Epigenética

En biología , la epigenética es el estudio de los rasgos hereditarios , o un cambio estable de la función celular, que sucede sin cambios en la secuencia de ADN . ^[1] El prefijo griego epi- ( ἐπι- "encima, fuera de, alrededor") en epigenética implica características que están "encima de" o "además de" el mecanismo genético tradicional (basado en la secuencia de ADN) de herencia. ^[2] La epigenética generalmente implica un cambio que no se borra con la división celular y afecta la regulación de la expresión genética . ^[3] Tales efectos sobre los rasgos fenotípicos celulares y fisiológicos pueden ser el resultado de factores ambientales o ser parte del desarrollo normal. Los factores epigenéticos también pueden provocar cáncer. ^[4]

El término también se refiere al mecanismo de los cambios: alteraciones funcionalmente relevantes del genoma que no implican mutación de la secuencia de nucleótidos . Ejemplos de mecanismos que producen tales cambios son la metilación del ADN y la modificación de histonas , cada una de las cuales altera la forma en que se expresan los genes sin alterar la secuencia de ADN subyacente . ^[5] Además, se ha demostrado que las secuencias de ARN no codificantes desempeñan un papel clave en la regulación de la expresión génica. ^[6] La expresión génica se puede controlar a través de la acción de proteínas represoras que se adhieren a regiones silenciadoras del ADN. Estos cambios epigenéticos pueden durar a través de las divisiones celulares durante la vida de la célula, y también pueden durar varias generaciones, aunque no impliquen cambios en la secuencia de ADN subyacente del organismo; ^[7] en cambio, los factores no genéticos hacen que los genes del organismo se comporten (o "se expresen") de manera diferente. ^[8]

Un ejemplo de un cambio epigenético en la biología eucariota es el proceso de diferenciación celular . Durante la morfogénesis , las células madre totipotentes se convierten en las diversas líneas celulares pluripotentes del embrión , que a su vez se convierten en células completamente diferenciadas. En otras palabras, a medida que un solo óvulo fertilizado (el cigoto ) continúa dividiéndose , las células hijas resultantes se transforman en todos los diferentes tipos de células de un organismo, incluidas las neuronas , las células musculares , el epitelio , el endotelio de los vasos sanguíneos , etc., activando algunos genes mientras inhiben la expresión de otros. ^[9]

El término epigénesis tiene un significado genérico de “crecimiento extra” que se ha utilizado en inglés desde el siglo XVII. ^[10] En las publicaciones científicas, el término epigenética comenzó a aparecer en la década de 1930 (ver figura a la derecha). Sin embargo, su significado contemporáneo surgió recién en la década de 1990. ^[11]

En una reunión celebrada en Cold Spring Harbor en 2008 se formuló una definición del concepto de rasgo epigenético como un "fenotipo hereditario estable resultante de cambios en un cromosoma sin alteraciones en la secuencia de ADN", ^[12] aunque todavía se utilizan ampliamente definiciones alternativas que incluyen rasgos no hereditarios. ^[13]

La hipótesis de los cambios epigenéticos que afectan la expresión de los cromosomas fue propuesta por el biólogo ruso Nikolai Koltsov . ^[14] A partir del significado genérico y del adjetivo asociado epigenético , el embriólogo británico CH Waddington acuñó el término epigenética en 1942 como perteneciente a la epigénesis , en paralelo a la "fenogenética" de Valentin Haecker ( Phänogenetik ). ^[15] La epigénesis en el contexto de la biología de ese período se refería a la diferenciación de las células desde su estado totipotente inicial durante el desarrollo embrionario . ^[16]

Cuando Waddington acuñó el término, no se conocía la naturaleza física de los genes ni su papel en la herencia. Lo utilizó como modelo conceptual de cómo los componentes genéticos podrían interactuar con su entorno para producir un fenotipo ; utilizó la frase " paisaje epigenético " como metáfora del desarrollo biológico . Waddington sostuvo que los destinos celulares se establecían durante el desarrollo en un proceso que él llamó canalización, de manera similar a como una canica rueda hasta el punto de elevación local más bajo . ^[17] Waddington sugirió visualizar la creciente irreversibilidad de la diferenciación del tipo celular como crestas que se elevan entre los valles por donde viajan las canicas (análogas a las células). ^[18]

En los últimos tiempos, la noción de Waddington del paisaje epigenético se ha formalizado rigurosamente en el contexto del enfoque del estado de la dinámica de sistemas para el estudio del destino celular. ^{[19] [20]} Se predice que la determinación del destino celular exhibe cierta dinámica, como la convergencia del atractor (el atractor puede ser un punto de equilibrio, un ciclo límite o un atractor extraño ) u oscilatoria. ^[20]

Robin Holliday definió en 1990 la epigenética como “el estudio de los mecanismos de control temporal y espacial de la actividad genética durante el desarrollo de organismos complejos”. ^[21]

El uso más reciente de la palabra en biología sigue definiciones más estrictas. Según la definición de Arthur Riggs y colegas, es "el estudio de los cambios hereditarios mitóticos y/o meióticos en la función de los genes que no pueden explicarse por cambios en la secuencia de ADN". ^[22]

Sin embargo, el término también se ha utilizado para describir procesos que no se ha demostrado que sean hereditarios, como algunas formas de modificación de histonas. En consecuencia, existen intentos de redefinir la "epigenética" en términos más amplios que evitarían las limitaciones de exigir la heredabilidad . Por ejemplo, Adrian Bird definió la epigenética como "la adaptación estructural de las regiones cromosómicas para registrar, señalar o perpetuar estados de actividad alterados". ^[7] Esta definición incluiría modificaciones transitorias asociadas con la reparación del ADN o las fases del ciclo celular , así como cambios estables mantenidos a lo largo de múltiples generaciones celulares, pero excluiría otros, como la creación de plantillas de la arquitectura de la membrana y los priones , a menos que afecten a la función cromosómica. Sin embargo, tales redefiniciones no son universalmente aceptadas y aún están sujetas a debate. ^[23] El "Proyecto de la hoja de ruta de la epigenómica" del NIH , que se desarrolló entre 2008 y 2017, utiliza la siguiente definición: "Para los fines de este programa, la epigenética se refiere tanto a los cambios hereditarios en la actividad y expresión de los genes (en la progenie de las células o de los individuos) como a las alteraciones estables y a largo plazo en el potencial transcripcional de una célula que no son necesariamente hereditarias". ^{[24] En 2008, en una reunión de} Cold Spring Harbor se llegó a una definición consensuada del rasgo epigenético, un "fenotipo establemente hereditario que resulta de cambios en un cromosoma sin alteraciones en la secuencia de ADN" . ^[12]

La similitud de la palabra con "genética" ha generado muchos usos paralelos. El " epigenoma " es un paralelo de la palabra " genoma ", que se refiere al estado epigenético general de una célula, y la epigenómica se refiere a los análisis globales de los cambios epigenéticos en todo el genoma. ^[13] La frase " código genético " también ha sido adaptada: el " código epigenético " se ha utilizado para describir el conjunto de características epigenéticas que crean diferentes fenotipos en diferentes células a partir de la misma secuencia de ADN subyacente. Llevado al extremo, el "código epigenético" podría representar el estado total de la célula, con la posición de cada molécula contabilizada en un mapa epigenómico , una representación diagramática de la expresión génica, la metilación del ADN y el estado de modificación de las histonas de una región genómica particular. Más típicamente, el término se utiliza en referencia a los esfuerzos sistemáticos para medir formas específicas y relevantes de información epigenética, como el código de histonas o los patrones de metilación del ADN . ^{[ cita requerida ]}

La modificación covalente del ADN (por ejemplo, metilación e hidroximetilación de la citosina) o de las proteínas histonas (por ejemplo, acetilación de la lisina, metilación de la lisina y la arginina, fosforilación de la serina y la treonina, y ubiquitinación y sumoilación de la lisina) desempeña un papel central en muchos tipos de herencia epigenética. Por lo tanto, la palabra "epigenética" a veces se utiliza como sinónimo de estos procesos. Sin embargo, esto puede ser engañoso. La remodelación de la cromatina no siempre se hereda, y no toda la herencia epigenética implica la remodelación de la cromatina. ^[25] En 2019, apareció otra modificación de la lisina en la literatura científica que vincula la modificación epigenética con el metabolismo celular, es decir, la lactilación ^[26].

