Factor de transcripción
Proteína que regula la tasa de transcripción del ADN.

Glosario de factores de transcripción
  • Expresión genética : proceso mediante el cual la información de un gen se utiliza en la síntesis de un producto génico funcional, como una proteína.
  • Transcripción : el proceso de producción de ARN mensajero (ARNm) a partir de unaplantilla de ADN por la ARN polimerasa.
  • factor de transcripción : una proteína que se une al ADN y regula la expresión genética promoviendo o suprimiendo la transcripción
  • Regulación transcripcional : controlar la tasa de transcripción genética, por ejemplo, ayudando o dificultando la unión de la ARN polimerasa al ADN.
  • Regulación positiva , activación o promoción : aumenta la tasa de transcripción genética.
  • regulación negativa , represión o supresión : disminuye la tasa de transcripción genética
  • coactivador : una proteína (o una molécula pequeña) que trabaja con factores de transcripción para aumentar la tasa de transcripción genética
  • correpresor : una proteína (o una molécula pequeña) que trabaja con factores de transcripción para disminuir la tasa de transcripción genética
  • Elemento de respuesta : una secuencia específica de ADN a la que se une un factor de transcripción.
Ilustración de un activador

En biología molecular , un factor de transcripción ( TF ) (o factor de unión al ADN específico de secuencia ) es una proteína que controla la tasa de transcripción de la información genética del ADN al ARN mensajero , uniéndose a una secuencia de ADN específica . [1] [2] La función de los TF es regular (activar y desactivar) los genes para asegurarse de que se expresen en las células deseadas en el momento adecuado y en la cantidad adecuada durante la vida de la célula y el organismo. Los grupos de TF funcionan de manera coordinada para dirigir la división celular , el crecimiento celular y la muerte celular a lo largo de la vida; la migración y organización celular ( plan corporal ) durante el desarrollo embrionario; e intermitentemente en respuesta a señales externas a la célula, como una hormona . Hay aproximadamente 1600 TF en el genoma humano . [3] [4] [5] Los factores de transcripción son miembros del proteoma y del reguloma .

Los TF funcionan solos o con otras proteínas en un complejo, promoviendo (como activador ) o bloqueando (como represor ) el reclutamiento de la ARN polimerasa (la enzima que realiza la transcripción de la información genética del ADN al ARN) a genes específicos. [6] [7] [8]

Una característica definitoria de los TF es que contienen al menos un dominio de unión al ADN (DBD), que se une a una secuencia específica de ADN adyacente a los genes que regulan. [9] [10] Los TF se agrupan en clases según sus DBD. [11] [12] Otras proteínas como los coactivadores , los remodeladores de cromatina , las acetiltransferasas de histonas , las desacetilasas de histonas , las quinasas y las metilasas también son esenciales para la regulación genética, pero carecen de dominios de unión al ADN y, por lo tanto, no son TF. [13]

Los TF son de interés en medicina porque las mutaciones de TF pueden causar enfermedades específicas y los medicamentos pueden dirigirse potencialmente hacia ellas.

Número

Los factores de transcripción son esenciales para la regulación de la expresión génica y, por lo tanto, se encuentran en todos los organismos vivos. La cantidad de factores de transcripción que se encuentran en un organismo aumenta con el tamaño del genoma, y ​​los genomas más grandes tienden a tener más factores de transcripción por gen. [14]

Existen aproximadamente 2800 proteínas en el genoma humano que contienen dominios de unión al ADN, y se presume que 1600 de ellas funcionan como factores de transcripción, [3] aunque otros estudios indican que es un número menor. [15] Por lo tanto, aproximadamente el 10% de los genes en el genoma codifican factores de transcripción, lo que hace de esta familia la familia más grande de proteínas humanas. Además, los genes a menudo están flanqueados por varios sitios de unión para distintos factores de transcripción, y la expresión eficiente de cada uno de estos genes requiere la acción cooperativa de varios factores de transcripción diferentes (ver, por ejemplo, factores nucleares de hepatocitos ). Por lo tanto, el uso combinatorio de un subconjunto de los aproximadamente 2000 factores de transcripción humanos explica fácilmente la regulación única de cada gen en el genoma humano durante el desarrollo . [13]

Mecanismo

Los factores de transcripción se unen a regiones promotoras o potenciadoras del ADN adyacentes a los genes que regulan. Según el factor de transcripción, la transcripción del gen adyacente se regula al alza o a la baja . Los factores de transcripción utilizan una variedad de mecanismos para regular la expresión génica. [16] Estos mecanismos incluyen:

