Receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos

CSF2RA
Estructuras disponibles AP Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación del PDB 4NKQ, 4RS1
Identificadores
Alias	CSF2RA , CD116, CDw116, CSF2R, CSF2RAX, CSF2RAY, CSF2RX, CSF2RY, GM-CSF-R-alfa, GMCSFR, GMR, SMDP4, subunidad alfa del receptor del factor estimulante de colonias 2, alphaGMR, subunidad alfa del receptor del factor estimulante de colonias 2, GMR-alfa, GMCSFR-alfa, receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos
Identificaciones externas	OMIM : 425000, 306250; MGI : 1339754; HomoloGene : 48406; Tarjetas genéticas : CSF2RA; OMA : CSF2RA - ortólogos
Ubicación genética ( humana ) Cristo. Cromosoma X (humano) [1] Banda X;Y Comenzar 1.268.800 pb [1] Fin 1.310.381 pb [1]
Ubicación del gen ( ratón ) Cristo. Cromosoma 19 (ratón) [2] Banda 19 D3|19 56,89 cm Comenzar 61.223.957 pb [2] Fin 61.228.429 pb [2]
Patrón de expresión del ARN Bgee Humano Ratón (ortólogo) Top expresado en monocito sangre granulocito placenta nervio sural Pulmón derecho testículo lóbulo superior del pulmón izquierdo Segmento C1 apéndice Top expresado en granulocito Articulación tibiofemoral estroma de la médula ósea capa neural de la retina tubérculo genital giro frontal superior sangre tejido adiposo subcutáneo corteza visual primaria bazo Más datos de expresión de referencia BioGPS Más datos de expresión de referencia
Ontología genética Función molecular unión de proteínas actividad del receptor de citocinas actividad de la proteína tirosina quinasa actividad del receptor de señalización unión de citocinas Componente celular componente integral de la membrana membrana membrana plasmática componente integral de la membrana plasmática región extracelular Estructura anatómica intracelular lado externo de la membrana plasmática complejo receptor Proceso biológico Cascada MAPK fosforilación de peptidil-tirosina vía de señalización mediada por citocinas Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos Especies Humano Ratón Entre 1438 12982 Conjunto ENSG00000198223 ENSMUSG00000059326 Protección unificada P15509 Q00941 RefSeq (ARNm) NM_001161529 NM_001161530 NM_001161531 NM_001161532 NM_006140 NM_172245 NM_172246 NM_172247 NM_172248 NM_172249 NM_001379153 NM_001379154 NM_001379155 NM_001379156 NM_001379158 NM_001379159 NM_001379160 NM_001379161 NM_001379162 NM_001379163 NM_001379164 NM_001379165 NM_001379166 NM_001379167 NM_001379168 NM_001379169 NM_009970 RefSeq (proteína) NP_001155001 NP_001155002 NP_001155003 NP_001155004 NP_006131 NP_758448 NP_758449 NP_758450 NP_758452 NP_001366082 NP_001366083 NP_001366084 NP_001366085 NP_001366087 NP_001366088 NP_001366089 NP_001366090 NP_001366091 NP_001366092 NP_001366093 NP_001366094 NP_001366095 NP_001366096 NP_001366097 NP_001366098 NP_034100 Ubicación (UCSC) Chr X: 1,27 – 1,31 Mb Crónicas 19:61.22 – 61.23 Mb Búsqueda en PubMed [3] [4]
Wikidatos
Ver/Editar humano Ver/Editar ratón

El receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos , también conocido como CD116 ( Cluster of Differentiation 116 ), es un receptor para el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos , que estimula la producción de glóbulos blancos. ^[5] A diferencia del M-CSF y el G-CSF , que son específicos del linaje, el GM-CSF y su receptor desempeñan un papel en las primeras etapas del desarrollo. El receptor se encuentra principalmente en los neutrófilos , los eosinófilos y los monocitos / macrófagos , también se encuentra en las células progenitoras CD34+ ( mieloblastos ) y en los precursores de los linajes eritroides y megacariocíticos , pero solo al comienzo de su desarrollo. ^{[5] [6]}

Se asocia con disfunción del metabolismo del surfactante tipo 4.

El receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos es un heterodímero compuesto por al menos dos subunidades diferentes: una cadena α y una cadena β que también está presente en los receptores de IL-3 e IL-5 . La subunidad α contiene un sitio de unión para el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, pero se asocia con el ligando solo con baja afinidad. ^{[6] [7]} La ​​cadena β está involucrada en la transducción de señales y la formación del complejo receptor de alta afinidad junto con la cadena α. Además, la asociación de las subunidades α y β da como resultado la activación del receptor. ^[8]

El gen de la cadena α se encuentra en la región pseudoautosómica (PAR) de los cromosomas X e Y en la punta de los cromosomas, cerca de las regiones teloméricas y también en los genes que codifican IL-3α con los que comparten algunas similitudes. ^[9] A lo largo del gen hay varios sitios de unión reguladores de la transcripción con motivos de unión comunes para factores de transcripción como GATA, C/EBP o NF-κB . ^[6]

La cadena α es una proteína transmembrana tipo I de 80 kDa compuesta por 3 dominios: extracelular, transmembrana y citoplasmático. El polipéptido maduro contiene 378 aminoácidos: 298 aminoácidos en el dominio extracelular, 26 en el dominio transmembrana, 54 en la cola citoplasmática corta, más un péptido señal de 22 aminoácidos de longitud, que se escinde durante la traducción. ^[6] El dominio extracelular contiene el dominio del receptor de citocinas para unir su ligando cognado con residuos de cisteína conservados, motivo WSXWS y 11 sitios potenciales de N-glicosilación para oligosacáridos , que son importantes para la unión y señalización del ligando. El dominio citoplasmático está hecho de un motivo corto rico en prolina y no tiene actividad enzimática intrínseca. ^{[6] [9] [10]} Similar a dicho motivo es también la secuencia Box1 en la cadena β.

La cadena β es crucial para mejorar la afinidad de unión al ligando y transduce la señal del complejo receptor activado. Se comparte con otros receptores de citocinas IL-3 e IL-5. ^[9] Su ubicación está en el cromosoma 22. Las secuencias circundantes proporcionan sitios de unión para varios factores de transcripción reguladores similares a los de la cadena α (GATA, C/EBP, NF-κB). ^{[6] [11]} La subunidad β forma un polipéptido maduro de 95 kDa de 800 aminoácidos de longitud con 3 dominios: extracelular, transmembrana y citoplasmático. El dominio extracelular contiene dominios de hematopoyetina, también conocidos como módulos del receptor de citocinas, que se pueden encontrar en otros receptores de citocinas ( receptor de la hormona del crecimiento , receptor de eritropoyetina ). En la parte distante de la membrana se encuentran típicamente residuos de cisteína que forman enlaces disulfuro, un par de prolinas, que desvía el dominio extracelular en dos subdominios similares a la fibronectina tipo III en una estructura de barril β de siete cadenas . En la región proximal de la membrana se encuentra entonces un motivo WSXWS como en la cadena α. ^[6] El dominio citoplasmático sirve como transductor de señales. ^{[9] [10]}

La cadena α puede modificarse de manera postranscripcional mediante splicing alternativo creando una variante diferente del ARNm . El splicing en el extremo 3' produce una transcripción donde 25 aminoácidos en la región C-terminal son reemplazados completamente por 35 nuevos aminoácidos. Esta proteína es funcional, pero 10 veces menos abundante. Otra variante de splicing carece de dominios transmembrana y citoplasmático. El dominio extracelular restante actúa como un GM-CSFRα soluble y se ha identificado en médula ósea , monocitos y macrófagos, placenta y células de coriocarcinoma . Los productos de splicing en el extremo 5' se encontraron en células hematopoyéticas primarias y blastos de leucemia mieloide aguda . ^{[6] [12]}

La subunidad β se puede encontrar en dos isoformas distintas: la proteína clásica de longitud completa y la forma alternativa con deleciones en el dominio transmembrana. Las deleciones dan como resultado un péptido truncado con 23 aminoácidos originales en la región citoplasmática proximal a la membrana y 23 nuevos en la cola C-terminal. Esta isoforma más corta no puede transducir ninguna señal, por lo que actúa como un inhibidor negativo. La producción significativamente aumentada se encuentra en blastos de pacientes con leucemia mieloide aguda. ^{[6] [12]}