Dado que el fenotipo de una célula o individuo se ve afectado por los genes que se transcriben, los estados de transcripción hereditarios pueden dar lugar a efectos epigenéticos. Existen varias capas de regulación de la expresión génica . Una forma de regular los genes es mediante la remodelación de la cromatina. La cromatina es el complejo de ADN y las proteínas histonas con las que se asocia. Si cambia la forma en que el ADN se envuelve alrededor de las histonas, también puede cambiar la expresión génica. La remodelación de la cromatina se logra mediante dos mecanismos principales:

1. La primera forma es la modificación postraduccional de los aminoácidos que forman las proteínas histonas. Las proteínas histonas están formadas por largas cadenas de aminoácidos. Si se modifican los aminoácidos que están en la cadena, la forma de la histona podría modificarse. El ADN no se desenrolla completamente durante la replicación. Es posible, entonces, que las histonas modificadas puedan ser transportadas a cada nueva copia del ADN. Una vez allí, estas histonas pueden actuar como plantillas, iniciando a las nuevas histonas circundantes para que adquieran la nueva forma. Al alterar la forma de las histonas que las rodean, estas histonas modificadas garantizarían que se mantenga un programa de transcripción específico del linaje después de la división celular.
2. La segunda forma es la adición de grupos metilo al ADN, principalmente en sitios CpG , para convertir la citosina en 5-metilcitosina . La 5-metilcitosina funciona de manera muy similar a una citosina normal, emparejándose con una guanina en el ADN bicatenario. Sin embargo, cuando las citosinas metiladas están presentes en sitios CpG en las regiones promotoras y potenciadoras de los genes, los genes a menudo se reprimen. ^{[27] [28]} Cuando las citosinas metiladas están presentes en sitios CpG en el cuerpo del gen (en la región codificante excluyendo el sitio de inicio de la transcripción) la expresión del gen a menudo se mejora. La transcripción de un gen generalmente depende de un factor de transcripción que se une a una secuencia de reconocimiento (de 10 bases o menos) en el potenciador que interactúa con la región promotora de ese gen ( Expresión genética # Potenciadores, factores de transcripción, complejo mediador y bucles de ADN en la transcripción de mamíferos ). ^[29] Aproximadamente el 22% de los factores de transcripción se inhiben de unirse cuando la secuencia de reconocimiento tiene una citosina metilada. Además, la presencia de citosinas metiladas en una región promotora puede atraer proteínas del dominio de unión a metil-CpG (MBD). Todos los MBD interactúan con la remodelación de nucleosomas y los complejos de histona desacetilasa , lo que conduce al silenciamiento génico. Además, otra modificación covalente que involucra a la citosina metilada es su desmetilación por enzimas TET . Cientos de estas desmetilaciones ocurren, por ejemplo, durante eventos de aprendizaje y formación de memoria en neuronas . ^{[30] [31]}

Con frecuencia existe una relación recíproca entre la metilación del ADN y la metilación de la lisina de la histona. ^[32] Por ejemplo, la proteína del dominio de unión al metilo MBD1 , atraída y asociada con la citosina metilada en un sitio CpG del ADN , también puede asociarse con la actividad de la metiltransferasa H3K9 para metilar la histona 3 en la lisina 9. Por otro lado, la metilación de mantenimiento del ADN por DNMT1 parece depender en parte del reconocimiento de la metilación de la histona en el nucleosoma presente en el sitio del ADN para llevar a cabo la metilación de la citosina en el ADN recién sintetizado. ^[32] Existe una comunicación cruzada adicional entre la metilación del ADN llevada a cabo por DNMT3A y DNMT3B y la metilación de las histonas, de modo que existe una correlación entre la distribución de la metilación del ADN en todo el genoma y la metilación de las histonas. ^[33]

Los mecanismos de heredabilidad del estado de las histonas no se comprenden bien; sin embargo, se sabe mucho sobre el mecanismo de heredabilidad del estado de metilación del ADN durante la división y diferenciación celular. La heredabilidad del estado de metilación depende de ciertas enzimas (como DNMT1 ) que tienen una mayor afinidad por la 5-metilcitosina que por la citosina. Si esta enzima alcanza una porción "hemimetilada" del ADN (donde la 5-metilcitosina está en solo una de las dos cadenas de ADN), la enzima metilará la otra mitad. Sin embargo, ahora se sabe que DNMT1 interactúa físicamente con la proteína UHRF1 . UHRF1 ha sido reconocida recientemente como esencial para el mantenimiento de la metilación del ADN mediado por DNMT1. UHRF1 es la proteína que reconoce específicamente el ADN hemimetilado, por lo tanto, lleva DNMT1 a su sustrato para mantener la metilación del ADN. ^[33]

Aunque las modificaciones de las histonas ocurren a lo largo de toda la secuencia, los extremos N no estructurados de las histonas (llamados colas de histonas) son particularmente altamente modificados. Estas modificaciones incluyen acetilación , metilación , ubiquitilación , fosforilación , sumoilación , ribosilación y citrulinación. La acetilación es la más estudiada de estas modificaciones. Por ejemplo, la acetilación de las lisinas K14 y K9 de la cola de la histona H3 por las enzimas histona acetiltransferasas (HAT) generalmente está relacionada con la competencia transcripcional ^[35] (ver Figura).

Una forma de pensar es que esta tendencia de la acetilación a estar asociada con la transcripción "activa" es de naturaleza biofísica. Debido a que normalmente tiene un nitrógeno cargado positivamente en su extremo, la lisina puede unirse a los fosfatos cargados negativamente de la cadena principal del ADN. El evento de acetilación convierte el grupo amino cargado positivamente en la cadena lateral en un enlace amida neutro. Esto elimina la carga positiva, aflojando así el ADN de la histona. Cuando esto ocurre, complejos como SWI/SNF y otros factores transcripcionales pueden unirse al ADN y permitir que se produzca la transcripción. Este es el modelo "cis" de la función epigenética. En otras palabras, los cambios en las colas de las histonas tienen un efecto directo en el ADN mismo. ^[36]

Otro modelo de función epigenética es el modelo "trans". En este modelo, los cambios en las colas de las histonas actúan indirectamente sobre el ADN. Por ejemplo, la acetilación de la lisina puede crear un sitio de unión para las enzimas modificadoras de la cromatina (o también para la maquinaria de transcripción). Este remodelador de la cromatina puede entonces provocar cambios en el estado de la cromatina. De hecho, un bromodominio (un dominio proteico que se une específicamente a la acetil-lisina) se encuentra en muchas enzimas que ayudan a activar la transcripción, incluido el complejo SWI/SNF . Es posible que la acetilación actúe de esta manera y de la anterior para ayudar a la activación transcripcional.

La idea de que las modificaciones actúan como módulos de acoplamiento para factores relacionados también se ve confirmada por la metilación de histonas . La metilación de la lisina 9 de la histona H3 se ha asociado durante mucho tiempo con una cromatina constitutivamente transcripcionalmente silenciosa ( heterocromatina constitutiva ) (véase la figura inferior). Se ha determinado que un cromodominio (un dominio que se une específicamente a la metil-lisina) en la proteína HP1, que es represora de la transcripción , recluta a HP1 hacia las regiones metiladas de K9. Un ejemplo que parece refutar este modelo biofísico para la metilación es que la trimetilación de la histona H3 en la lisina 4 está fuertemente asociada con la activación transcripcional (y es necesaria para la plena activación transcripcional) (véase la figura superior). La trimetilación, en este caso, introduciría una carga positiva fija en la cola.

Se ha demostrado que la histona lisina metiltransferasa (KMT) es responsable de esta actividad de metilación en el patrón de las histonas H3 y H4. Esta enzima utiliza un sitio catalíticamente activo llamado dominio SET (supresor de variegación, potenciador de Zeste, Trithorax). El dominio SET es una secuencia de 130 aminoácidos implicada en la modulación de las actividades génicas. Se ha demostrado que este dominio se une a la cola de la histona y provoca la metilación de la histona. ^[37]

Es probable que las diferentes modificaciones de las histonas funcionen de diferentes maneras; es probable que la acetilación en una posición funcione de manera diferente a la acetilación en otra posición. Además, pueden ocurrir múltiples modificaciones al mismo tiempo, y estas modificaciones pueden trabajar juntas para cambiar el comportamiento del nucleosoma . La idea de que múltiples modificaciones dinámicas regulan la transcripción genética de una manera sistemática y reproducible se denomina código de histonas , aunque la idea de que el estado de las histonas se puede leer linealmente como un portador de información digital ha sido ampliamente desacreditada. Uno de los sistemas mejor entendidos que orquestan el silenciamiento basado en la cromatina es el silenciamiento basado en la proteína SIR de los loci de tipo de apareamiento oculto de la levadura HML y HMR.

