, Vlasuk GP, Ellis JL, Sinclair DA, Bernier M, de Cabo R (2014). "SRT2104 extiende la supervivencia de ratones machos con una dieta estándar y preserva la masa ósea y muscular". Aging Cell . 13 (5): 787–96. doi :10.1111/acel.12220. PMC 4172519 . PMID  24931715. 
  110. ^ Mitchell SJ, Martin-Montalvo A, Mercken EM, Palacios HH, Ward TM, Abulwerdi G, Minor RK, Vlasuk GP, Ellis JL, Sinclair DA, Dawson J, Allison DB, Zhang Y, Becker KG, Bernier M, de Cabo R (2014). "El activador de SIRT1 SRT1720 extiende la vida útil y mejora la salud de ratones alimentados con una dieta estándar". Cell Rep . 6 (5): 836–43. doi :10.1016/j.celrep.2014.01.031. PMC 4010117 . PMID  24582957. 
  111. ^ Kanfi Y, Naiman S, Amir G, Peshti V, Zinman G, Nahum L, Bar-Joseph Z, Cohen HY (2012). "La sirtuina SIRT6 regula la longevidad en ratones macho". Nature . 483 (7388): 218–21. Bibcode :2012Natur.483..218K. doi :10.1038/nature10815. PMID  22367546. S2CID  4417564.
  112. ^ Hart, RW; Setlow, RB (junio de 1974). "Correlación entre la reparación por escisión del ácido desoxirribonucleico y la duración de la vida en varias especies de mamíferos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 71 (6): 2169–73. Bibcode :1974PNAS...71.2169H. doi : 10.1073/pnas.71.6.2169 . PMC 388412 . PMID  4526202. 
  113. ^ Bürkle, A; Brabeck, C; Diefenbach, J; Beneke, S (mayo de 2005). "El papel emergente de la poli(ADP-ribosa) polimerasa-1 en la longevidad". Int J Biochem Cell Biol . 37 (5): 1043–53. doi :10.1016/j.biocel.2004.10.006. PMID  15743677.
  114. ^ MacRae SL, Croken MM, Calder RB, Aliper A, Milholland B, White RR, Zhavoronkov A, Gladyshev VN, Seluanov A, Gorbunova V, Zhang ZD, Vijg J (2015). "Reparación del ADN en especies con diferencias extremas en la esperanza de vida". Envejecimiento . 7 (12): 1171–84. doi :10.18632/aging.100866. PMC 4712340 . PMID  26729707. 
  115. ^ Lehmann, Gilad; Budovsky, Arie; Muradian, K. Muradian; Fraifeld, Vadim E. (2006). "Anatomía del genoma mitocondrial y esperanza de vida específica de las especies". Rejuvenation Res . 9 (2): 223–6. doi :10.1089/rej.2006.9.223. PMID  16706648.
  116. ^ Lehmann, Gilad; Segal, Elena; Muradian, K. Muradian; Fraifeld, Vadim E. (2008). "¿Se complementan el ADN mitocondrial y la tasa metabólica en la determinación de la longevidad máxima de los mamíferos?". Rejuvenation Res . 11 (2): 409–417. doi :10.1089/rej.2008.0676. PMID  18442324.
  117. ^ Lehmann, Gilad; Muradian, K. Muradian; Fraifeld, Vadim E. (2013). "¿La longitud de los telómeros y los determinantes independientes de la temperatura corporal de la longevidad de los mamíferos?". Front Genet . 4 (111): 111. doi : 10.3389/fgene.2013.00111 . PMC 3680702 . PMID  23781235. 
  118. ^ Toren, Dmitri; Barzilay, Thomer; Tacutu, Robi; Lehmann, Gilad; Muradian, Khachik K.; Fraifeld, Vadim E. (2016). "MitoAge: una base de datos para el análisis comparativo del ADN mitocondrial, con un enfoque especial en la longevidad animal". Nucleic Acids Res . 44 (D1): D1262–5. doi :10.1093/nar/gkv1187. PMC 4702847 . PMID  26590258. 
  119. ^ ab Whittemore K, Martínez-Nevado E, Blasco MA (noviembre de 2019). "Tasas más lentas de acumulación de daño en el ADN en leucocitos se correlacionan con vidas más largas en varias especies de aves y mamíferos". Aging (Albany NY) . 11 (21): 9829–45. doi :10.18632/aging.102430. PMC 6874430. PMID  31730540 . 
  120. ^ ab Vlachogiannis NI, Ntouros PA, Pappa M, Kravvariti E, Kostaki EG, Fragoulis GE, Papanikolaou C, Mavroeidi D, Bournia VK, Panopoulos S, Laskari K, Arida A, Gorgoulis VG, Tektonidou MG, Paraskevis D, Sfikakis PP, Souliotis VL (abril de 2023). "Edad cronológica y acumulación de daños en el ADN en células mononucleares sanguíneas: una asociación lineal en seres humanos sanos después de los 50 años". Int J Mol Sci . 24 (8): 7148. doi : 10.3390/ijms24087148 . PMC 10138488 . PMID  37108309. 