  • estabilizar o bloquear la unión de la ARN polimerasa al ADN [ cita requerida ]
  • catalizan la acetilación o desacetilación de las proteínas histonas . El factor de transcripción puede hacerlo directamente o reclutar otras proteínas con esta actividad catalítica. Muchos factores de transcripción utilizan uno u otro de dos mecanismos opuestos para regular la transcripción: [17]
  • reclutar proteínas coactivadoras o correpresoras al complejo de ADN del factor de transcripción [18]

Función

Los factores de transcripción son uno de los grupos de proteínas que leen e interpretan el "plano" genético del ADN. Se unen al ADN y ayudan a iniciar un programa de aumento o disminución de la transcripción genética. Como tales, son vitales para muchos procesos celulares importantes. A continuación, se enumeran algunas de las funciones y papeles biológicos importantes en los que participan los factores de transcripción:

Regulación transcripcional basal

En los eucariotas , una clase importante de factores de transcripción llamados factores de transcripción generales (GTF) son necesarios para que se produzca la transcripción. [19] [20] [21] Muchos de estos GTF en realidad no se unen al ADN, sino que son parte del gran complejo de preiniciación de la transcripción que interactúa directamente con la ARN polimerasa . Los GTF más comunes son TFIIA , TFIIB , TFIID (ver también proteína de unión a TATA ), TFIIE , TFIIF y TFIIH . [22] El complejo de preiniciación se une a las regiones promotoras del ADN aguas arriba del gen que regulan.

Mejora diferencial de la transcripción

Otros factores de transcripción regulan de forma diferencial la expresión de varios genes uniéndose a regiones potenciadoras del ADN adyacentes a los genes regulados. Estos factores de transcripción son fundamentales para garantizar que los genes se expresen en la célula correcta en el momento correcto y en la cantidad correcta, dependiendo de los requisitos cambiantes del organismo. [ cita requerida ]

Desarrollo

Muchos factores de transcripción en organismos multicelulares están involucrados en el desarrollo. [23] En respuesta a estímulos, estos factores de transcripción activan o desactivan la transcripción de los genes apropiados, lo que, a su vez, permite cambios en la morfología celular o actividades necesarias para la determinación del destino celular y la diferenciación celular . La familia de factores de transcripción Hox , por ejemplo, es importante para la formación adecuada de patrones corporales en organismos tan diversos como las moscas de la fruta y los humanos. [24] [25] Otro ejemplo es el factor de transcripción codificado por el gen de la región determinante del sexo Y (SRY), que desempeña un papel importante en la determinación del sexo en los humanos. [26]

Respuesta a señales intercelulares

Las células pueden comunicarse entre sí liberando moléculas que producen cascadas de señalización dentro de otra célula receptora. Si la señal requiere una regulación positiva o negativa de los genes en la célula receptora, a menudo los factores de transcripción estarán aguas abajo en la cascada de señalización. [27] La ​​señalización de estrógeno es un ejemplo de una cascada de señalización bastante corta que involucra al factor de transcripción del receptor de estrógeno : el estrógeno es secretado por tejidos como los ovarios y la placenta , cruza la membrana celular de la célula receptora y se une al receptor de estrógeno en el citoplasma de la célula . El receptor de estrógeno luego va al núcleo de la célula y se une a sus sitios de unión al ADN , cambiando la regulación transcripcional de los genes asociados. [28]

Respuesta al medio ambiente

Los factores de transcripción no sólo actúan en cascadas de señalización relacionadas con estímulos biológicos, sino que también pueden actuar en cascadas de señalización relacionadas con estímulos ambientales. Algunos ejemplos son el factor de choque térmico (HSF), que regula positivamente los genes necesarios para la supervivencia a temperaturas más altas, [29] el factor inducible por hipoxia (HIF), que regula positivamente los genes necesarios para la supervivencia celular en entornos con poco oxígeno, [30] y la proteína de unión al elemento regulador de esteroles (SREBP), que ayuda a mantener los niveles adecuados de lípidos en la célula. [31]

Control del ciclo celular

Muchos factores de transcripción, especialmente algunos que son protooncogenes o supresores de tumores , ayudan a regular el ciclo celular y, como tal, determinan qué tan grande será una célula y cuándo puede dividirse en dos células hijas. [32] [33] Un ejemplo es el oncogén Myc , que tiene funciones importantes en el crecimiento celular y la apoptosis . [34]

Patogenesia

Los factores de transcripción también se pueden utilizar para alterar la expresión génica en una célula huésped para promover la patogénesis. Un ejemplo bien estudiado de esto son los efectores tipo activadores de la transcripción ( efectores TAL ) secretados por la bacteria Xanthomonas . Cuando se inyectan en plantas, estas proteínas pueden entrar en el núcleo de la célula vegetal, unirse a secuencias promotoras de la planta y activar la transcripción de genes vegetales que ayudan en la infección bacteriana. [35] Los efectores TAL contienen una región de repetición central en la que existe una relación simple entre la identidad de dos residuos críticos en repeticiones secuenciales y bases de ADN secuenciales en el sitio objetivo del efector TAL. [36] [37] Esta propiedad probablemente facilita que estas proteínas evolucionen para competir mejor con los mecanismos de defensa de la célula huésped. [38]