La metilación del ADN ocurre frecuentemente en secuencias repetidas y ayuda a suprimir la expresión y movilidad de " elementos transponibles ": ^[38] Debido a que la 5-metilcitosina puede desaminarse espontáneamente (reemplazando nitrógeno por oxígeno) a timidina , los sitios CpG frecuentemente mutan y se vuelven raros en el genoma, excepto en las islas CpG donde permanecen sin metilar. Los cambios epigenéticos de este tipo tienen el potencial de dirigir frecuencias aumentadas de mutación genética permanente. Se sabe que los patrones de metilación del ADN se establecen y modifican en respuesta a factores ambientales por una interacción compleja de al menos tres metiltransferasas de ADN independientes , DNMT1, DNMT3A y DNMT3B, la pérdida de cualquiera de las cuales es letal en ratones. ^[39] DNMT1 es la metiltransferasa más abundante en las células somáticas, ^[40] se localiza en focos de replicación, ^[41] tiene una preferencia de 10 a 40 veces por el ADN hemimetilado e interactúa con el antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA). ^[42]

Al modificar preferentemente el ADN hemimetilado, DNMT1 transfiere patrones de metilación a una cadena recién sintetizada después de la replicación del ADN y, por lo tanto, a menudo se la conoce como la metiltransferasa de "mantenimiento". ^[43] DNMT1 es esencial para el desarrollo embrionario adecuado, la impronta y la inactivación del cromosoma X. ^{[39] [44]} Para enfatizar la diferencia de este mecanismo molecular de herencia del mecanismo canónico de apareamiento de bases Watson-Crick de transmisión de información genética, se introdujo el término "plantilla epigenética". ^[45] Además, además del mantenimiento y la transmisión de estados de ADN metilado, el mismo principio podría funcionar en el mantenimiento y la transmisión de modificaciones de histonas e incluso estados hereditarios citoplasmáticos ( estructurales ). ^[46]

La metilación del ARN de N6-metiladenosina (m6A), la modificación del ARN eucariota más abundante, ha sido reconocida recientemente como un importante mecanismo regulador de genes. ^[47]

Las histonas H3 y H4 también pueden manipularse mediante desmetilación utilizando la enzima histona lisina desmetilasa (KDM). Esta enzima, identificada recientemente, tiene un sitio catalíticamente activo llamado dominio Jumonji (JmjC). La desmetilación ocurre cuando JmjC utiliza múltiples cofactores para hidroxilar el grupo metilo, eliminándolo de esta manera. JmjC es capaz de desmetilar sustratos mono-, di- y tri-metilados. ^[48]

Las regiones cromosómicas pueden adoptar estados alternativos estables y hereditarios que resultan en una expresión génica biestable sin cambios en la secuencia de ADN. El control epigenético se asocia a menudo con modificaciones covalentes alternativas de las histonas. ^[49] Se sugiere que la estabilidad y la heredabilidad de los estados de regiones cromosómicas más grandes implican una retroalimentación positiva donde los nucleosomas modificados reclutan enzimas que modifican de manera similar los nucleosomas cercanos. ^[50] Aquí se encuentra un modelo estocástico simplificado para este tipo de epigenética. ^{[51] [52]}

Se ha sugerido que la regulación transcripcional basada en la cromatina podría estar mediada por el efecto de ARN pequeños. Los ARN pequeños interferentes pueden modular la expresión génica transcripcional a través de la modulación epigenética de promotores específicos . ^[53]

A veces, un gen, después de ser activado, transcribe un producto que (directa o indirectamente) mantiene la actividad de ese gen. Por ejemplo, Hnf4 y MyoD mejoran la transcripción de muchos genes específicos del hígado y del músculo, respectivamente, incluido el suyo propio, a través de la actividad del factor de transcripción de las proteínas que codifican. La señalización del ARN incluye el reclutamiento diferencial de una jerarquía de complejos genéricos modificadores de cromatina y metiltransferasas de ADN a loci específicos por ARN durante la diferenciación y el desarrollo. ^[54] Otros cambios epigenéticos están mediados por la producción de diferentes formas de empalme de ARN , o por la formación de ARN bicatenario ( ARNi ). Los descendientes de la célula en la que se activó el gen heredarán esta actividad, incluso si el estímulo original para la activación del gen ya no está presente. Estos genes a menudo se activan o desactivan por transducción de señales , aunque en algunos sistemas donde los sincitios o las uniones gap son importantes, el ARN puede propagarse directamente a otras células o núcleos por difusión . La madre aporta una gran cantidad de ARN y proteínas al cigoto durante la ovogénesis o a través de células nodrizas , lo que da lugar a fenotipos de efecto maternal . Una cantidad menor de ARN del esperma se transmite desde el padre, pero hay evidencia reciente de que esta información epigenética puede conducir a cambios visibles en varias generaciones de descendencia. ^[55]

Los microARN (miARN) son miembros de los ARN no codificantes que varían en tamaño de 17 a 25 nucleótidos. Los miARN regulan una gran variedad de funciones biológicas en plantas y animales. ^[56] Hasta ahora, en 2013, se han descubierto alrededor de 2000 miARN en humanos y estos se pueden encontrar en línea en una base de datos de miARN. ^[57] Cada miARN expresado en una célula puede dirigirse a alrededor de 100 a 200 ARN mensajeros (ARNm) que regula negativamente. ^[58] La mayor parte de la regulación negativa de los ARNm ocurre al causar la descomposición del ARNm objetivo, mientras que cierta regulación negativa ocurre a nivel de traducción a proteína. ^[59]

Parece que alrededor del 60% de los genes codificadores de proteínas humanas están regulados por microARN. ^[60] Muchos microARN están regulados epigenéticamente. Alrededor del 50% de los genes de microARN están asociados con islas CpG , ^[56] que pueden ser reprimidas por metilación epigenética. La transcripción de islas CpG metiladas está fuertemente reprimida y hereditariamente. ^[61] Otros microARN están regulados epigenéticamente por modificaciones de histonas o por metilación de ADN combinada y modificación de histonas. ^[56]

En 2011, se demostró que la metilación del ARNm desempeña un papel fundamental en la homeostasis energética humana . Se ha demostrado que el gen FTO asociado a la obesidad es capaz de desmetilar la N6-metiladenosina en el ARN. ^{[62] [63]}

Los ARN pequeños son fragmentos de ARN no codificantes, altamente estructurados y pequeños (50-250 nucleótidos) que se encuentran en las bacterias. Controlan la expresión genética, incluidos los genes de virulencia en patógenos, y se los considera nuevos objetivos en la lucha contra las bacterias resistentes a los fármacos. ^[64] Desempeñan un papel importante en muchos procesos biológicos, uniéndose a ARNm y proteínas diana en procariotas. Sus análisis filogenéticos, por ejemplo a través de interacciones ARN pequeño-ARNm diana o propiedades de unión a proteínas , se utilizan para construir bases de datos completas. ^{[65] También se construyen} mapas de genes ARN pequeño basados ​​en sus dianas en genomas microbianos. ^[66]

Numerosas investigaciones han demostrado la participación fundamental de los ARN largos no codificantes (lncRNA) en la regulación de la expresión génica y las modificaciones cromosómicas, ejerciendo así un control significativo sobre la diferenciación celular. Estos ARN largos no codificantes también contribuyen a la impronta genómica y a la inactivación del cromosoma X. ^[67] En invertebrados como los insectos sociales de las abejas melíferas, los ARN largos no codificantes se detectan como un posible mecanismo epigenético a través de genes específicos de alelos que subyacen a la agresión mediante cruces recíprocos. ^[68]

Los priones son formas infecciosas de proteínas . En general, las proteínas se pliegan en unidades discretas que realizan funciones celulares distintas, pero algunas proteínas también son capaces de formar un estado conformacional infeccioso conocido como prión. Aunque a menudo se los ve en el contexto de las enfermedades infecciosas , los priones se definen de manera más vaga por su capacidad de convertir catalíticamente otras versiones en estado nativo de la misma proteína a un estado conformacional infeccioso. Es en este último sentido que pueden verse como agentes epigenéticos capaces de inducir un cambio fenotípico sin una modificación del genoma. ^[69]

Los priones fúngicos son considerados por algunos como epigenéticos porque el fenotipo infeccioso causado por el prión puede ser heredado sin modificación del genoma. PSI+ y URE3, descubiertos en levadura en 1965 y 1971, son los dos mejor estudiados de este tipo de prión. ^{[70] [71]} Los priones pueden tener un efecto fenotípico a través del secuestro de proteína en agregados, reduciendo así la actividad de esa proteína. En células PSI+, la pérdida de la proteína Sup35 (que está involucrada en la terminación de la traducción) hace que los ribosomas tengan una mayor tasa de lectura de codones de terminación , un efecto que resulta en la supresión de mutaciones sin sentido en otros genes. ^[72] La capacidad de Sup35 para formar priones puede ser un rasgo conservado. Podría conferir una ventaja adaptativa al dar a las células la capacidad de cambiar a un estado PSI+ y expresar características genéticas latentes normalmente terminadas por mutaciones de codón de terminación. ^{[73] [74] [75] [76]}