  121. ^ Vaidya A, Mao Z, Tian X, Spencer B, Seluanov A, Gorbunova V (julio de 2014). "Los ratones reporteros knock-in demuestran que la reparación del ADN mediante la unión de extremos no homólogos disminuye con la edad". PLOS Genet . 10 (7): e1004511. doi : 10.1371/journal.pgen.1004511 . PMC 4102425 . PMID  25033455. 
  122. ^ Li Z, Zhang W, Chen Y, Guo W, Zhang J, Tang H, Xu Z, Zhang H, Tao Y, Wang F, Jiang Y, Sun FL, Mao Z (noviembre de 2016). "La reparación deficiente de la rotura de la doble cadena del ADN contribuye al aumento de la inestabilidad genómica asociada a la edad en los seres humanos". Cell Death Differ . 23 (11): 1765–77. doi :10.1038/cdd.2016.65. PMC 5071568 . PMID  27391797. 
  123. ^ Smith JT, Noren Hooten N, Mode NA, Zonderman AB, Ezike N, Kaushal S, Evans MK (septiembre de 2023). "La fragilidad, el sexo y la pobreza están asociados con el daño y la reparación del ADN en adultos urbanos frágiles de mediana edad". Reparación del ADN (Amst) . 129 : 103530. doi :10.1016/j.dnarep.2023.103530. PMC 10807508. PMID  37437502 . 
  124. ^ Muiras ML, Müller M, Schächter F, Bürkle A (1998). "Aumento de la actividad poli (ADP-ribosa) polimerasa en líneas celulares linfoblastoides de centenarios". J. Mol. Med . 76 (5): 346–54. doi :10.1007/s001090050226. PMID  9587069. S2CID  24616650.
  125. ^ Wagner KH, Cameron-Smith D, Wessner B, Franzke B (2 de junio de 2016). "Biomarcadores del envejecimiento: de la función a la biología molecular". Nutrients . 8 (6): 338. doi : 10.3390/nu8060338 . PMC 4924179 . PMID  27271660. 
  126. ^ Sanchez-Roman I, Ferrando B, Holst CM, Mengel-From J, Rasmussen SH, Thinggaard M, Bohr VA, Christensen K, Stevnsner T (febrero de 2022). "Los marcadores moleculares de la reparación del ADN y el metabolismo cerebral se correlacionan con la cognición en los centenarios". Geroscience . 44 (1): 103–125. doi :10.1007/s11357-021-00502-2. PMC 8810979 . PMID  34966960. 
  127. ^ ab Jirge PR (abril-junio de 2016). "Reserva ovárica pobre". Revista de Ciencias de la Reproducción Humana . 9 (2): 63–9. doi : 10.4103/0974-1208.183514 . PMC 4915288 . PMID  27382229. 
  128. ^ Hansen KR, Knowlton NS, Thyer AC, Charleston JS, Soules MR, Klein NA (2008). "Un nuevo modelo de envejecimiento reproductivo: la disminución del número de folículos ováricos que no crecen desde el nacimiento hasta la menopausia". Hum. Reprod . 23 (3): 699–708. doi : 10.1093/humrep/dem408 . PMID:  18192670.
  129. ^ Oktay, Kutluk; Kim, Ja Yeon; Barad, David; Babayev, Samir N. (10 de enero de 2010). "Asociación de mutaciones de BRCA1 con insuficiencia ovárica primaria oculta: una posible explicación del vínculo entre la infertilidad y los riesgos de cáncer de mama/ovario". Journal of Clinical Oncology . 28 (2): 240–4. doi :10.1200/JCO.2009.24.2057. ISSN  1527-7755. PMC 3040011 . PMID  19996028. 
  130. ^ Oktay, Kutluk; Turan, Volkan; Titus, Shiny; Stobezki, Robert; Liu, Lin (septiembre de 2015). "Mutaciones de BRCA, deficiencia de reparación del ADN y envejecimiento ovárico". Biología de la reproducción . 93 (3): 67. doi :10.1095/biolreprod.115.132290. ISSN  0006-3363. PMC 4710189 . PMID  26224004. 
  131. ^ Lin, Wayne; Titus, Shiny; Moy, Fred; Ginsburg, Elizabeth S.; Oktay, Kutluk (1 de octubre de 2017). "Envejecimiento ovárico en mujeres con mutaciones de la línea germinal BRCA". Revista de endocrinología clínica y metabolismo . 102 (10): 3839–47. doi :10.1210/jc.2017-00765. ISSN  1945-7197. PMC 5630253 . PMID  28938488. 