Regulación

En biología, es común que los procesos importantes tengan múltiples capas de regulación y control. Esto también es cierto con los factores de transcripción: no solo controlan las tasas de transcripción para regular las cantidades de productos genéticos (ARN y proteínas) disponibles para la célula, sino que los propios factores de transcripción están regulados (a menudo por otros factores de transcripción). A continuación, se presenta una breve sinopsis de algunas de las formas en que se puede regular la actividad de los factores de transcripción:

Síntesis

Los factores de transcripción (como todas las proteínas) se transcriben de un gen en un cromosoma a ARN, y luego el ARN se traduce a proteína. Cualquiera de estos pasos puede regularse para afectar la producción (y, por lo tanto, la actividad) de un factor de transcripción. Una implicación de esto es que los factores de transcripción pueden autoregularse. Por ejemplo, en un ciclo de retroalimentación negativa , el factor de transcripción actúa como su propio represor: si la proteína del factor de transcripción se une al ADN de su propio gen, regula a la baja la producción de más de sí mismo. Este es un mecanismo para mantener bajos niveles de un factor de transcripción en una célula. [39]

Localización nuclear

En los eucariotas , los factores de transcripción (como la mayoría de las proteínas) se transcriben en el núcleo , pero luego se traducen en el citoplasma de la célula . Muchas proteínas que son activas en el núcleo contienen señales de localización nuclear que las dirigen al núcleo. Pero, para muchos factores de transcripción, este es un punto clave en su regulación. [40] Las clases importantes de factores de transcripción, como algunos receptores nucleares , primero deben unirse a un ligando mientras están en el citoplasma antes de poder reubicarse en el núcleo. [40]

Activación

Los factores de transcripción pueden activarse (o desactivarse) a través de su dominio de detección de señales mediante varios mecanismos, entre ellos:

  • unión del ligando : la unión del ligando no solo puede influir en la ubicación de un factor de transcripción dentro de una célula, sino que también puede afectar si el factor de transcripción está en un estado activo y es capaz de unirse al ADN u otros cofactores (ver, por ejemplo, receptores nucleares ).
  • fosforilación [41] [42] – Muchos factores de transcripción, como las proteínas STAT, deben fosforilarse antes de poder unirse al ADN.
  • interacción con otros factores de transcripción ( por ejemplo , homo o heterodimerización ) o proteínas correguladoras [ cita requerida ]

Accesibilidad del sitio de unión del ADN

En los eucariotas, el ADN se organiza con la ayuda de histonas en partículas compactas llamadas nucleosomas , donde secuencias de aproximadamente 147 pares de bases de ADN dan ~1,65 vueltas alrededor de los octámeros de proteínas histonas. El ADN dentro de los nucleosomas es inaccesible para muchos factores de transcripción. Algunos factores de transcripción, los llamados factores pioneros , aún pueden unirse a sus sitios de unión de ADN en el ADN nucleosómico. Para la mayoría de los demás factores de transcripción, el nucleosoma debe desenrollarse activamente mediante motores moleculares como los remodeladores de cromatina . [43] Alternativamente, el nucleosoma puede desenrollarse parcialmente mediante fluctuaciones térmicas, lo que permite un acceso temporal al sitio de unión del factor de transcripción. En muchos casos, un factor de transcripción necesita competir por la unión a su sitio de unión de ADN con otros factores de transcripción e histonas o proteínas de cromatina no histonas. [44] Los pares de factores de transcripción y otras proteínas pueden desempeñar funciones antagónicas (activador versus represor) en la regulación del mismo gen . [ cita requerida ]

Disponibilidad de otros cofactores/factores de transcripción

La mayoría de los factores de transcripción no funcionan solos. Muchas familias grandes de TF forman interacciones homotípicas o heterotípicas complejas a través de la dimerización. [45] Para que se produzca la transcripción génica, varios factores de transcripción deben unirse a secuencias reguladoras del ADN. Esta colección de factores de transcripción, a su vez, recluta proteínas intermediarias como cofactores que permiten el reclutamiento eficiente del complejo de preiniciación y la ARN polimerasa . Por lo tanto, para que un solo factor de transcripción inicie la transcripción, todas estas otras proteínas también deben estar presentes, y el factor de transcripción debe estar en un estado en el que pueda unirse a ellas si es necesario. Los cofactores son proteínas que modulan los efectos de los factores de transcripción. Los cofactores son intercambiables entre promotores de genes específicos; el complejo proteico que ocupa el ADN promotor y la secuencia de aminoácidos del cofactor determinan su conformación espacial. Por ejemplo, ciertos receptores de esteroides pueden intercambiar cofactores con NF-κB , que es un cambio entre la inflamación y la diferenciación celular; por lo tanto, los esteroides pueden afectar la respuesta inflamatoria y la función de ciertos tejidos. [46]

