HER2
Proteína de mamíferos encontrada en humanos

ERBB2
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasERBB2 , CD340, HER-2, HER-2/neu, HER2, MLN 19, NEU, NGL, TKR1, tirosina quinasa 2 del receptor erb-b2
Identificaciones externasOMIM : 164870; MGI : 95410; HomoloGene : 3273; Tarjetas genéticas : ERBB2; OMA :ERBB2 - ortólogos
Número CE2.7.10.1
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

2064

13866

Conjunto

ENSG00000141736

ENSMUSG00000062312

Protección unificada

P04626

P70424

RefSeq (ARNm)

NM_001005862
NM_001289936
NM_001289937
NM_001289938
NM_004448

NM_001003817
NM_010152

RefSeq (proteína)

Número de serie_001003817

Ubicación (UCSC)Crónicas 17: 39.69 – 39.73 MbCrónica 11: 98.3 – 98.33 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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El receptor de proteína quinasa tirosina erbB-2 es una proteína que normalmente reside en las membranas de las células y está codificada por el gen ERBB2 . ERBB es la abreviatura de oncogén eritroblástico B, un gen originalmente aislado del genoma aviar. La proteína humana también se conoce con frecuencia como HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano) o CD340 ( grupo de diferenciación 340). [5] [6] [7]

HER2 es un miembro de la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER/EGFR/ERBB) . Pero a diferencia de otros miembros de la familia ERBB, HER2 no se une directamente al ligando. La activación de HER2 resulta de la heterodimerización con otro miembro de ERBB o por homodimerización cuando la concentración de HER2 es alta, por ejemplo en el cáncer. [8] Se ha demostrado que la amplificación o sobreexpresión de este oncogén desempeña un papel importante en el desarrollo y la progresión de ciertos tipos agresivos de cáncer de mama . En los últimos años, la proteína se ha convertido en un biomarcador importante y objetivo de terapia para aproximadamente el 30% de los pacientes con cáncer de mama . [9]

Nombre

El HER2 recibe ese nombre porque tiene una estructura similar al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano, o HER1 . El Neu recibe ese nombre porque se derivó de una línea celular de glioblastoma de roedores , un tipo de tumor neural. El ErbB-2 recibió ese nombre por su similitud con ErbB (oncogén B de la eritroblastosis aviar), el oncogén que más tarde se descubrió que codificaba el EGFR . La clonación molecular del gen mostró que HER2, Neu y ErbB-2 están todos codificados por los mismos ortólogos . [10]

Gene

ERBB2 , un protooncogén conocido , [11] se encuentra en el brazo largo del cromosoma humano 17 (17q12). [12]

Función

La familia ErbB consta de cuatro receptores de tirosina quinasas individuales unidos a la membrana plasmática . Uno de ellos es erbB-2, y los otros miembros son erbB-1 , erbB-3 (unión a neuregulina; carece de dominio quinasa) y erbB-4 . Los cuatro contienen un dominio de unión a ligando extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracelular que puede interactuar con una multitud de moléculas de señalización y exhibir actividad tanto dependiente como independiente del ligando. Cabe destacar que aún no se han identificado ligandos para HER2. [13] [14] HER2 puede heterodimerizarse con cualquiera de los otros tres receptores y se considera que es el socio de dimerización preferido de los otros receptores ErbB. [15]

La dimerización produce la autofosforilación de residuos de tirosina dentro del dominio citoplasmático de los receptores e inicia una variedad de vías de señalización.

Transducción de señales

Las vías de señalización activadas por HER2 incluyen: [16]

En resumen, la señalización a través de la familia de receptores ErbB promueve la proliferación celular y se opone a la apoptosis , y por lo tanto debe estar estrechamente regulada para evitar que se produzca un crecimiento celular descontrolado.

Importancia clínica

Cáncer

La amplificación, también conocida como sobreexpresión del gen ERBB2 , ocurre en aproximadamente el 15-30% de los cánceres de mama . [9] [17] Los cánceres de mama HER2-positivos están bien establecidos por estar asociados con una mayor recurrencia de la enfermedad y un mal pronóstico en comparación con otros cánceres de mama genéticamente identificables distintos con otros marcadores genéticos conocidos, o falta de ellos, que se cree que están asociados con otros cánceres de mama; sin embargo, los agentes farmacológicos dirigidos a HER2 en el cáncer de mama han alterado significativamente y positivamente el pronóstico, por lo demás malo, de las dificultades históricamente problemáticas asociadas con el cáncer de mama HER2-positivo. [18] También se sabe que la sobreexpresión ocurre en el cáncer de ovario, [19] estómago, adenocarcinoma de pulmón [20] y formas agresivas de cáncer uterino, como el carcinoma endometrial seroso uterino , [21] [22] por ejemplo, HER2 se sobreexpresa en aproximadamente el 7-34% de los pacientes con cáncer gástrico [23] [24] y en el 30% de los carcinomas de los conductos salivales. [25]

HER2 está colocalizado y la mayoría de las veces, coamplificado con el gen GRB7 , que es un protooncogén asociado con tumores de mama, de células germinales testiculares, gástricos y esofágicos.