Tras la dimerización de las subunidades α y β, la subunidad β se fosforila en residuos de tirosina en su dominio citoplasmático, donde hay muchas regiones que participan en diferentes mecanismos de señalización celular para la proliferación, diferenciación y supervivencia. La formación del complejo receptor de alta afinidad incluye interacciones específicas entre ambas subunidades y el ligando. Las interacciones median entonces los cambios conformacionales y la posterior activación del receptor. El receptor es funcional en un único heterodímero α1β1 o en complejos dimerizados α2β2 unidos por enlaces disulfuro intermoleculares. ^{[6] [7] [9]} Para la activación completa, la oligomerización del receptor es crucial, se forma en un hexámero compuesto de dos GM-CSF, dos subunidades α y dos β o un dodecámero que está compuesto de dos hexámeros. ^[11]

La fosforilación está mediada por las tirosina quinasas , miembros de la familia de las quinasas Janus (JAK), que están constitutivamente asociadas con el dominio citoplasmático. ^[8] Las quinasas activadas luego fosforilan los residuos de tirosina en el dominio citoplasmático de la subunidad β, creando así sitios de acoplamiento para las proteínas de señalización que contienen el dominio de homología Src 2 (SH2) como Shc y STAT . ^{[6] [11] [13]} Estas interacciones desencadenan vías de señalización descendentes, dependiendo de la ubicación de los residuos de tirosina fosforilados en la cadena. Se sabe que la sección proximal de la membrana es responsable de la proliferación al activar STAT5 y c-myc. ^[6] La sección distal de la membrana es entonces necesaria para la diferenciación y la supervivencia mediante la prevención de la apoptosis y la activación de las vías MAPK y PI3K . ^{[10] [11] [13]}

Simultáneamente con la activación del receptor va de la mano su regulación negativa, que previene la sobreactivación no deseada. Los mecanismos de control están dirigidos principalmente a la inhibición de la actividad de la quinasa JAK por la fosfatasa de tirosina SHP-1 con dominio de unión SH2 o por miembros de la familia SOCS que también poseen dominio SH2. Después de la ligación directa con la quinasa JAK, median la degradación en el proteasoma . ^[11] Otra posibilidad de regulación negativa es la degradación de la subunidad β fosforilada y la posterior internalización del complejo receptor/ligando. La velocidad de dicho proceso se correlaciona positivamente con la cantidad de complejos ligando/receptor. Además, después de la estimulación de la subunidad β, los niveles de ARNm que codifican la cadena α disminuyen y, por el contrario, la expresión de la subunidad α soluble se regula positivamente. El GM-CSFRα soluble luego se une a los ligandos libres con afinidad similar al receptor de membrana y evita la unión de GM-CSF a la superficie celular. El GM-CSFRα también puede separarse del receptor de membrana. ^{[6] [8]}

La expresión diferente de las subunidades GM-CSFR en las células hematopoyéticas media la maduración de varios linajes. Por ejemplo, en las células madre hematopoyéticas quiescentes, la cadena β se expresa en niveles muy bajos y la cantidad aumenta a lo largo de la diferenciación inicial de los linajes eritroide, megacariocítico, granulocítico y monocítico. En los dos primeros linajes mencionados, la expresión finalmente desaparece por completo, en los granulocitos y monocitos persiste y continúa creciendo durante su diferenciación. En los monocitos y principalmente en los neutrófilos, el receptor regula la proliferación, la maduración y la supervivencia general. ^{[6] [11]}

La cinética del receptor en células mieloides inmaduras y maduras en respuesta al GM-CSF se regula fácilmente mediante la internalización o simplemente mediante la degradación y desensibilización de la subunidad β mencionadas anteriormente (principalmente en el desarrollo hematopoyético temprano). ^[6]

Se ha demostrado que la diferenciación defectuosa de las células dendríticas (CD) en la malaria es causada al menos parcialmente por la desregulación del GM-CSFR y la modificación del GM-CSFR por el producto de lipoperoxidación 4-HNE a través de la interacción directa con su subunidad CD116. ^{[14] [15]}

• Receptor GM-CSF+ en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.