Síndrome de IPEX
Condición médica
Síndrome de IPEX
Otros nombresEnteropatía autoinmune tipo 1 [1]
El síndrome IPEX se hereda por vía recesiva ligada al cromosoma X.
EspecialidadInmunología 
SíntomasLinfadenopatía [2]
CausasMutación del gen FOXP3 [1]
Método de diagnósticoAntecedentes familiares, Prueba genética [1]
TratamientoTPN (propósito nutricional), ciclosporina A y FK506, trasplante de médula ósea [3] [4]

El síndrome de enteropatía poliendocrinológica ligado al cromosoma X ( síndrome IPEX ) es una enfermedad autoinmune poco frecuente . Es uno de los síndromes poliendocrinos autoinmunes . La mayoría de las veces, el IPEX se presenta con enteropatía autoinmune , dermatitis (eccema) y endocrinopatía autoinmune (con mayor frecuencia diabetes tipo 1 ), pero existen otras presentaciones. [5]

La IPEX es causada por mutaciones en el gen FOXP3 , que codifica el factor de transcripción forkhead box P3 ( FOXP3 ). Se considera ampliamente que FOXP3 es el regulador maestro del linaje de células T reguladoras (T reg ). [6] [7] La ​​mutación de FOXP3 puede provocar la disfunción de las células T reguladoras CD4 + . En personas sanas, las T regs mantienen la homeostasis inmunitaria . [8] Cuando hay una mutación perjudicial de FOXP3 , las T regs no funcionan correctamente y causan autoinmunidad . [8] [9]

La aparición de IPEX suele ocurrir en la infancia . Si no se trata, suele ser mortal a los 2 o 3 años de edad. [10] [11] Un trasplante de médula ósea se considera generalmente la mejor opción de tratamiento. [11] IPEX afecta exclusivamente a los varones y se hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X ; [1] [2] Las mujeres portadoras de mutaciones patógenas de FOXP3 no presentan síntomas y no se conocen casos en mujeres. [4]

Presentación

Tríada clásica

La tríada clásica describe los síntomas más comunes de IPEX: diarrea intratable , diabetes tipo 1 y eczema . Los síntomas suelen comenzar poco después del nacimiento. [12]

Otros síntomas incluyen: enfermedad de la tiroides , disfunción renal , trastornos sanguíneos , infecciones frecuentes, anemia hemolítica autoinmune y alergias alimentarias, entre otros. [10]

Endocrinopatía

La endocrinopatía más común asociada con IPEX es la diabetes tipo 1 , especialmente la diabetes neonatal . En este tipo de diabetes, el sistema inmunológico ataca a las células productoras de insulina . Esto hace que el páncreas sea incapaz de producir insulina . La diabetes puede dañar permanentemente el páncreas . [13]

Los trastornos de la tiroides también son comunes. [14]

Enteropatía

La enteropatía más común asociada con IPEX es la diarrea intratable . Los vómitos y la gastritis también son comunes. Otras manifestaciones incluyen enfermedad celíaca , colitis ulcerosa e íleo . [14]

Eczema
Manifestaciones cutáneas

La forma más común de afectación cutánea es la dermatitis . Puede presentarse en tres formas: eczematiforme (principalmente dermatitis atópica ), ictiosiforme, psoriasiforme o una combinación de ambas. Otras manifestaciones cutáneas pueden incluir queilitis , onicodistrofia y alopecia . [14]

Primeros años de vida

Los pacientes con IPEX suelen nacer a término con peso y longitud normales. Sin embargo, los primeros síntomas pueden presentarse en los primeros días de vida, [15] y algunos casos reportados se denominan recién nacidos con restricción del crecimiento intrauterino y evidencia de meconio en el líquido amniótico . [16]

Genética

Mutaciones en el gen FOXP3 causantes del síndrome IPEX - conocidas en el año 2012.

FOXP3gene

El síndrome IPEX se hereda en los varones con un patrón recesivo ligado al cromosoma X a través del gen FOXP3 . La ubicación citogenética de FOXP3 es Xp11.23. [6] [7] El gen FOXP3 tiene 12 exones y su marco abierto de lectura completo codifica 431 aminoácidos . FOXP3 es un miembro de la familia FKH de factores de transcripción y contiene un dominio amino terminal rico en prolina (PRR) , un dedo de zinc central (ZF) y dominios de cremallera de leucina (LZ) importantes para las interacciones proteína-proteína. También tiene un dominio FKH carboxilo terminal necesario para la localización nuclear y la actividad de unión al ADN. En los seres humanos, los exones 2 y 7 pueden empalmarse y excluirse de la proteína . [17]

FOXP3mutaciones

Se ha encontrado una gran variedad de mutaciones , incluidas sustituciones de una sola base, deleciones y mutaciones de empalme. Los datos de 2018 describen más de 70 mutaciones en el gen FOXP3 que conducen al síndrome IPEX. Este número ha crecido drásticamente en la última década. [18] En 2010, solo se conocían 20 mutaciones de FOXP3 en la literatura. [19] Algunas mutaciones hacen que la expresión de FOXP3 funcione mal, lo que conduce a un defecto en la producción de T reg . Esos individuos no tienen células T reg CD4+/CD25+/FOXP3+ circulantes . Se ha descrito una expresión reducida de FOXP3, y estos individuos pueden expresar niveles normales de proteína disfuncional, lo que conduce a síntomas leves durante el período neonatal o más tarde en la vida. Otros individuos no expresan la proteína FOXP3. [20] Una ubicación común para la mutación de FOXP3 que conduce a la expresión de una proteína disfuncional es el dominio de unión al ADN llamado dominio forkhead . La mutación hace que la proteína truncada no pueda unirse a su sitio de unión al ADN , lo que afecta su función en lo que respecta al desarrollo y funcionamiento de las T reg . La ausencia o disfunción de las T reg provoca síntomas autoinmunes . [19]