Se ha demostrado que las proteínas HER2 forman grupos en las membranas celulares que pueden desempeñar un papel en la tumorigénesis. [26] [27]

La evidencia también ha implicado a la señalización de HER2 en la resistencia al fármaco contra el cáncer cetuximab , dirigido al EGFR . [28]

La alta expresión de HER2 se correlaciona con una mejor supervivencia en el adenocarcinoma de esófago. [29]

La alta amplificación del número de copias de HER2 contribuye positivamente al tiempo de supervivencia de los pacientes con adenocarcinoma de cardias gástrico. [30]

Mutaciones

Además, se han identificado diversas alteraciones estructurales que provocan la activación de este receptor de forma independiente del ligando, en ausencia de sobreexpresión del receptor. HER2 se encuentra en una variedad de tumores y algunos de estos tumores presentan mutaciones puntuales en la secuencia que especifica el dominio transmembrana de HER2. La sustitución de una valina por un ácido glutámico o una glutamina en el dominio transmembrana puede dar lugar a la dimerización constitutiva de esta proteína en ausencia de un ligando. [31]

Se han encontrado mutaciones de HER2 en cánceres de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y pueden orientar el tratamiento. [32]

Como objetivo farmacológico

El HER2 es el objetivo del anticuerpo monoclonal trastuzumab (comercializado como Herceptin). El trastuzumab es eficaz sólo en cánceres en los que se sobreexpresa el HER2. Se recomienda un año de tratamiento con trastuzumab para todas las pacientes con cáncer de mama HER2-positivo que también estén recibiendo quimioterapia. [33] Doce meses de tratamiento con trastuzumab es lo óptimo. Los ensayos aleatorizados no han demostrado ningún beneficio adicional más allá de los 12 meses, mientras que se ha demostrado que 6 meses son inferiores a 12. El trastuzumab se administra por vía intravenosa semanalmente o cada 3 semanas. [34]

Un efecto posterior importante de la unión del trastuzumab a HER2 es un aumento de p27 , una proteína que detiene la proliferación celular. [35] Otro anticuerpo monoclonal, Pertuzumab , que inhibe la dimerización de los receptores HER2 y HER3, fue aprobado por la FDA para su uso en combinación con trastuzumab en junio de 2012.

A partir de noviembre de 2015, hay una serie de ensayos clínicos en curso y recientemente completados de nuevos agentes dirigidos al cáncer de mama metastásico HER2+, por ejemplo, margetuximab . [36]

Además, NeuVax ( Galena Biopharma ) es una inmunoterapia basada en péptidos que dirige a las células T "asesinas" a atacar y destruir las células cancerosas que expresan HER2. Ha entrado en la fase 3 de ensayos clínicos.

Se ha descubierto que los pacientes con cáncer de mama ER+ ( receptor de estrógeno positivo)/HER2+ en comparación con los ER-/HER2+ pueden beneficiarse más de los medicamentos que inhiben la vía molecular PI3K/AKT . [37]

La sobreexpresión de HER2 también puede suprimirse mediante la amplificación de otros genes. Actualmente se están realizando investigaciones para descubrir qué genes pueden tener este efecto deseado.

La expresión de HER2 está regulada por la señalización a través de los receptores de estrógeno. Normalmente, el estradiol y el tamoxifeno que actúan a través del receptor de estrógeno regulan negativamente la expresión de HER2. Sin embargo, cuando la proporción del coactivador AIB-3 supera la del correpresor PAX2 , la expresión de HER2 se regula positivamente en presencia de tamoxifeno, lo que conduce a un cáncer de mama resistente al tamoxifeno . [38] [39]

Entre las terapias anti-HER2 aprobadas también se encuentran los inhibidores de la tirosina quinasa ( Lapatinib , Neratinib y Tucatinib ) y los conjugados anticuerpo-fármaco ( ado-trastuzumab emtansina y trastuzumab deruxtecan ). [40]

Distribución de Her2 y Her3 en una célula mamaria (microscopía de superresolución de doble color 3D SPDMphymod / LIMON, marcada con Alexa 488 y 568)

Diagnóstico

La prueba de HER2 se realiza en la biopsia de mama de pacientes con cáncer de mama para evaluar el pronóstico y determinar la idoneidad del tratamiento con trastuzumab. Es importante que el trastuzumab se limite a las personas con HER2 positivo, ya que es caro y se ha asociado con toxicidad cardíaca. [41] En el caso de los tumores con HER2 positivo, los beneficios del trastuzumab superan claramente los riesgos.

