Guanfacina
Medicamentos utilizados para la presión arterial alta y el TDAH

Guanfacina
Datos clínicos
Nombres comercialesEstulic, Intuniv, Tenex, otros
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa601059
Datos de licencia
Vías de
administración		Por la boca
Clase de drogaAgonista del receptor α2A -adrenérgico de acción central
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica) [1] [2]
  • CA : ℞-solo
  • EE. UU .: ℞-sólo [3]
  • UE : Solo con receta médica [4]
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad80–100 % (IR), 58 % (XR) [5] [6]
Unión de proteínas70% [5] [6]
MetabolismoCYP3A4 [5] [6]
Vida media de eliminaciónIR: 10–17 horas; XR: 17 horas (10–30) en adultos y adolescentes y 14 horas en niños [5] [6] [7] [8]
ExcreciónRiñón (80%; 50% [rango: 40–75%] como fármaco inalterado) [5] [6]
Identificadores
  • N- (Diaminometilideno)-2-(2,6-diclorofenil)acetamida
Número CAS
  • 29110-47-2 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 3519
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 522
Banco de medicamentos
  • DB01018 controlarY
Araña química
  • 3399 controlarY
UNIVERSIDAD
  • 30OMY4G3MK
BARRIL
  • D08031 ☒norte
Química biológica
  • ChEMBL862 controlarY
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID9046944
Tarjeta informativa de la ECHA100.044.933
Datos químicos y físicos
FórmulaC9H9Cl2N3O​​​​​​​​
Masa molar246,09  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • Clc1cccc(Cl)c1CC(=O)\N=C(/N)N
  • InChI=1S/C9H9Cl2N3O/c10-6-2-1-3-7(11)5(6)4-8(15)14-9(12)13/h1-3H,4H2,(H4,12,13 ,14,15) controlarY
  • Clave:INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N controlarY
 ☒nortecontrolarY (¿que es esto?) (verificar)  

La guanfacina , que se vende bajo las marcas Tenex ( liberación inmediata ) e Intuniv ( liberación prolongada ), entre otras, es un medicamento agonista alfa-2a oral que se utiliza para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la presión arterial alta . [3] [9] La guanfacina está aprobada por la FDA para el tratamiento en monoterapia del TDAH, [3] además de utilizarse para aumentar otros tratamientos, como los estimulantes . [9] La guanfacina también se utiliza fuera de etiqueta para tratar los trastornos de tics , los trastornos de ansiedad y el trastorno de estrés postraumático (TEPT). [10]

Los efectos secundarios comunes incluyen somnolencia , estreñimiento y sequedad de boca . [9] Otros efectos secundarios pueden incluir presión arterial baja y problemas urinarios. [11] La FDA ha categorizado a Guanfacina como "Categoría B" en el embarazo, lo que significa que los estudios de reproducción en animales no han demostrado un riesgo fetal o un efecto adverso durante el embarazo o la lactancia . [12] [11] Parece funcionar activando los receptores α 2A -adrenérgicos en el cerebro , disminuyendo así la actividad del sistema nervioso simpático . [9]

La guanfacina fue descrita por primera vez en 1974 [13] y fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1986. [9] Está disponible como medicamento genérico . [9] En 2021, fue el medicamento número 231 más recetado en los Estados Unidos, con más de 1  millón de recetas. [14] [15]

Usos médicos

Pastillas rojas
Tabletas de guanfacina de 1 mg.

La guanfacina está aprobada por la FDA como monoterapia o como complemento con estimulantes para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). [3] [16] [17] A diferencia de los medicamentos estimulantes, se considera que la guanfacina no tiene potencial de abuso e incluso puede usarse para reducir el abuso de drogas, incluida la nicotina y la cocaína . [18] También está aprobado por la FDA para tratar la presión arterial alta . [6] La guanfacina puede ofrecer una mejora sinérgica de estimulantes como las anfetaminas y el metilfenidato para tratar el TDAH y, en muchos casos, también puede ayudar a controlar el perfil de efectos secundarios de los medicamentos estimulantes. [9] Para el TDAH, se afirma que la guanfacina ayuda a las personas a controlar mejor el comportamiento, inhibir distracciones e impulsos inapropiados e inhibir impulsos agresivos inapropiados. [19] Las revisiones sistemáticas y los metanálisis han descubierto que la guanfacina es eficaz en el tratamiento del TDAH tanto en niños como en adultos, con un tamaño de efecto moderado en los adultos ( g de Hedges = -0,66). [20] [21] [22] Una revisión sistemática y un metanálisis también encontraron que la guanfacina redujo la conducta oposicionista en niños y adolescentes con TDAH que también tenían o no trastorno negativista desafiante , con un tamaño del efecto pequeño a moderado. [23] En cualquier caso, la guanfacina y otros agonistas del receptor α2 - adrenérgico se consideran menos efectivos que los estimulantes en el tratamiento del TDAH. [23] [24] [22]