Vías de FOXP3

FOXP3 puede funcionar como represor y transactivador de células T reg dependiendo de sus interacciones con otras proteínas. La expresión de FOXP3 se caracteriza por controlar la transcripción , influyendo en los cambios epigenéticos y las modificaciones postranscripcionales . El dominio represor N-terminal de FOXP3 puede cambiar la transcripción o la regulación epigenética de las células T reg . La actividad transcripcional se altera a través de interacciones entre el dominio N-terminal y Eos , que se asocia con CtBP1 y forma un complejo correpresor . Este complejo se une al promotor IL2 y permite que FOXP3 reprima la transcripción de IL2 en las células T reg . FOXP3 forma complejos con la histona desacetilasa (HDAC)7 , HDAC9 y la histona acetil transferasa TIP60 , que altera la actividad epigenética de las células T reg . El dominio N-terminal de FOXP3 también puede antagonizar los factores de transcripción RORγ y RORα, inhibiendo así la diferenciación de células TH17 . FOXP3 está vinculado a la señalización de TCR por factores de transcripción posteriores. Todos estos hallazgos verifican la importancia de FOXP3 en la regulación de la actividad transcripcional y la represión en células T reg . [17]

Diagnóstico

La detección temprana de la enfermedad es crucial porque la IPEX tiene un alto nivel de mortalidad si no se trata. [20] La IPEX generalmente se diagnostica según los siguientes criterios: [1] [4]

Tratamiento

Tacrolimús

Las personas con IPEX generalmente necesitarán cuidados paliativos en un hospital. Lo más común es el tratamiento nutricional para la enteropatía y la terapia con insulina para la diabetes tipo 1. El tratamiento de IPEX tiende a centrarse en controlar los síntomas, reducir la autoinmunidad y/o tratar las afecciones secundarias. Por lo general, el tratamiento implica inmunosupresión. [11]

Los medicamentos utilizados incluyen:

En la actualidad, el tratamiento estándar para el IPEX es un trasplante de médula ósea. Si se logra el quimerismo entre donante y receptor, los pacientes con IPEX pueden lograr una remisión completa. [11]

Investigación

En 1982, Powel et al. publicaron un informe de caso de una familia con 19 varones afectados por un síndrome ligado al cromosoma X con síntomas que incluían poliendocrinopatía y diarrea. Los síntomas más comunes en esta familia fueron enteropatía grave, diabetes tipo 1 y dermatitis. Solo 2 de los 19 varones afectados de la familia sobrevivieron más allá de los 3 años. Estos individuos vivieron hasta los 10 y 30 años. [21] El estudio de Powel ahora se considera ampliamente como la primera documentación de IPEX. [ cita requerida ]

Casposoratón

El ratón casposo es un tipo de ratón modelo utilizado para la investigación inmunológica . A los ratones casposos se les han insertado 2 pares de bases en el gen FOXP3. Esto conduce a una mutación por cambio de marco en el gen FOXP3 y la proteína expresada se trunca, lo que causa una deficiencia funcional de las células Treg. Luego, las células T CD4 + autorreactivas y las células inflamatorias causan daño tisular. [22] Los ratones casposos tienen el bazo y los ganglios linfáticos agrandados , ojos rojos entrecerrados y piel escamosa o "erizada". Los ratones también tienen problemas de inmunidad y tienden a morir aproximadamente 3 semanas después del nacimiento. [18] Entre 2000 y 2001, varios estudios confirmaron que IPEX es el equivalente humano de los ratones casposos y que el gen FOXP3 es el responsable. [10]

Véase también

Referencias

  1. ^ abcde "Orphanet: Desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al cromosoma X". www.orpha.net . Consultado el 18 de abril de 2017 .
  2. ^ ab "Inmunodisregulación, poliendocrinopatía y enteropatía ligada al cromosoma X | Centro de Información sobre Enfermedades Genéticas y Raras (GARD) – un programa del NCATS". rarediseases.info.nih.gov . Archivado desde el original el 2019-01-09 . Consultado el 2017-04-16 .
  3. ^ Eisenbarth GS (13 de diciembre de 2010). Inmunoendocrinología: aspectos científicos y clínicos. Springer Science & Business Media. pp. 129–138. ISBN 9781603274784.
  4. ^ abc Hannibal M, Torgerson T (1 de enero de 1993). "Síndrome IPEX". En RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJ, Bird TD, Ledbetter N, Mefford H (eds.). GeneReviews . Seattle (WA): Universidad de Washington, Seattle. PMID  20301297.actualización 2011
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  6. ^ ab "Síndrome IPEX". Genetics Home Reference . Consultado el 16 de abril de 2017 .
  7. ^ ab "gen FOXP3". Genetics Home Reference . Consultado el 16 de abril de 2017 .
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Lectura adicional

  • Bacchetta R, Barzaghi F, Roncarolo MG (abril de 2018). "Del síndrome IPEX a la mutación FOXP3: una lección sobre la desregulación inmunitaria". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1417 (1): 5–22. Bibcode :2018NYASA1417....5B. doi : 10.1111/nyas.13011 . PMID  26918796.
  • Barzaghi F, Passerini L, Bacchetta R (1 de enero de 2012). "Desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al cromosoma X: un paradigma de inmunodeficiencia con autoinmunidad". Frontiers in Immunology . 3 : 211. doi : 10.3389/fimmu.2012.00211 . PMC  3459184 . PMID  23060872.
  • Elzouki AY, Harfi HA, Nazer H, Stapleton FB, Oh W, Whitley RJ (10 de enero de 2012). Libro de texto de pediatría clínica. Springer Science & Business Media. ISBN 9783642022029.
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