También se ha observado epigenética basada en priones en Saccharomyces cerevisiae . ^[77]

Los cambios epigenéticos modifican la activación de ciertos genes, pero no la secuencia del código genético del ADN. ^[78] La microestructura (no el código) del ADN en sí o las proteínas de la cromatina asociadas pueden modificarse, causando activación o silenciamiento. Este mecanismo permite que las células diferenciadas en un organismo multicelular expresen solo los genes que son necesarios para su propia actividad. Los cambios epigenéticos se conservan cuando las células se dividen. La mayoría de los cambios epigenéticos solo ocurren en el transcurso de la vida de un organismo individual; sin embargo, estos cambios epigenéticos pueden transmitirse a la descendencia del organismo a través de un proceso llamado herencia epigenética transgeneracional . Además, si la inactivación genética ocurre en un espermatozoide o un óvulo que da como resultado la fertilización, esta modificación epigenética también puede transferirse a la siguiente generación. ^[79]

Los procesos epigenéticos específicos incluyen la paramutación , la marcación , la impronta , el silenciamiento genético , la inactivación del cromosoma X , el efecto de posición , la reprogramación de la metilación del ADN , la transvección , los efectos maternos , el progreso de la carcinogénesis , muchos efectos de los teratógenos , la regulación de las modificaciones de las histonas y la heterocromatina , y las limitaciones técnicas que afectan a la partenogénesis y la clonación . ^{[80] [81] [82]}

El daño del ADN también puede causar cambios epigenéticos. ^{[83] [84] [85]} El daño del ADN es muy frecuente, y ocurre en promedio unas 60.000 veces al día por célula del cuerpo humano (véase daño del ADN (de origen natural) ). Estos daños se reparan en gran medida, sin embargo, los cambios epigenéticos aún pueden permanecer en el sitio de reparación del ADN. ^[86] En particular, una rotura de doble cadena en el ADN puede iniciar un silenciamiento génico epigenético no programado tanto al causar la metilación del ADN como al promover tipos de silenciamiento de modificaciones de histonas (remodelación de la cromatina - véase la siguiente sección). ^[87] Además, la enzima Parp1 (poli(ADP)-ribosa polimerasa) y su producto poli(ADP)-ribosa (PAR) se acumulan en los sitios de daño del ADN como parte del proceso de reparación. ^[88] Esta acumulación, a su vez, dirige el reclutamiento y la activación de la proteína de remodelación de la cromatina, ALC1, que puede causar la remodelación del nucleosoma . ^[89] Se ha descubierto que la remodelación de nucleosomas causa, por ejemplo, el silenciamiento epigenético del gen de reparación del ADN MLH1. ^{[22] [90]} Los productos químicos que dañan el ADN, como el benceno , la hidroquinona , el estireno , el tetracloruro de carbono y el tricloroetileno , causan una hipometilación considerable del ADN, algunas a través de la activación de vías de estrés oxidativo. ^[91]

Se sabe que los alimentos alteran la epigenética de ratas con diferentes dietas. ^[92] Algunos componentes de los alimentos aumentan epigenéticamente los niveles de enzimas reparadoras del ADN como MGMT y MLH1 ^[93] y p53 . ^{[94] [95]} Otros componentes de los alimentos pueden reducir el daño al ADN, como las isoflavonas de soja . En un estudio, los marcadores de estrés oxidativo, como los nucleótidos modificados que pueden resultar del daño al ADN, disminuyeron con una dieta de 3 semanas suplementada con soja. ^[96] También se observó una disminución del daño oxidativo al ADN 2 h después del consumo de extracto de orujo de arándano ( Vaccinium myrtilius L.) rico en antocianinas . ^[97]

Los daños en el ADN son muy comunes y se reparan constantemente. Las alteraciones epigenéticas pueden acompañar la reparación del ADN de daños oxidativos o roturas de doble cadena. En las células humanas, el daño oxidativo del ADN ocurre unas 10.000 veces al día y las roturas de doble cadena del ADN ocurren unas 10 a 50 veces por ciclo celular en las células somáticas que se replican (véase daño del ADN (de origen natural) ). La ventaja selectiva de la reparación del ADN es permitir que la célula sobreviva frente al daño del ADN. La ventaja selectiva de las alteraciones epigenéticas que ocurren con la reparación del ADN no está clara. ^{[ cita requerida ]}

En el estado estable (cuando se producen daños endógenos y se reparan), hay alrededor de 2400 guaninas dañadas por oxidación que forman 8-oxo-2'-desoxiguanosina (8-OHdG) en el ADN de una célula de mamífero promedio. ^[98] La 8-OHdG constituye alrededor del 5% de los daños oxidativos presentes comúnmente en el ADN. ^[99] Las guaninas oxidadas no se producen al azar entre todas las guaninas del ADN. Existe una preferencia de secuencia por la guanina en un sitio CpG metilado (una citosina seguida de guanina a lo largo de su dirección 5' → 3' y donde la citosina está metilada (5-mCpG)). ^[100] Un sitio 5-mCpG tiene el potencial de ionización más bajo para la oxidación de guanina. ^{[ cita requerida ]}

La guanina oxidada tiene potencial de producir errores de apareamiento y es mutagénica. ^[102] La oxoguanina glicosilasa (OGG1) es la enzima principal responsable de la escisión de la guanina oxidada durante la reparación del ADN. La OGG1 encuentra y se une a una 8-OHdG en unos pocos segundos. ^[103] Sin embargo, la OGG1 no escinde inmediatamente la 8-OHdG. En las células HeLa, la eliminación máxima de la mitad de la 8-OHdG ocurre en 30 minutos, ^[104] y en ratones irradiados, las 8-OHdG inducidas en el hígado del ratón se eliminan con una vida media de 11 minutos. ^[99]

Cuando OGG1 está presente en una guanina oxidada dentro de un sitio CpG metilado , recluta a TET1 hacia la lesión de 8-OHdG (ver Figura). Esto permite que TET1 desmetile una citosina metilada adyacente. La desmetilación de la citosina es una alteración epigenética. ^{[ cita requerida ]}

Como ejemplo, cuando las células epiteliales mamarias humanas fueron tratadas con H ₂ O ₂ durante seis horas, el 8-OHdG aumentó aproximadamente 3,5 veces en el ADN y esto causó aproximadamente un 80% de desmetilación de las 5-metilcitosinas en el genoma. ^[101] La desmetilación de CpG en un promotor génico por la actividad de la enzima TET aumenta la transcripción del gen en ARN mensajero. ^[105] En células tratadas con H ₂ O ₂ , se examinó un gen en particular, BACE1 . ^[101] El nivel de metilación de la isla CpG BACE1 se redujo (una alteración epigenética) y esto permitió un aumento de aproximadamente 6,5 veces en la expresión del ARN mensajero BACE1 . ^{[ cita requerida ]}

Si bien la incubación de seis horas con H ₂ O ₂ causa una desmetilación considerable de los sitios 5-mCpG, tiempos más cortos de incubación con H ₂ O ₂ parecen promover otras alteraciones epigenéticas. El tratamiento de células con H ₂ O ₂ durante 30 minutos hace que el heterodímero de la proteína de reparación de desajustes MSH2-MSH6 reclute a la ADN metiltransferasa 1 ( DNMT1 ) a los sitios de algunos tipos de daño oxidativo del ADN. ^[106] Esto podría causar una mayor metilación de citosinas (alteraciones epigenéticas) en estas ubicaciones.

Jiang et al. ^[107] trataron células HEK 293 con agentes que causaban daño oxidativo al ADN ( bromato de potasio (KBrO3) o cromato de potasio (K2CrO4)). La reparación por escisión de bases (BER) del daño oxidativo ocurrió con la enzima de reparación del ADN polimerasa beta localizándose en guaninas oxidadas. La polimerasa beta es la principal polimerasa humana en la BER de parche corto del daño oxidativo al ADN. Jiang et al. ^[107] también encontraron que la polimerasa beta reclutaba la proteína ADN metiltransferasa DNMT3b a los sitios de reparación de BER. Luego evaluaron el patrón de metilación a nivel de nucleótido único en una pequeña región de ADN que incluía la región promotora y la región de transcripción temprana del gen BRCA1 . El daño oxidativo al ADN del bromato moduló el patrón de metilación del ADN (causó alteraciones epigenéticas) en sitios CpG dentro de la región de ADN estudiada. En las células no tratadas, los CpG ubicados en −189, −134, −29, −19, +16 y +19 del gen BRCA1 tenían citosinas metiladas (donde la numeración corresponde al sitio de inicio de la transcripción del ARN mensajero y los números negativos indican nucleótidos en la región promotora corriente arriba ). La oxidación inducida por el tratamiento con bromato resultó en la pérdida de la metilación de citosinas en −189, −134, +16 y +19, al tiempo que también condujo a la formación de nueva metilación en los CpG ubicados en −80, −55, −21 y +8 después de que se permitió la reparación del ADN.