Interacción con citosina metilada

Tanto los factores de transcripción como las citosinas metiladas en el ADN tienen papeles importantes en la regulación de la expresión génica. (La metilación de la citosina en el ADN ocurre principalmente cuando la citosina es seguida por guanina en la secuencia de ADN 5' a 3', un sitio CpG ). La metilación de sitios CpG en una región promotora de un gen generalmente reprime la transcripción génica, [47] mientras que la metilación de CpG en el cuerpo de un gen aumenta la expresión. [48] Las enzimas TET juegan un papel central en la desmetilación de citosinas metiladas. La desmetilación de CpG en un promotor génico por la actividad de la enzima TET aumenta la transcripción del gen. [49]

Se evaluaron los sitios de unión al ADN de 519 factores de transcripción. [50] De estos, 169 factores de transcripción (33%) no tenían dinucleótidos CpG en sus sitios de unión, y 33 factores de transcripción (6%) podían unirse a un motivo que contenía CpG pero no mostraban preferencia por un sitio de unión con un CpG metilado o no metilado. Hubo 117 factores de transcripción (23%) que no pudieron unirse a su secuencia de unión si contenía un sitio CpG metilado, 175 factores de transcripción (34%) tuvieron una unión mejorada si su secuencia de unión tenía un sitio CpG metilado, y 25 factores de transcripción (5%) fueron inhibidos o tuvieron una unión mejorada dependiendo de dónde se encontraba el CpG metilado en la secuencia de unión. [ cita requerida ]

Las enzimas TET no se unen específicamente a la metilcitosina excepto cuando son reclutadas (ver desmetilación del ADN ). Se ha demostrado que múltiples factores de transcripción importantes en la diferenciación celular y la especificación del linaje, incluidos NANOG , SALL4 A, WT1 , EBF1 , PU.1 y E2A , reclutan enzimas TET a loci genómicos específicos (principalmente potenciadores) para actuar sobre la metilcitosina (mC) y convertirla en hidroximetilcitosina hmC (y en la mayoría de los casos marcándolas para la posterior desmetilación completa a citosina). [51] La conversión mediada por TET de mC a hmC parece interrumpir la unión de las proteínas de unión a 5mC, incluidas las proteínas MECP2 y MBD ( dominio de unión a metil-CpG ), lo que facilita la remodelación de nucleosomas y la unión de factores de transcripción, activando así la transcripción de esos genes. EGR1 es un factor de transcripción importante en la formación de la memoria . Tiene un papel esencial en la reprogramación epigenética de las neuronas cerebrales . El factor de transcripción EGR1 recluta a la proteína TET1 que inicia una vía de desmetilación del ADN . [52] EGR1, junto con TET1, se emplea en la programación de la distribución de los sitios de metilación en el ADN cerebral durante el desarrollo cerebral y en el aprendizaje (véase Epigenética en el aprendizaje y la memoria ).

Estructura

Diagrama esquemático de la secuencia de aminoácidos (extremo amino a la izquierda y extremo carboxílico a la derecha) de un factor de transcripción prototípico que contiene (1) un dominio de unión al ADN (DBD), (2) un dominio de detección de señales (SSD) y un dominio de activación (AD). El orden de colocación y la cantidad de dominios pueden diferir en varios tipos de factores de transcripción. Además, las funciones de transactivación y detección de señales con frecuencia están contenidas dentro del mismo dominio.
Ejemplo de arquitectura de dominio: represor de lactosa (LacI) . El dominio de unión al ADN del extremo N (marcado) del represor lac se une a su secuencia de ADN diana (dorado) en el surco mayor mediante un motivo hélice-giro-hélice . La unión de la molécula efectora (verde) se produce en el dominio regulador (marcado). Esto desencadena una respuesta alostérica mediada por la región de enlace (marcada).