La guanfacina también se utiliza fuera de indicación para tratar trastornos de tics, trastornos de ansiedad como el trastorno de ansiedad generalizada y el TEPT. [10] La guanfacina y otros agonistas del receptor α2A - adrenérgico tienen una acción similar a la ansiolítica , [25] reduciendo así las respuestas emocionales de la amígdala y fortaleciendo la regulación cortical prefrontal de la emoción, la acción y el pensamiento. [26] Estas acciones surgen tanto de la inhibición de la liberación de catecolaminas inducida por el estrés como de acciones postsinápticas prominentes en la corteza prefrontal. [26] Debido a su prolongada vida media de eliminación , también se ha visto que mejora el sueño interrumpido por pesadillas en pacientes con TEPT. [27] Es probable que todas estas acciones contribuyan al alivio de la hiperactivación , la reexperimentación de la memoria y la impulsividad asociadas con el TEPT. [28] La guanfacina parece ser especialmente útil en el tratamiento de niños que han sido traumatizados o abusados . [26]

Efectos adversos

Los efectos secundarios de la guanfacina dependen de la dosis . [29]

Los efectos adversos muy comunes (incidencia >10%) incluyen somnolencia , cansancio , dolor de cabeza y dolor de estómago . [30]

Los efectos adversos comunes (incidencia del 1 al 10 %) incluyen disminución del apetito , náuseas , sequedad de boca , incontinencia urinaria y erupciones cutáneas . [30]

Se ha informado que la guanfacina causa altas tasas de somnolencia en niños con TDAH, por ejemplo, 73 % con guanfacina versus 6 % con placebo en un ensayo. [31] [32]

La guanfacina puede empeorar el sueño en niños con TDAH, incluida la reducción del tiempo total de sueño . [31] [32]

Una revisión sistemática de 2020 encontró efectos secundarios de la guanfacina que incluían dolor abdominal , sedación y prolongación del intervalo QT . [33]

Interacciones

La disponibilidad de guanfacina se ve afectada significativamente por las enzimas CYP3A4 y CYP3A5 . Los medicamentos que inhiben o inducen esas enzimas cambian la cantidad de guanfacina en circulación y, por lo tanto, su eficacia y la tasa de efectos adversos. Debido a su impacto en el corazón , debe usarse con precaución con otros medicamentos cardioactivos . Una preocupación similar es apropiada cuando se usa con medicamentos sedantes . [30]

Farmacología

Farmacodinamia

Guanfacina [34]
SitioK yo (nM)EspeciesÁrbitro
alfa 2A50,3 – 93,3Humano[35] [36]
alfa 2B1.020 – 1.380Humano[35] [36]
alfa2C​1.120 – 3.890Humano[35] [36]
Cuanto menor sea el valor, más fuertemente se unirá el fármaco al sitio.

La guanfacina es un agonista altamente selectivo del receptor α2A - adrenérgico , con baja afinidad por otros receptores . [34] Sin embargo, también es un agonista del receptor 5-HT2B . [37] [38] [39] [40]

La guanfacina actúa activando los receptores adrenérgicos α2A [41] en el sistema nervioso central . Esto conduce a una reducción del flujo simpático periférico y, por lo tanto, a una reducción del tono simpático periférico , lo que reduce la presión arterial sistólica y diastólica . [42]

En el TDAH, se cree que la guanfacina funciona fortaleciendo la regulación de la atención y el comportamiento por la corteza prefrontal . [43] [19] Se cree que estos efectos potenciadores de las funciones corticales prefrontales se deben a la estimulación farmacológica de los adrenoceptores α2A postsinápticos en las espinas dendríticas , y no dependen de la activación de los adrenoceptores α2A presinápticos . [19] Se inhibe la apertura de los canales HCN y KCNQ mediada por el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) , lo que mejora la conectividad sináptica cortical prefrontal y la activación neuronal . [43] [44] En los monos, la guanfacina mejora la memoria de trabajo , la regulación de la atención y la inhibición del comportamiento , y estas acciones son independientes de sus efectos sedantes. [19] El uso de guanfacina para tratar los trastornos prefrontales fue desarrollado por el Laboratorio Arnsten de la Universidad de Yale . [43] [19]

La guanfacina es mucho más selectiva para los receptores α2A - adrenérgicos que la clonidina , que se une y activa no solo el receptor α2A-adrenérgico sino también los receptores α2B y α2C-adrenérgicos y el receptor de imidazolina . [ 19] Es más débil que la clonidina en la producción de hipotensión y sedación , tiene acciones presinápticas más débiles sobre el receptor α2A -adrenérgico que la clonidina (10 veces menos eficaz en la disminución de la actividad del locus coeruleus y la liberación de noradrenalina ), y puede tener mayor eficacia en la activación de los receptores α2A -adrenérgicos postsinápticos (como lo sugiere la guanfacina, que es más potente que la clonidina en la mejora de la memoria de trabajo relacionada con la corteza prefrontal en monos viejos). [19]