Al menos cuatro artículos informan sobre el reclutamiento de la ADN metiltransferasa 1 (DNMT1) a los sitios de roturas de doble cadena de ADN. ^{[108] [109] [110] [111]} Durante la reparación recombinatoria homóloga (HR) de la rotura de doble cadena, la participación de DNMT1 hace que las dos cadenas reparadas de ADN tengan diferentes niveles de citosinas metiladas. Una cadena se metila con frecuencia en aproximadamente 21 sitios CpG aguas abajo de la rotura de doble cadena reparada. La otra cadena de ADN pierde la metilación en aproximadamente seis sitios CpG que previamente estaban metilados aguas abajo de la rotura de doble cadena, así como también pierde la metilación en aproximadamente cinco sitios CpG que previamente estaban metilados aguas arriba de la rotura de doble cadena. Cuando el cromosoma se replica, esto da lugar a un cromosoma hijo que está muy metilado aguas abajo del sitio de rotura anterior y uno que no está metilado en la región tanto aguas arriba como aguas abajo del sitio de rotura anterior. En lo que respecta al gen que se rompió por la rotura de doble cadena, la mitad de las células de la progenie expresan ese gen en un nivel alto y en la otra mitad de las células de la progenie la expresión de ese gen está reprimida. Cuando los clones de estas células se mantuvieron durante tres años, los nuevos patrones de metilación se mantuvieron durante ese período de tiempo. ^[112]

En ratones con una inserción de recombinación dirigida por homología mediada por CRISPR en su genoma, hubo una gran cantidad de metilaciones aumentadas de sitios CpG dentro de la inserción asociada a la ruptura de doble cadena. ^[113]

La reparación de una rotura de doble cadena mediante unión de extremos no homólogos (NHEJ) puede provocar una pequeña cantidad de desmetilaciones de metilaciones de ADN de citosina preexistentes después de la rotura de doble cadena reparada. ^[109] Un trabajo posterior de Allen et al. ^[114] mostró que la NHEJ de una rotura de doble cadena de ADN en una célula podría dar lugar a que algunas células de la progenie tuvieran una expresión reprimida del gen que albergaba la rotura de doble cadena inicial y a que algunas células de la progenie tuvieran una expresión alta de ese gen debido a alteraciones epigenéticas asociadas con la reparación mediante NHEJ. La frecuencia de alteraciones epigenéticas que causan la represión de un gen después de una reparación mediante NHEJ de una rotura de doble cadena de ADN en ese gen puede ser de aproximadamente el 0,9 %. ^[110]

La investigación epigenética utiliza una amplia gama de técnicas de biología molecular para comprender mejor los fenómenos epigenéticos. Estas técnicas incluyen la inmunoprecipitación de cromatina (junto con sus variantes a gran escala ChIP-on-chip y ChIP-Seq ), la hibridación fluorescente in situ , las enzimas de restricción sensibles a la metilación , la identificación de la ADN adenina metiltransferasa ( DamID ) y la secuenciación por bisulfito . ^[115] Además, el uso de métodos bioinformáticos tiene un papel en la epigenética computacional . ^[115]

La inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) ha ayudado a cerrar la brecha entre el ADN y las interacciones epigenéticas. ^[116] Con el uso de ChIP, los investigadores pueden realizar hallazgos con respecto a la regulación genética, los mecanismos de transcripción y la estructura de la cromatina. ^[116]

La hibridación in situ fluorescente (FISH) es muy importante para comprender los mecanismos epigenéticos. ^[117] La ​​FISH se puede utilizar para encontrar la ubicación de los genes en los cromosomas, así como para encontrar ARN no codificantes. ^{[117] [118]} La FISH se utiliza predominantemente para detectar anomalías cromosómicas en humanos. ^[118]

Las enzimas de restricción sensibles a la metilación combinadas con PCR son una forma de evaluar la metilación en el ADN, específicamente los sitios CpG. ^[119] Si el ADN está metilado, las enzimas de restricción no cortarán la cadena. ^[119] Por el contrario, si el ADN no está metilado, las enzimas cortarán la cadena y se amplificará mediante PCR. ^[119]

La secuenciación con bisulfito es otra forma de evaluar la metilación del ADN. La citosina se transformará en uracilo al ser tratada con bisulfito de sodio, mientras que las citosinas metiladas no se verán afectadas. ^{[119] [120] [121]}

Ciertos métodos de secuenciación, como la secuenciación por nanoporos , permiten la secuenciación de ADN nativo. El ADN nativo (=no amplificado) conserva las modificaciones epigenéticas que de otro modo se perderían durante el paso de amplificación. Los modelos de basecaller por nanoporos pueden distinguir entre las señales obtenidas para bases modificadas epigenéticamente y bases inalteradas y proporcionar un perfil epigenético además del resultado de la secuenciación. ^[122]

En los ciliados, como Tetrahymena y Paramecium , las células genéticamente idénticas muestran diferencias hereditarias en los patrones de las filas ciliares en su superficie celular. Los patrones alterados experimentalmente pueden transmitirse a las células hijas. Parece que las estructuras existentes actúan como plantillas para nuevas estructuras. Los mecanismos de dicha herencia no están claros, pero existen razones para suponer que los organismos multicelulares también utilizan las estructuras celulares existentes para ensamblar otras nuevas. ^{[123] [124] [125]}

Los genomas eucariotas tienen numerosos nucleosomas . La posición de los nucleosomas no es aleatoria y determina la accesibilidad del ADN a las proteínas reguladoras. Se ha demostrado que los promotores activos en diferentes tejidos tienen diferentes características de posicionamiento de nucleosomas. ^[126] Esto determina diferencias en la expresión génica y la diferenciación celular. Se ha demostrado que al menos algunos nucleosomas se conservan en las células espermáticas (donde la mayoría, pero no todas, las histonas son reemplazadas por protaminas ). Por lo tanto, la posición de los nucleosomas es hereditaria hasta cierto punto. Estudios recientes han descubierto conexiones entre la posición de los nucleosomas y otros factores epigenéticos, como la metilación y la hidroximetilación del ADN. ^[127]

Las distintas variantes de histonas se incorporan a regiones específicas del genoma de forma no aleatoria. Sus características bioquímicas diferenciales pueden afectar las funciones del genoma a través de sus funciones en la regulación genética ^{[128] y el mantenimiento de las estructuras cromosómicas [129]} .

La configuración tridimensional del genoma (el genoma 3D) es compleja, dinámica y crucial para regular la función genómica y los procesos nucleares como la replicación del ADN, la transcripción y la reparación del daño del ADN. ^[130]

La formación y el mantenimiento de la memoria se deben a alteraciones epigenéticas que provocan los cambios dinámicos necesarios en la transcripción genética que crean y renuevan la memoria en las neuronas. ^[31]

Un evento puede desencadenar una cadena de reacciones que resultan en metilaciones alteradas de un gran conjunto de genes en las neuronas, que dan una representación del evento, un recuerdo. ^[31]

Las áreas del cerebro importantes en la formación de recuerdos incluyen el hipocampo, la corteza prefrontal medial (mPFC), la corteza cingulada anterior y la amígdala, como se muestra en el diagrama del cerebro humano en esta sección. ^[131]

Cuando se crea un recuerdo fuerte, como en una rata sometida a condicionamiento contextual del miedo (CFC), uno de los primeros eventos que ocurren es que la topoisomerasa IIB forma más de 100 roturas de doble cadena de ADN en las neuronas del hipocampo y la corteza prefrontal medial (mPFC). ^[132] Estas roturas de doble cadena se encuentran en ubicaciones específicas que permiten la activación de la transcripción de genes tempranos inmediatos (IEG) que son importantes en la formación de la memoria, lo que permite su expresión en el ARNm , con un pico de transcripción del ARNm entre siete y diez minutos después del CFC. ^{[132] [133]}

Dos IEG importantes en la formación de la memoria son EGR1 ^[134] y la variante promotora alternativa de DNMT3A , DNMT3A2 . ^[135] La proteína EGR1 se une al ADN en sus motivos de unión, 5′-GCGTGGGCG-3′ o 5′-GCGGGGGCGG-3', y hay alrededor de 12.000 ubicaciones del genoma en las que la proteína EGR1 puede unirse. ^[136] La proteína EGR1 se une al ADN en las regiones promotoras y potenciadoras de genes . EGR1 recluta a la enzima desmetilante TET1 a una asociación y lleva a TET1 a alrededor de 600 ubicaciones en el genoma donde TET1 puede luego desmetilar y activar los genes asociados. ^[136]

Las metiltransferasas de ADN DNMT3A1, DNMT3A2 y DNMT3B pueden metilar citosinas (ver imagen en esta sección) en sitios CpG en o cerca de los promotores de genes. Como lo demostraron Manzo et al., ^[137] estas tres metiltransferasas de ADN difieren en sus ubicaciones de unión genómica y actividad de metilación de ADN en diferentes sitios reguladores. Manzo et al. localizaron 3.970 regiones del genoma enriquecidas exclusivamente para DNMT3A1, 3.838 regiones para DNMT3A2 y 3.432 regiones para DNMT3B. Cuando DNMT3A2 se induce recientemente como un IEG (cuando se activan las neuronas), ocurren muchas nuevas metilaciones de citosinas, presumiblemente en las regiones objetivo de DNMT3A2. Oliviera et al. ^[135] encontraron que los niveles de IEG de Dnmt3a2 inducibles por la actividad neuronal en el hipocampo determinaban la capacidad de formar recuerdos a largo plazo.