Los factores de transcripción tienen una estructura modular y contienen los siguientes dominios : [1]

Dominio de unión al ADN

Contactos de ADN de diferentes tipos de dominios de unión al ADN de factores de transcripción

La porción ( dominio ) del factor de transcripción que se une al ADN se denomina dominio de unión al ADN. A continuación, se incluye una lista parcial de algunas de las principales familias de dominios de unión al ADN/factores de transcripción:

FamiliaInterprofesionalPfamOCP
hélice-bucle-hélice básica [54]InterPro :  IPR001092Pfam -PF00010Código de procedimiento 47460
cremallera de leucina básica ( bZIP ) [55]InterPro :  IPR004827Pfam -PF00170SCOP57959​
Dominio efector C-terminal de los reguladores de respuesta bipartitosInterPro :  IPR001789Pfam -PF00072Código de procedimiento 46894
Caja AP2/ERF/GCCInterPro :  IPR001471Pfam -PF00847SCOP54176​
hélice-vuelta-hélice [56]
Las proteínas homeodominio , que están codificadas por genes homeobox , son factores de transcripción. Las proteínas homeodominio desempeñan papeles críticos en la regulación del desarrollo . [57] [58]InterPro :  IPR009057Pfam -PF00046Código de procedimiento 46689
similar a un represor lambdaInterPro :  IPR010982Código de procedimiento 47413
similar a srf ( factor de respuesta sérica )InterPro :  IPR002100Pfam -PF00319Código de procedimiento 55455
caja pareada [59]
hélice aladaInterPro :  IPR013196Pfam -PF08279Código de procedimiento 46785
dedos de zinc [60]
* dedos de zinc Cys 2 His 2 multidominio [61]InterPro :  IPR007087Pfam -PF00096Código de procedimiento 57667
* Zn2 / Cys6Código de procedimiento 57701
* Dedo de zinc del receptor nuclear Zn 2 / Cys 8 InterPro :  IPR001628Pfam -PF00105Código de procedimiento 57716

Elementos de respuesta

La secuencia de ADN a la que se une un factor de transcripción se denomina sitio de unión del factor de transcripción o elemento de respuesta . [62]

Los factores de transcripción interactúan con sus sitios de unión mediante una combinación de fuerzas electrostáticas (de las cuales los enlaces de hidrógeno son un caso especial) y fuerzas de Van der Waals . Debido a la naturaleza de estas interacciones químicas, la mayoría de los factores de transcripción se unen al ADN de una manera específica para cada secuencia. Sin embargo, no todas las bases en el sitio de unión del factor de transcripción pueden interactuar realmente con el factor de transcripción. Además, algunas de estas interacciones pueden ser más débiles que otras. Por lo tanto, los factores de transcripción no se unen a una sola secuencia, sino que son capaces de unirse a un subconjunto de secuencias estrechamente relacionadas, cada una con una fuerza de interacción diferente. [ cita requerida ]

Por ejemplo, aunque el sitio de unión de consenso para la proteína de unión a TATA (TBP) es TATAAAA, el factor de transcripción TBP también puede unirse a secuencias similares como TATATAT o TATATAA. [ cita requerida ]

Debido a que los factores de transcripción pueden unirse a un conjunto de secuencias relacionadas y estas secuencias tienden a ser cortas, los posibles sitios de unión de factores de transcripción pueden ocurrir por casualidad si la secuencia de ADN es lo suficientemente larga. Sin embargo, es poco probable que un factor de transcripción se una a todas las secuencias compatibles en el genoma de la célula . Otras restricciones, como la accesibilidad del ADN en la célula o la disponibilidad de cofactores , también pueden ayudar a dictar dónde se unirá realmente un factor de transcripción. Por lo tanto, dada la secuencia del genoma, todavía es difícil predecir dónde se unirá realmente un factor de transcripción en una célula viva.

Sin embargo, se puede obtener una especificidad de reconocimiento adicional mediante el uso de más de un dominio de unión al ADN (por ejemplo, DBD en tándem en el mismo factor de transcripción o mediante la dimerización de dos factores de transcripción) que se unen a dos o más secuencias adyacentes de ADN.

Importancia clínica

Los factores de transcripción tienen importancia clínica por al menos dos razones: (1) las mutaciones pueden estar asociadas con enfermedades específicas y (2) pueden ser objetivos de medicamentos.

Trastornos

Debido a sus importantes funciones en el desarrollo, la señalización intercelular y el ciclo celular, algunas enfermedades humanas se han asociado con mutaciones en los factores de transcripción. [63]

Muchos factores de transcripción son supresores de tumores u oncogenes y, por lo tanto, las mutaciones o la regulación aberrante de ellos se asocian con el cáncer. Se sabe que tres grupos de factores de transcripción son importantes en el cáncer humano: (1) las familias NF-kappaB y AP-1 , (2) la familia STAT y (3) los receptores de esteroides . [64]

A continuación se presentan algunos de los ejemplos mejor estudiados:

CondiciónDescripciónLugar
Síndrome de RettLas mutaciones en el factor de transcripción MECP2 están asociadas con el síndrome de Rett , un trastorno del desarrollo neurológico. [65] [66]Xq28
DiabetesUna forma rara de diabetes llamada MODY (diabetes de inicio en la madurez en los jóvenes) puede ser causada por mutaciones en los factores nucleares de los hepatocitos (HNF) [67] o el factor promotor de insulina-1 (IPF1/Pdx1). [68]múltiple
Dispraxia verbal del desarrolloLas mutaciones en el factor de transcripción FOXP2 están asociadas con la dispraxia verbal del desarrollo , una enfermedad en la que los individuos son incapaces de producir los movimientos finamente coordinados necesarios para el habla. [69]7t31
Enfermedades autoinmunesLas mutaciones en el factor de transcripción FOXP3 causan una forma rara de enfermedad autoinmune llamada IPEX . [70]XP11.23-q13.3
Síndrome de Li-FraumeniCausada por mutaciones en el supresor tumoral p53 . [71]17p13.1
Cáncer de mamaLa familia STAT es relevante para el cáncer de mama . [72]múltiple
Cánceres múltiplesLa familia HOX está involucrada en una variedad de cánceres. [73]múltiple
OsteoartritisMutación o actividad reducida de SOX9 [74]

Posibles objetivos farmacológicos

Aproximadamente el 10% de los fármacos actualmente prescritos se dirigen directamente a la clase de receptores nucleares de factores de transcripción. [75] Los ejemplos incluyen tamoxifeno y bicalutamida para el tratamiento del cáncer de mama y próstata , respectivamente, y varios tipos de esteroides antiinflamatorios y anabólicos . [76] Además, los factores de transcripción a menudo son modulados indirectamente por fármacos a través de cascadas de señalización . Podría ser posible dirigirse directamente a otros factores de transcripción menos explorados, como NF-κB, con fármacos. [77] [78] [79] [80] Se cree que los factores de transcripción fuera de la familia de receptores nucleares son más difíciles de dirigir con terapias de moléculas pequeñas , ya que no está claro que sean "medicables" , pero se han logrado avances en Pax2 [81] [82] y la vía Notch . [83]

Papel en la evolución

Las duplicaciones de genes han desempeñado un papel crucial en la evolución de las especies. Esto se aplica particularmente a los factores de transcripción. Una vez que se producen como duplicados, las mutaciones acumuladas que codifican para una copia pueden tener lugar sin afectar negativamente la regulación de los objetivos posteriores. Sin embargo, recientemente se han dilucidado los cambios en las especificidades de unión al ADN del factor de transcripción Leafy de copia única, que se produce en la mayoría de las plantas terrestres. En ese sentido, un factor de transcripción de copia única puede sufrir un cambio de especificidad a través de un intermediario promiscuo sin perder su función. Se han propuesto mecanismos similares en el contexto de todas las hipótesis filogenéticas alternativas y del papel de los factores de transcripción en la evolución de todas las especies. [84] [85]

Papel en la actividad de biocontrol

Los factores de transcripción tienen un papel en la actividad de resistencia que es importante para el éxito de la actividad de biocontrol . La resistencia al estrés oxidativo y la detección del pH alcalino fueron aportadas por el factor de transcripción Yap1 y Rim101 de Papiliotrema terrestris LS28 como herramientas moleculares que revelaron una comprensión de los mecanismos genéticos subyacentes a la actividad de biocontrol que respalda los programas de manejo de enfermedades basados ​​en el control biológico e integrado. [86]

Análisis

Existen diferentes tecnologías disponibles para analizar los factores de transcripción. A nivel genómico , se utilizan comúnmente la secuenciación de ADN y la investigación en bases de datos. [87] La ​​versión proteica del factor de transcripción es detectable mediante el uso de anticuerpos específicos . La muestra se detecta en un Western blot . Mediante el uso del ensayo de desplazamiento de movilidad electroforética (EMSA), [88] se puede detectar el perfil de activación de los factores de transcripción. Un enfoque multiplex para el perfil de activación es un sistema de chip TF donde se pueden detectar varios factores de transcripción diferentes en paralelo. [ cita requerida ]

El método más comúnmente utilizado para identificar los sitios de unión de los factores de transcripción es la inmunoprecipitación de la cromatina (ChIP). [89] Esta técnica se basa en la fijación química de la cromatina con formaldehído , seguida de la coprecipitación del ADN y el factor de transcripción de interés utilizando un anticuerpo que se dirige específicamente a esa proteína. Las secuencias de ADN pueden entonces identificarse mediante microarrays o secuenciación de alto rendimiento ( ChIP-seq ) para determinar los sitios de unión de los factores de transcripción. Si no hay ningún anticuerpo disponible para la proteína de interés, DamID puede ser una alternativa conveniente. [90]

Clases

Como se describe con más detalle a continuación, los factores de transcripción pueden clasificarse por su (1) mecanismo de acción, (2) función reguladora o (3) homología de secuencia (y, por lo tanto, similitud estructural) en sus dominios de unión al ADN.