La activación del receptor 5-HT 2B es un antiobjetivo bien conocido y está asociada con la valvulopatía cardíaca . [37] [38] Sin embargo, no todos los agonistas del receptor 5-HT 2B , por ejemplo ropinirol , tienen este efecto. [37] [38] La guanfacina no se ha asociado con la valvulopatía cardíaca a pesar de una larga historia de uso, quizás debido a la modesta potencia como agonista del receptor 5-HT 2B . [40] [45] [46] En estudios in vitro , la guanfacina mostró una afinidad 100 veces menor por el receptor 5-HT 2B que por el receptor α 2A -adrenérgico, una afinidad 30 veces menor por el receptor 5-HT 2B que la serotonina y una potencia 1000 veces menor en la activación del receptor 5-HT 2B en comparación con la serotonina. [45] Se concluyó que en concentraciones clínicamente relevantes, no se esperaría que la guanfacina mostrara una unión significativa o activación de los receptores 5-HT 2B , y que es poco probable que la guanfacina sea un valvulopatógeno cardíaco en humanos. [45] En cualquier caso, diferentes estudios han informado diferentes potencias de guanfacina como agonista del receptor 5-HT 2B , [39] [40] [45] [46] y hasta 2018, no había datos clínicos disponibles sobre el riesgo de valvulopatía cardíaca con guanfacina. [47] Como tal, si bien se cree que la probabilidad es baja, la guanfacina aún podría tener un riesgo de valvulopatía cardíaca. [45]

Se ha descubierto que la guanfacina actúa como un agonista completo del receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) con una CE50 y una Emax de 20 nM y ≥85 % respectivamente. [48] [49]

Farmacocinética

Comparación de Intuniv 1 mg QD y Tenex 1 mg QD en estado estacionario. [50]

La guanfacina tiene una biodisponibilidad oral del 80%. No hay evidencia clara de ningún metabolismo de primer paso . Su vida media de eliminación es de 17 horas y la principal vía de eliminación es la renal . El principal metabolito es el derivado 3-hidroxilado , con evidencia de biotransformación moderada , y el intermediario clave es un epóxido . [51] La eliminación no se ve afectada por la función renal deteriorada . Como tal, el metabolismo por el hígado es el supuesto para aquellos con función renal deteriorada, como lo respalda la mayor frecuencia de efectos secundarios conocidos de hipotensión ortostática y sedación . [52] 

Datos farmacocinéticos [53] [54]
Intuniv 1 mg una vez al díaTenex 1 mg una vez al díaUnidad
Cmáx .1,0 ± 0,32,5 ± 0,6ng/ml
AUC ∞32 ± 956 ± 15ng*h/ml
T1 /218 ± 416 ± 3h (horas)
Tmáx​6.0 (4.0 - 8.0)3.0 (1.5 - 4.0)h (horas)
Biodisponibilidad58%80 - 100%Sin unidad

Preparación

La guanfacina se puede preparar a partir de partes iguales de 2,6-diclorofenilacetato de metilo y guanidina : [55]

Historia

La guanfacina se describió por primera vez en la literatura en 1974. [13] [56] [57] [58] [59] En 1986, la guanfacina fue aprobada por la FDA para el tratamiento de la hipertensión bajo la marca Tenex. [60] En 2010, la guanfacina fue aprobada por la FDA para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad en personas de 6 a 17 años. [16] Fue aprobada para el TDAH por la Agencia Europea de Medicamentos bajo el nombre de Intuniv en 2015. [61] Se agregó al Esquema Australiano de Beneficios Farmacéuticos para el tratamiento del TDAH en 2018. [62]

Sociedad y cultura

Nombres de marca

Las marcas incluyen Tenex, Afken, Estulic e Intuniv (una fórmula de liberación prolongada ).

Investigación

La guanfacina se ha estudiado como tratamiento para el trastorno de estrés postraumático (TEPT). La evidencia de su eficacia en adultos es limitada, pero un estudio encontró resultados positivos en niños con TDAH comórbido. [63] También puede ser útil en pacientes adultos con TEPT que no responden a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). [64]

Los resultados de los estudios que utilizan guanfacina para tratar el síndrome de Tourette han sido mixtos. [65]

La guanfacina no parece ser eficaz para mejorar el sueño en niños con TDAH e insomnio conductual . [31] En cambio, la guanfacina empeoró ciertos parámetros del sueño, por ejemplo el tiempo total de sueño , en un ensayo clínico. [31] [32]

Se ha investigado la guanfacina para el tratamiento de la abstinencia de opioides , etanol y nicotina . [66] Se ha demostrado que la guanfacina ayuda a reducir el deseo de nicotina inducido por el estrés en fumadores que intentan dejar de fumar, lo que puede implicar el fortalecimiento del autocontrol mediado por la corteza prefrontal. [67]

La guanfacina se ha investigado para el tratamiento de una variedad de afecciones que afectan la función de la corteza prefrontal , incluidos problemas cognitivos y de atención en personas con lesiones cerebrales traumáticas , accidentes cerebrovasculares , trastornos esquizofreniformes y ancianos . [19] [68]

Se está estudiando la guanfacina para el posible tratamiento de la COVID prolongada . [69] [70] [71]

Referencias

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