La sirtuina 6 ( SIRT6 o Sirt6 ) es una enzima desacetilasa de proteína sensible al estrés y mono-ADP ribosiltransferasa codificada por el gen SIRT6 . [5] [6] [7] En investigaciones de laboratorio, SIRT6 parece funcionar en múltiples vías moleculares relacionadas con el envejecimiento, incluyendo la reparación del ADN , el mantenimiento de los telómeros , la glucólisis y la inflamación . [5] SIRT6 es miembro de la familia de proteínas sirtuinas de mamíferos , que son homólogas de la proteína Sir2 de levadura.
Investigación
Sirt6 se conoce principalmente como una desacetilasa de las histonas H3 y H4, actividad mediante la cual modifica la densidad de la cromatina y regula la expresión génica. La actividad enzimática de Sirt6, así como de los demás miembros de la familia de las sirtuinas, depende de la unión del cofactor nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+). [8]
Los ratones modificados genéticamente para sobreexpresar la proteína Sirt6 presentan una esperanza de vida máxima más larga. Esta prolongación de la esperanza de vida, de alrededor del 15-16 por ciento, se observa solo en ratones machos. [9]
Reparación del ADN
SIRT6 es una proteína asociada a la cromatina que se requiere para la reparación normal de la escisión de bases y la reparación de la rotura de doble cadena del daño del ADN en células de mamíferos. [10] [11] La deficiencia de SIRT6 en ratones conduce a anomalías que se superponen con los procesos degenerativos asociados al envejecimiento. [10] Un estudio de 18 especies de roedores mostró que la longevidad de la especie estaba correlacionada con la eficiencia de la enzima SIRT6. [11]
A medida que los fibroblastos humanos normales se replican y progresan hacia la senescencia replicativa, la capacidad de sufrir una reparación recombinatoria homóloga (HRR) disminuye. [14] Sin embargo, la sobreexpresión de SIRT6 en células de “mediana edad” y presenescentes estimula fuertemente la HRR. [14] Este efecto depende de la actividad de mono-ADP ribosilación de la poli(ADP-ribosa) polimerasa ( PARP1 ). SIRT6 también rescata la disminución de la reparación por escisión de bases de los fibroblastos humanos envejecidos de una manera dependiente de PARP1. [15]
Activadores
La actividad de desacetilación de Sirt6 puede ser estimulada por altas concentraciones (varios cientos de micromolares) de ácidos grasos, [16] y más potentemente por una primera serie de activadores sintéticos basados en un andamiaje de pirrolo[1,2-a]quinoxalina. [17] Las estructuras cristalinas de los complejos Sirt6/activador muestran que los compuestos explotan un bolsillo específico de SIRT6 en el canal de unión de acilo al sustrato de la enzima. [17] Entre muchas antocianidinas estudiadas, la cianidina estimuló más potentemente la actividad de SIRT6. [12] SP-624 también es un activador de Sirt6. [18] [19] [20]
Referencias
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Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q8N6T7 (proteína desacetilasa dependiente de NAD sirtuina-6) en el PDBe-KB .