Mecánico

Hay dos clases mecanicistas de factores de transcripción:

Ejemplos de factores de transcripción específicos [92]
FactorTipo estructuralSecuencia de reconocimientoSe vincula como
SP1Dedo de zinc5' -GGGCGG- 3'Monómero
AP-1Cremallera básica5'-TGA(G/C)TCA-3'Dímero
C/EBPCremallera básica5'-ATTGCGCAAT-3'Dímero
Factor de choque térmicoCremallera básica5'-XGAAX-3'Trimer
ATF/CREBCremallera básica5'-TGACGTCA-3'Dímero
c-MycHélice-bucle-hélice básica5'-CACGTG-3'Dímero
1 de octubreHélice-vuelta-hélice5'-ATGCAAAT-3'Monómero
NF-1Novedoso5'-TTGGCXXXXXXGCCAA-3'Dímero
(G/C) = G o C
X = A , T , G o C

Funcional

Los factores de transcripción se han clasificado según su función reguladora: [13]

  • I. Constitutivamente activo – presente en todas las células en todo momento – factores de transcripción generales , Sp1 , NF1 , CCAAT
  • II. condicionalmente activo – requiere activación
    • II.A desarrollo (específico de la célula): la expresión está estrechamente controlada, pero, una vez expresada, no requiere activación adicional: GATA , HNF , PIT-1 , MyoD , Myf5 , Hox , Winged Helix
    • II.B dependiente de la señal : requiere una señal externa para su activación
      • II.B.1 Receptores nucleares dependientes de ligandos extracelulares ( endocrinos o paracrinos )
      • II.B.2 dependiente de ligando intracelular ( autocrino ) – activado por pequeñas moléculas intracelulares – SREBP , p53 , receptores nucleares huérfanos
      • II.B.3 Cascadas de señalización de segundos mensajeros dependientes del receptor de membrana celular que resultan en la fosforilación del factor de transcripción
        • II.B.3.a Factores nucleares residentes : residen en el núcleo independientemente del estado de activación: CREB , AP-1 , Mef2.
        • II.B.3.b Factores citoplasmáticos latentes : la forma inactiva reside en el citoplasma, pero, cuando se activa, se transloca al núcleo: STAT , R-SMAD , NF-κB , Notch , TUBBY , NFAT

Estructural

Los factores de transcripción a menudo se clasifican según la similitud de secuencia y, por lo tanto, la estructura terciaria de sus dominios de unión al ADN: [93] [12] [94] [11]