Las pruebas generalmente se realizan en muestras de biopsia de mama obtenidas mediante aspiración con aguja fina , biopsia con aguja gruesa, biopsia de mama asistida por vacío o escisión quirúrgica.

La inmunohistoquímica (IHC) se utiliza generalmente para medir la cantidad de proteína HER2 presente en la muestra, y la hibridación in situ con fluorescencia (FISH) se utiliza en muestras que son equívocas en la IHC. Sin embargo, en varios lugares, primero se utiliza la FISH, seguida de la IHC en casos equívocos. [42]

Inmunohistoquímica

Mediante inmunohistoquímica, se asigna a la muestra una puntuación basada en el patrón de tinción de la membrana celular.

Inmunohistoquímica
Puntuación [43] [44]Patrón [45]Estado [43] [44]
0O bien: [45]
  • No se observaron manchas.
  • Tinción de membrana incompleta que es tenue o apenas perceptible y dentro del ≤10 % de las células tumorales invasivas
HER2 negativo
(no presente)
1+Tinción de membrana incompleta que es débil o apenas perceptible y dentro de >10% de las células tumorales invasivas. [45]
2+Se observó una tinción de membrana completa de débil a moderada en >10 % de las células tumorales. [45]Límite/Equívoco
3+Tinción de membrana circunferencial que es completa, intensa y presente en >10% de las células tumorales. [45]HER2 positivo

Micrografías que muestran cada puntuación: [46]

  • 0
    0
  • 1+
    1+
  • 2+
    2+
  • 3+
    3+

Fluorescenciaen el lugarhibridación

La hibridación in situ con fluorescencia ( FISH) se puede utilizar para medir la cantidad de copias del gen que están presentes y se cree que es más fiable que la inmunohistoquímica. [47] Por lo general, se utiliza la sonda de enumeración de cromosomas 17 (CEP17) para contar la cantidad de cromosomas. Por lo tanto, la relación HER2/CEP17 refleja cualquier amplificación de HER2 en comparación con la cantidad de cromosomas. Por lo general, se cuentan las señales de 20 células.

  • Esta célula muestra 2 señales de HER2 (rojo) y 3 señales de CEP17 (verde)
    Esta célula muestra 2 señales de HER2 (rojo) y 3 señales de CEP17 (verde)
  • Dos señales que están más cerca una de otra que el diámetro de la señal cuentan como una.
    Dos señales que están más cerca una de otra que el diámetro de la señal cuentan como una.
  • Una de estas señales es demasiado débil y se presume que se trata de escombros.
    Una de estas señales es demasiado débil y se presume que se trata de escombros.
  • Las células con un solo tipo de señal se excluyen del recuento.
    Las células con un solo tipo de señal se excluyen del recuento.
  • Las celdas superpuestas también se excluyen del recuento.
    Las celdas superpuestas también se excluyen del recuento.
  • Una señal amarilla cuenta como una roja y una verde (que se superponen)
    Una señal amarilla cuenta como una roja y una verde (que se superponen)
Clasificación de HER2 por hibridación in situ con fluorescencia (FISH) [48]
Relación HER2/CEP17
≥2,0<2.0
Número promedio de copias de HER2 por célula≥4,0HER2 positivoSe requiere trabajo adicional
<4.0Se requiere trabajo adicionalHER2 negativo

Si el resultado inicial de HER2 es negativo en una biopsia con aguja de un cáncer de mama primario, se puede realizar una nueva prueba de HER2 en la escisión mamaria posterior. [48]

Suero

El dominio extracelular de HER2 puede desprenderse de la superficie de las células tumorales y entrar en la circulación. La medición del HER2 sérico mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas ( ELISA ) ofrece un método mucho menos invasivo para determinar el estado de HER2 que una biopsia y, en consecuencia, se ha investigado ampliamente. Los resultados hasta el momento han sugerido que los cambios en las concentraciones séricas de HER2 pueden ser útiles para predecir la respuesta a la terapia con trastuzumab. [49] Sin embargo, su capacidad para determinar la elegibilidad para la terapia con trastuzumab es menos clara. [50]

Interacciones

Se ha demostrado que HER2/neu interactúa con:

Véase también

Referencias

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  • Hoja informativa sobre conceptos de cáncer de la AACR sobre HER2
  • Breast Friends for Life Network: un foro sudafricano de apoyo al cáncer de mama para mujeres con HER2 positivo
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