Las ratas forman recuerdos asociativos a largo plazo después del condicionamiento contextual del miedo (CFC) . ^[138] Duke et al. ^[30] encontraron que 24 horas después del CFC en ratas, en las neuronas del hipocampo, 2097 genes (9,17% de los genes en el genoma de la rata) tenían metilación alterada. Cuando las citosinas recién metiladas están presentes en los sitios CpG en las regiones promotoras de los genes, los genes a menudo se reprimen, y cuando las citosinas recién desmetiladas están presentes, los genes pueden activarse. ^[139] Después del CFC, hubo 1048 genes con expresión reducida de ARNm y 564 genes con expresión de ARNm regulada al alza. De manera similar, cuando los ratones se someten a CFC, una hora después en la región del hipocampo del cerebro del ratón hay 675 genes desmetilados y 613 genes hipermetilados. ^[140] Sin embargo, los recuerdos no permanecen en el hipocampo, sino que después de cuatro o cinco semanas los recuerdos se almacenan en la corteza cingulada anterior. ^[141] En los estudios en ratones después del CFC, Halder et al. ^[140] demostraron que cuatro semanas después del CFC había al menos 1.000 genes metilados diferencialmente y más de 1.000 genes expresados ​​diferencialmente en la corteza cingulada anterior, mientras que al mismo tiempo se revertían las metilaciones alteradas en el hipocampo.

La alteración epigenética de la metilación después de que se establece una nueva memoria crea un grupo diferente de ARNm nucleares. Como revisó Bernstein, ^[31] la nueva mezcla determinada epigenéticamente de ARNm nucleares a menudo se empaqueta en gránulos neuronales, o RNP mensajero , que consisten en ARNm, subunidades ribosómicas pequeñas y grandes , factores de iniciación de la traducción y proteínas de unión al ARN que regulan la función del ARNm. Estos gránulos neuronales se transportan desde el núcleo de la neurona y se dirigen, de acuerdo con las regiones no traducidas 3' del ARNm en los gránulos (sus "códigos postales"), a las dendritas neuronales . Aproximadamente 2500 ARNm pueden localizarse en las dendritas de las neuronas piramidales del hipocampo y quizás 450 transcripciones están en las terminales nerviosas presinápticas excitatorias (espinas dendríticas). Las variedades alteradas de transcripciones (que dependen de alteraciones epigenéticas en el núcleo de la neurona) tienen diferentes sensibilidades en respuesta a las señales, lo que constituye la base de la plasticidad sináptica alterada. La plasticidad sináptica alterada se considera a menudo la base neuroquímica del aprendizaje y la memoria.

La epigenética desempeña un papel importante en el envejecimiento cerebral y el deterioro cognitivo relacionado con la edad, con relevancia para la prolongación de la vida . ^{[142] [143] [144] [145] [146]}

En la edad adulta, los cambios en el epigenoma son importantes para diversas funciones cognitivas superiores. La desregulación de los mecanismos epigenéticos está implicada en trastornos y enfermedades neurodegenerativas. Las modificaciones epigenéticas en las neuronas son dinámicas y reversibles. ^[147] La ​​regulación epigenética afecta la acción neuronal, afectando el aprendizaje, la memoria y otros procesos cognitivos . ^[148]

Los eventos tempranos, incluso durante el desarrollo embrionario , pueden influir en el desarrollo, la cognición y los resultados de salud a través de mecanismos epigenéticos. ^[149]

Se han propuesto mecanismos epigenéticos como "un mecanismo molecular potencial para los efectos de las hormonas endógenas en la organización de los circuitos cerebrales en desarrollo". ^[150]

Los nutrientes podrían interactuar con el epigenoma para “proteger o potenciar los procesos cognitivos a lo largo de la vida”. ^{[151] [152]}

Una revisión sugiere que los efectos neurobiológicos del ejercicio físico a través de la epigenética parecen "centrales para construir una 'memoria epigenética' que influya en la función y el comportamiento cerebral a largo plazo" e incluso podrían ser hereditarios. ^[153]

En la sinapsis axociliar , existe una comunicación entre los axones serotoninérgicos y los cilios primarios en forma de antena de las neuronas piramidales CA1 que altera el estado epigenético de la neurona en el núcleo a través de una señalización distinta a la de la membrana plasmática (y de más largo plazo). ^{[154] [155]}

La epigenética también juega un papel importante en la evolución del cerebro en y para los humanos . ^[156]

La epigenética del desarrollo se puede dividir en epigénesis predeterminada y probabilística. La epigénesis predeterminada es un movimiento unidireccional desde el desarrollo estructural en el ADN hasta la maduración funcional de la proteína. "Predeterminada" aquí significa que el desarrollo está programado y es predecible. La epigénesis probabilística, por otro lado, es un desarrollo de estructura-función bidireccional con experiencias y desarrollo de moldeado externo. ^[157]

La herencia epigenética somática, particularmente a través de modificaciones covalentes de ADN e histonas y reposicionamiento de nucleosomas , es muy importante en el desarrollo de organismos eucariotas multicelulares. ^[127] La ​​secuencia del genoma es estática (con algunas excepciones notables), pero las células se diferencian en muchos tipos diferentes, que realizan diferentes funciones y responden de manera diferente al medio ambiente y la señalización intercelular. Por lo tanto, a medida que los individuos se desarrollan, los morfógenos activan o silencian genes de una manera epigenéticamente hereditaria, dando a las células una memoria. En los mamíferos, la mayoría de las células se diferencian terminalmente, y solo las células madre conservan la capacidad de diferenciarse en varios tipos de células ("totipotencia" y "multipotencia"). En los mamíferos , algunas células madre continúan produciendo células recién diferenciadas a lo largo de la vida, como en la neurogénesis , pero los mamíferos no pueden responder a la pérdida de algunos tejidos, por ejemplo, la incapacidad de regenerar extremidades, de lo que son capaces algunos otros animales. Las modificaciones epigenéticas regulan la transición de células madre neuronales a células progenitoras gliales (por ejemplo, la diferenciación en oligodendrocitos está regulada por la desacetilación y metilación de histonas). ^[158] A diferencia de los animales, las células vegetales no se diferencian terminalmente, permaneciendo totipotentes con la capacidad de dar lugar a una nueva planta individual. Si bien las plantas utilizan muchos de los mismos mecanismos epigenéticos que los animales, como la remodelación de la cromatina , se ha planteado la hipótesis de que algunos tipos de células vegetales no utilizan o requieren "memorias celulares", restableciendo sus patrones de expresión genética utilizando información posicional del entorno y las células circundantes para determinar su destino. ^[159]

Los cambios epigenéticos pueden ocurrir en respuesta a la exposición ambiental; por ejemplo, la suplementación dietética materna con genisteína (250 mg/kg) tiene cambios epigenéticos que afectan la expresión del gen agouti , lo que afecta el color de su pelaje, su peso y su propensión a desarrollar cáncer. ^{[160] [161] [162]} La investigación en curso se centra en explorar el impacto de otros teratógenos conocidos , como la embriopatía diabética , en las firmas de metilación . ^[163]