  • 1 Superclase: Dominios básicos
    • 1.1 Clase: Factores de cremallera de leucina ( bZIP )
      • 1.1.1 Familia: componentes similares a AP-1 ; incluye ( c-Fos / c-Jun )
      • 1.1.2 Familia: CREB
      • 1.1.3 Familia: Factores similares a C/EBP
      • 1.1.4 Familia: bZIP / PAR
      • 1.1.5 Familia: Factores de unión de la caja G de la planta
      • 1.1.6 Familia: solo código postal
    • 1.2 Clase: Factores hélice-bucle-hélice ( bHLH )
      • 1.2.1 Familia: Factores ubicuos (clase A)
      • 1.2.2 Familia: Factores de transcripción miogénicos ( MyoD )
      • 1.2.3 Familia: Achaete-Scute
      • 1.2.4 Familia: Tal/Twist/Atonal/Hen
    • 1.3 Clase: Factores de cremallera de leucina/hélice-bucle-hélice ( bHLH-ZIP )
      • 1.3.1 Familia: Factores bHLH-ZIP ubicuos; incluye USF ( USF1 , USF2 ); SREBP ( SREBP )
      • 1.3.2 Familia: Factores que controlan el ciclo celular; incluye c-Myc
    • 1.4 Clase: NF-1
      • 1.4.1 Familia: NF-1 ( A , B , C , X )
    • 1.5 Clase: RF-X
      • 1.5.1 Familia: RF-X ( 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , ANK )
    • 1.6 Clase: bHSH
  • 2 Superclase: Dominios de unión al ADN coordinadores de zinc
  • 3 Superclase: Hélice-giro-hélice
    • 3.1 Clase: Dominio homeo
      • 3.1.1 Familia: Solo dominio Homeo; incluye Ubx
      • 3.1.2 Familia: factores del dominio POU ; incluye Oct
      • 3.1.3 Familia: Dominio homeo con región LIM
      • 3.1.4 Familia: dominio homeo más motivos de dedos de zinc
    • 3.2 Clase: Caja pareada
      • 3.2.1 Familia: Dominio emparejado más homeo
      • 3.2.2 Familia: Solo dominio emparejado
    • 3.3 Clase: Cabeza de horquilla / hélice alada
      • 3.3.1 Familia: Reguladores del desarrollo; incluye forkhead
      • 3.3.2 Familia: Reguladores específicos de tejidos
      • 3.3.3 Familia: Factores que controlan el ciclo celular
      • 3.3.0 Familia: Otros reguladores
    • 3.4 Clase: Factores de choque térmico
      • 3.4.1 Familia: HSF
    • 3.5 Clase: Clústeres de triptófano
    • 3.6 Clase: Dominio TEA (factor potenciador de la transcripción)
  • 4 Superclase: Factores de andamiaje beta con contactos de ranuras menores
    • 4.1 Clase: RHR ( región de homología Rel )
    • 4.2 Clase: ESTADÍSTICA
    • 4.3 Clase: p53
      • 4.3.1 Familia: p53
    • 4.4 Clase: Caja MADS
      • 4.4.1 Familia: Reguladores de la diferenciación; incluye ( Mef2 )
      • 4.4.2 Familia: Respondedores a señales externas, SRF ( factor de respuesta sérica ) ( SRF )
      • 4.4.3 Familia: Reguladores metabólicos (ARG80)
    • 4.5 Clase: factores de transcripción de hélice alfa de barril beta
    • 4.6 Clase: Proteínas de unión a TATA
      • 4.6.1 Familia: TBP
    • 4.7 Clase: Caja HMG
      • 4.7.1 Familia: genes SOX , SRY
      • 4.7.2 Familia: TCF-1 ( TCF1 )
      • 4.7.3 Familia: relacionada con HMG2, SSRP1
      • 4.7.4 Familia: UBF
      • 4.7.5 Familia: MATA
    • 4.8 Clase: Factores CCAAT heteroméricos
      • 4.8.1 Familia: Factores CCAAT heteroméricos
    • 4.9 Clase: Granulado
      • 4.9.1 Familia: Grainyhead
    • 4.10 Clase: Factores del dominio del choque frío
      • 4.10.1 Familia: csd
    • 4.11 Clase: Enano
      • 4.11.1 Familia: Runt
  • 0 Superclase: Otros factores de transcripción
    • 0.1 Clase: Proteínas de puño de cobre
    • 0.2 Clase: HMGI(Y) ( HMGA1 )
      • 0.2.1 Familia: HMGI(Y)
    • 0.3 Clase: Dominio de bolsillo
    • 0.4 Clase: Factores similares a E1A
    • 0.5 Clase: Factores relacionados con AP2/EREBP
      • 0.5.1 Familia: AP2
      • 0.5.2 Familia: EREBP
      • 0.5.3 Superfamilia: AP2/B3
        • 0.5.3.1 Familia: ARF
        • 0.5.3.2 Familia: ABI
        • 0.5.3.3 Familia: RAV

Bases de datos de factores de transcripción

Existen numerosas bases de datos que catalogan información sobre los factores de transcripción, pero su alcance y utilidad varían enormemente. Algunas pueden contener solo información sobre las proteínas en sí, otras sobre sus sitios de unión o sobre sus genes diana. Algunos ejemplos son los siguientes:

  • footprintDB: una metabase de datos de múltiples bases de datos, incluidas JASPAR y otras
  • JASPAR : base de datos de sitios de unión de factores de transcripción para eucariotas
  • PlantTFD: base de datos de factores de transcripción de plantas [95]
  • TcoF-DB : Base de datos de cofactores de transcripción e interacciones de factores de transcripción [96]
  • TFcheckpoint: base de datos de candidatos a TF humanos, de ratón y de rata
  • transcriptionfactor.org (ahora comercial, venta de reactivos)
  • MethMotif.org: una base de datos integradora específica de células con motivos de unión de factores de transcripción acoplados con perfiles de metilación del ADN. [97]

Véase también

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Lectura adicional

  • Carretero-Paulet, Lorenzo; Galstyan, Anahit; Roig-Villanova, Irma; Martínez-García, Jaime F.; Bilbao-Castro, Jose R. «Clasificación de todo el genoma y análisis evolutivo de la familia bHLH de factores de transcripción en Arabidopsis, álamo, arroz, musgo y algas».  Fisiología vegetal , 153, 3, 2010-07, pàg. 1398-1412. doi:10.1104/pp.110.153593. ISSN  0032-0889
  • Jin J, He K, Tang X, Li Z, Lv L, Zhao Y, et al. (2015). "Un mapa regulador transcripcional de Arabidopsis revela características funcionales y evolutivas distintivas de nuevos factores de transcripción". Biología molecular y evolución . 32 (7): 1767–73. doi :10.1093/molbev/msv058. PMC  4476157 . PMID  25750178.
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