  132. ^ ab Titus S, Li F, Stobezki R, Akula K, Unsal E, Jeong K, Dickler M, Robson M, Moy F, Goswami S, Oktay K (2013). "El deterioro de la reparación de la rotura de doble cadena del ADN relacionada con BRCA1 conduce al envejecimiento ovárico en ratones y humanos". Sci Transl Med . 5 (172): 172ra21. doi :10.1126/scitranslmed.3004925. PMC 5130338 . PMID  23408054. 
  133. ^ Turan, Volkan; Oktay, Kutluk (1 de enero de 2020). "Reparación de roturas de doble cadena de ADN mediada por ATM relacionadas con BRCA y envejecimiento ovárico". Actualización sobre reproducción humana . 26 (1): 43–57. doi :10.1093/humupd/dmz043. ISSN  1355-4786. PMC 6935693 . PMID  31822904. 
  134. ^ Rzepka-Górska I, Tarnowski B, Chudecka-Głaz A, Górski B, Zielińska D, Tołoczko-Grabarek A (2006). "Menopausia prematura en pacientes con mutación del gen BRCA1". Res. del cáncer de mama. Tratar . 100 (1): 59–63. doi :10.1007/s10549-006-9220-1. PMID  16773440. S2CID  19572648.
  135. ^ Day FR, Ruth KS, Thompson DJ, et al. (2015). "Los análisis genómicos a gran escala vinculan el envejecimiento reproductivo con la señalización hipotalámica, la susceptibilidad al cáncer de mama y la reparación del ADN mediada por BRCA1". Nat. Genet . 47 (11): 1294–303. doi :10.1038/ng.3412. PMC 4661791 . PMID  26414677. 
  136. ^ Wu H, Roks AJ (2014). "Inestabilidad genómica y envejecimiento vascular: un enfoque en la reparación por escisión de nucleótidos". Trends Cardiovasc. Med . 24 (2): 61–8. doi :10.1016/j.tcm.2013.06.005. PMID  23953979.
  137. ^ ab Bautista-Niño PK, Portilla-Fernandez E, Vaughan DE, Danser AH, Roks AJ (2016). "Daños en el ADN: un determinante principal del envejecimiento vascular". Int J Mol Sci . 17 (5): 748. doi : 10.3390/ijms17050748 . PMC 4881569 . PMID  27213333. 
  138. ^ Shah AV, Bennett MR (2017). "Mecanismos dependientes del daño del ADN del envejecimiento y la enfermedad en la macro y microvasculatura". Eur. J. Pharmacol . 816 : 116–128. doi :10.1016/j.ejphar.2017.03.050. PMID  28347738. S2CID  1034518.
  139. ^ ab Uryga AK, Bennett MR (15 de abril de 2016). "Senescencia de células musculares lisas vasculares inducida por el envejecimiento en la aterosclerosis". J Physiol . 594 (8): 2115–24. doi :10.1113/JP270923. PMC 4933105 . PMID  26174609. 
  140. ^ ab Ding, Ning; Maiuri, Ashley R.; o'Hagan, Heather M. (2019). "El papel emergente de los modificadores epigenéticos en la reparación del daño del ADN asociado con enfermedades inflamatorias crónicas". Investigación sobre mutaciones/Revisiones en Investigación sobre mutaciones . 780 : 69–81. Bibcode :2019MRRMR.780...69D. doi :10.1016/j.mrrev.2017.09.005. PMC 6690501 . PMID  31395351. 
  141. ^ Chiba T, Marusawa H, Ushijima T (2012). "Desarrollo de cáncer asociado a inflamación en órganos digestivos: mecanismos y funciones de la modulación genética y epigenética". Gastroenterología . 143 (3): 550–563. doi :10.1053/j.gastro.2012.07.009. hdl : 2433/160134 . PMID  22796521. S2CID  206226588.
  142. ^ Nishida N, Kudo M (2014). "Alteración del perfil epigenético en el carcinoma hepatocelular humano y sus implicaciones clínicas". Cáncer de hígado . 3 (3–4): 417–27. doi :10.1159/000343860. PMC 4531427. PMID  26280003 . 
  143. ^ Deaton AM, Bird A (mayo de 2011). "Islas CpG y regulación de la transcripción". Genes Dev . 25 (10): 1010–22. doi :10.1101/gad.2037511. PMC 3093116 . PMID  21576262. 
  144. ^ Jones MJ, Goodman SJ, Kobor MS (diciembre de 2015). "Metilación del ADN y envejecimiento humano saludable". Aging Cell . 14 (6): 924–32. doi :10.1111/acel.12349. PMC 4693469 . PMID  25913071. 
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=DNA_damage_theory_of_aging&oldid=1243780274"