Resultados controvertidos de un estudio sugirieron que las experiencias traumáticas podrían producir una señal epigenética que es capaz de ser transmitida a generaciones futuras. Se entrenó a ratones, utilizando descargas eléctricas en las patas, para temer el olor de las flores de cerezo. Los investigadores informaron que la descendencia de los ratones tenía una mayor aversión a este olor específico. ^{[164] [165]} Sugirieron cambios epigenéticos que aumentan la expresión genética, en lugar de en el ADN mismo, en un gen, M71, que gobierna el funcionamiento de un receptor de olores en la nariz que responde específicamente a este olor de flor de cerezo. Hubo cambios físicos que se correlacionaron con la función olfativa (olfato) en los cerebros de los ratones entrenados y sus descendientes. Se informaron varias críticas, incluida la baja potencia estadística del estudio como evidencia de alguna irregularidad, como el sesgo en el informe de los resultados. ^[166] Debido a los límites del tamaño de la muestra, existe la probabilidad de que no se demuestre un efecto dentro de la significación estadística incluso si existe. La crítica sugería que la probabilidad de que todos los experimentos informados arrojaran resultados positivos si se seguía un protocolo idéntico, suponiendo que existieran los efectos reclamados, es de apenas el 0,4%. Los autores tampoco indicaron qué ratones eran hermanos y trataron a todos los ratones como estadísticamente independientes. ^[167] Los investigadores originales señalaron resultados negativos en el apéndice del artículo que la crítica omitió en sus cálculos y se comprometieron a rastrear qué ratones eran hermanos en el futuro. ^[168]

Los mecanismos epigenéticos fueron una parte necesaria del origen evolutivo de la diferenciación celular . ^{[169] [ necesita citar para verificar ]} Aunque generalmente se piensa que la epigenética en organismos multicelulares es un mecanismo involucrado en la diferenciación, con patrones epigenéticos que se "restablecen" cuando los organismos se reproducen, ha habido algunas observaciones de herencia epigenética transgeneracional (por ejemplo, el fenómeno de paramutación observado en el maíz ). Aunque la mayoría de estos rasgos epigenéticos multigeneracionales se pierden gradualmente a lo largo de varias generaciones, existe la posibilidad de que la epigenética multigeneracional pueda ser otro aspecto de la evolución y la adaptación. Como se mencionó anteriormente, algunos definen la epigenética como hereditaria.

Una línea germinal secuestrada o barrera de Weismann es específica de los animales, y la herencia epigenética es más común en plantas y microbios. Eva Jablonka , Marion J. Lamb y Étienne Danchin han argumentado que estos efectos pueden requerir mejoras en el marco conceptual estándar de la síntesis moderna y han pedido una síntesis evolutiva extendida . ^{[170] [171] [172]} Otros biólogos evolutivos, como John Maynard Smith , han incorporado la herencia epigenética en modelos de genética de poblaciones ^[173] o son abiertamente escépticos de la síntesis evolutiva extendida ( Michael Lynch ). ^[174] Thomas Dickins y Qazi Rahman afirman que los mecanismos epigenéticos como la metilación del ADN y la modificación de histonas se heredan genéticamente bajo el control de la selección natural y, por lo tanto, encajan en la "síntesis moderna" anterior . ^[175]

Dos formas importantes en las que la herencia epigenética puede diferir de la herencia genética tradicional, con consecuencias importantes para la evolución, son:

• Las tasas de epimutación pueden ser mucho más rápidas que las tasas de mutación ^[176]
• Las epimutaciones son más fácilmente reversibles ^[177]

En las plantas, las mutaciones hereditarias de metilación del ADN tienen una probabilidad 100.000 veces mayor de ocurrir en comparación con las mutaciones del ADN. ^[178] Un elemento heredado epigenéticamente como el sistema PSI+ puede actuar como una "solución provisional", lo suficientemente buena para una adaptación a corto plazo que permita que el linaje sobreviva el tiempo suficiente para que la mutación y/o recombinación asimile genéticamente el cambio fenotípico adaptativo. ^[179] La existencia de esta posibilidad aumenta la capacidad evolutiva de una especie.

Se han descrito más de 100 casos de fenómenos de herencia epigenética transgeneracional en una amplia gama de organismos, incluidos procariotas, plantas y animales. ^[180] Por ejemplo, las mariposas de manto de luto cambiarán de color a través de cambios hormonales en respuesta a la experimentación con temperaturas variables. ^[181]

El hongo filamentoso Neurospora crassa es un sistema modelo destacado para comprender el control y la función de la metilación de la citosina. En este organismo, la metilación del ADN está asociada con reliquias de un sistema de defensa del genoma llamado RIP (mutación puntual inducida por repetición) y silencia la expresión génica al inhibir la elongación de la transcripción. ^[182]

El prión de levadura PSI se genera mediante un cambio conformacional de un factor de terminación de la traducción, que luego es heredado por las células hijas. Esto puede proporcionar una ventaja de supervivencia en condiciones adversas, lo que ejemplifica la regulación epigenética que permite a los organismos unicelulares responder rápidamente al estrés ambiental. Los priones pueden considerarse agentes epigenéticos capaces de inducir un cambio fenotípico sin modificar el genoma. ^[183]

La detección directa de marcas epigenéticas en microorganismos es posible con la secuenciación en tiempo real de una sola molécula , en la que la sensibilidad de la polimerasa permite medir la metilación y otras modificaciones a medida que se secuencia una molécula de ADN. ^[184] Varios proyectos han demostrado la capacidad de recopilar datos epigenéticos de todo el genoma en bacterias. ^{[185] [186] [187] [188]}

Si bien la epigenética es de importancia fundamental en los eucariotas , especialmente en los metazoos , desempeña un papel diferente en las bacterias. ^[189] Lo más importante es que los eucariotas utilizan mecanismos epigenéticos principalmente para regular la expresión genética, algo que las bacterias rara vez hacen. Sin embargo, las bacterias hacen un uso generalizado de la metilación del ADN posreplicativo para el control epigenético de las interacciones ADN-proteína. Las bacterias también utilizan la metilación de la adenina del ADN (en lugar de la metilación de la citosina del ADN ) como señal epigenética. La metilación de la adenina del ADN es importante en la virulencia de las bacterias en organismos como Escherichia coli , Salmonella , Vibrio , Yersinia , Haemophilus y Brucella . En Alphaproteobacteria , la metilación de la adenina regula el ciclo celular y acopla la transcripción genética a la replicación del ADN. En Gammaproteobacteria , la metilación de adenina proporciona señales para la replicación del ADN, la segregación cromosómica, la reparación de desajustes, el empaquetamiento de bacteriófagos, la actividad de la transposasa y la regulación de la expresión génica. ^{[183] ​​[190]} Existe un interruptor genético que controla a Streptococcus pneumoniae (el neumococo) que permite a la bacteria cambiar aleatoriamente sus características en seis estados alternativos que podrían allanar el camino a mejores vacunas. Cada forma se genera aleatoriamente mediante un sistema de metilación variable de fase. La capacidad del neumococo para causar infecciones mortales es diferente en cada uno de estos seis estados. Existen sistemas similares en otros géneros bacterianos. ^[191] En Bacillota como Clostridioides difficile , la metilación de adenina regula la esporulación , la formación de biopelículas y la adaptación al huésped. ^[192]

La epigenética tiene muchas y variadas aplicaciones médicas potenciales. ^[193]

Las comparaciones directas entre gemelos idénticos constituyen un modelo óptimo para analizar la epigenética ambiental . En el caso de los seres humanos con diferentes exposiciones ambientales, los gemelos monocigóticos (idénticos) eran epigenéticamente indistinguibles durante sus primeros años, mientras que los gemelos mayores tenían diferencias notables en el contenido general y la distribución genómica del ADN de 5-metilcitosina y la acetilación de histonas. ^[11] Las parejas de gemelos que habían pasado menos tiempo juntos en su vida y/o tenían mayores diferencias en sus historias clínicas fueron las que mostraron las mayores diferencias en sus niveles de ADN de 5-metilcitosina y acetilación de las histonas H3 y H4. ^[194]

Los gemelos dicigóticos (fraternos) y monocigóticos (idénticos) muestran evidencia de influencia epigenética en humanos. ^{[194] [195] [196]} Las diferencias en la secuencia de ADN que serían abundantes en un estudio basado en gemelos únicos no interfieren con el análisis. Las diferencias ambientales pueden producir efectos epigenéticos a largo plazo, y los diferentes subtipos de gemelos monocigóticos del desarrollo pueden ser diferentes con respecto a su susceptibilidad a ser discordantes desde un punto de vista epigenético. ^[197]

Un estudio de alto rendimiento , que denota tecnología que analiza marcadores genéticos extensos, se centró en las diferencias epigenéticas entre gemelos monocigóticos para comparar cambios globales y específicos de locus en la metilación del ADN y las modificaciones de histonas en una muestra de 40 pares de gemelos monocigóticos. ^[194] En este caso, solo se estudiaron pares de gemelos sanos, pero estaba representada una amplia gama de edades, entre 3 y 74 años. Una de las principales conclusiones de este estudio fue que existe una acumulación dependiente de la edad de diferencias epigenéticas entre los dos hermanos de pares de gemelos. Esta acumulación sugiere la existencia de una "deriva" epigenética. La deriva epigenética es el término que se le da a las modificaciones epigenéticas, ya que ocurren como una función directa con la edad. Si bien la edad es un factor de riesgo conocido para muchas enfermedades, se ha descubierto que la metilación relacionada con la edad ocurre de manera diferencial en sitios específicos a lo largo del genoma. Con el tiempo, esto puede dar como resultado diferencias mensurables entre la edad biológica y cronológica. Se ha descubierto que los cambios epigenéticos reflejan el estilo de vida y pueden actuar como biomarcadores funcionales de la enfermedad antes de que se alcance el umbral clínico . ^[198]

Un estudio más reciente, en el que se analizaron 114 gemelos monocigóticos y 80 gemelos dicigóticos para determinar el estado de metilación del ADN de alrededor de 6000 regiones genómicas únicas, concluyó que la similitud epigenética en el momento de la división del blastocisto también puede contribuir a las similitudes fenotípicas en los co-gemelos monocigóticos. Esto apoya la noción de que el microambiente en las primeras etapas del desarrollo embrionario puede ser bastante importante para el establecimiento de marcas epigenéticas. ^[195] La enfermedad genética congénita se entiende bien y está claro que la epigenética puede desempeñar un papel, por ejemplo, en el caso del síndrome de Angelman y el síndrome de Prader-Willi . Estas son enfermedades genéticas normales causadas por deleciones de genes o inactivación de los genes, pero son inusualmente comunes porque los individuos son esencialmente hemicigotos debido a la impronta genómica y, por lo tanto, una única eliminación de un gen es suficiente para causar la enfermedad, donde la mayoría de los casos requerirían la eliminación de ambas copias. ^[199]

Algunos trastornos humanos están asociados con la impronta genómica, un fenómeno en los mamíferos donde el padre y la madre contribuyen con diferentes patrones epigenéticos para loci genómicos específicos en sus células germinales . ^[200] El caso más conocido de impronta en trastornos humanos es el del síndrome de Angelman y el síndrome de Prader-Willi ; ambos pueden ser producidos por la misma mutación genética, la deleción parcial del cromosoma 15q , y el síndrome particular que se desarrollará depende de si la mutación se hereda de la madre del niño o de su padre. ^[201]

En el estudio de Överkalix , los nietos paternos (pero no maternos) ^[202] de hombres suecos que estuvieron expuestos durante la preadolescencia a la hambruna en el siglo XIX tenían menos probabilidades de morir de enfermedades cardiovasculares. Si la comida era abundante, entonces la mortalidad por diabetes en los nietos aumentaba, lo que sugiere que se trataba de una herencia epigenética transgeneracional. ^[203] Se observó el efecto opuesto en las mujeres: las nietas paternas (pero no maternas) de mujeres que experimentaron hambruna mientras estaban en el útero (y, por lo tanto, mientras se formaban sus óvulos) vivieron vidas más cortas en promedio. ^[204]

El uso de antibióticos betalactámicos puede alterar la actividad del receptor de glutamato y la acción de la ciclosporina sobre múltiples factores de transcripción. Además, el litio puede afectar la autofagia de proteínas aberrantes, y los fármacos opioides por uso crónico pueden aumentar la expresión de genes asociados con fenotipos adictivos. ^[205]

La nutrición parental , la exposición en el útero al estrés o a sustancias químicas disruptoras endocrinas , ^[206] los efectos maternos inducidos por el macho como la atracción de una calidad de pareja diferencial, la edad materna y paterna y el género de la descendencia podrían influir en si una epimutación de la línea germinal se expresa finalmente en la descendencia y en el grado en que la herencia intergeneracional permanece estable a lo largo de la posteridad. ^[207] Sin embargo, no está claro si los efectos epigenéticos pueden transmitirse a través de generaciones y en qué medida, particularmente en humanos. ^{[208] [209]}

La adicción es un trastorno del sistema de recompensa del cerebro que surge a través de mecanismos transcripcionales y neuroepigenéticos y ocurre con el tiempo a partir de niveles crónicamente altos de exposición a un estímulo adictivo (por ejemplo, morfina, cocaína, relaciones sexuales, juegos de azar). ^{[210] [211] [212]} Se ha observado que la herencia epigenética transgeneracional de fenotipos adictivos ocurre en estudios preclínicos. ^{[213] [214]} Sin embargo, aún no se ha establecido evidencia sólida que respalde la persistencia de los efectos epigenéticos a lo largo de múltiples generaciones en humanos; por ejemplo, un efecto epigenético de la exposición prenatal al tabaquismo que se observa en bisnietos que no habían estado expuestos. ^[208]

Las dos formas de información hereditaria, a saber, genética y epigenética, se denominan colectivamente herencia dual. Los miembros de la familia APOBEC/AID de citosina desaminasas pueden influir simultáneamente en la herencia genética y epigenética mediante mecanismos moleculares similares, y pueden ser un punto de diálogo entre estos procesos conceptualmente compartimentados. ^[215]

Los antibióticos fluoroquinolónicos inducen cambios epigenéticos en células de mamíferos a través de la quelación del hierro. Esto conduce a efectos epigenéticos a través de la inhibición de las dioxigenasas dependientes de α-cetoglutarato que requieren hierro como cofactor. ^[216]

Se aplican diversos agentes farmacológicos para la producción de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) o para mantener el fenotipo de las células madre embrionarias (ESC) mediante un enfoque epigenético. Las células madre adultas, como las células madre de la médula ósea, también han demostrado tener potencial para diferenciarse en células cardíacas competentes cuando se las trata con el inhibidor de la metiltransferasa de histona G9a BIX01294. ^{[217] [218]}

La plasticidad celular, que es la adaptación de las células a los estímulos sin cambios en su código genético, requiere cambios epigenéticos. Estos se han observado en la plasticidad celular de las células cancerosas durante la transición epitelial a mesenquimal ^[219] y también en células inmunes, como los macrófagos ^[220] . Curiosamente, los cambios metabólicos subyacen a estas adaptaciones, ya que varios metabolitos desempeñan papeles cruciales en la química de las marcas epigenéticas. Esto incluye, por ejemplo, el alfa-cetoglutarato, que es necesario para la desmetilación de histonas, y la acetil-coenzima A, que es necesaria para la acetilación de histonas.

La regulación epigenética de la expresión genética que podría alterarse o usarse en la edición del epigenoma incluye la modificación del ARNm/ARNnc, la modificación de la metilación del ADN y la modificación de las histonas . ^{[221] [222] [223]}

La metilación es un mecanismo de regulación genética ampliamente caracterizado que puede determinar rasgos biológicos. Sin embargo, hay evidencias experimentales sólidas que correlacionan los patrones de metilación en los SNP como una característica adicional importante para el dogma epigenético clásico de activación/inhibición. Los datos de interacción molecular, respaldados por análisis de colocalización, identifican múltiples vías de regulación nuclear, vinculando la variación de secuencia con alteraciones en la metilación del ADN y la variación molecular y fenotípica. ^[224]

UBASH3B codifica una proteína con actividad de tirosina fosfatasa, que se ha relacionado previamente con la neoplasia avanzada. ^[225] Se identificó al SNP rs7115089 como influyente en la metilación y expresión del ADN de este locus, así como en el índice de masa corporal (IMC). ^[224] De hecho, el SNP rs7115089 está fuertemente asociado con el IMC ^[226] y con variantes genéticas vinculadas a otros rasgos cardiovasculares y metabólicos en los GWAS. ^{[227] [228] [229]} Nuevos estudios sugieren que UBASH3B es un mediador potencial de la adiposidad y la enfermedad cardiometabólica. ^[224] Además, los modelos animales demostraron que la expresión de UBASH3B es un indicador de restricción calórica que puede impulsar la susceptibilidad programada a la obesidad y está asociada con otras medidas de adiposidad en la sangre periférica humana. ^[230]

El SNP rs730775 se encuentra en el primer intrón de NFKBIE y es un eQTL cis para NFKBIE en sangre completa. ^[224] El inhibidor del factor nuclear (NF)-κB ε (NFKBIE) inhibe directamente la actividad de NF-κB1 y se coexpresa significativamente con NF-κB1, también está asociado con la artritis reumatoide. ^[231] El análisis de colocalización respalda que las variantes para la mayoría de los sitios CpG en el SNP rs730775 causan variación genética en el locus NFKBIE que está sugestivamente vinculado a la artritis reumatoide a través de la regulación transactiva de la metilación del ADN por NF-κB. ^[224]

La desaturasa de ácidos grasos 1 (FADS1) es una enzima clave en el metabolismo de los ácidos grasos. ^[232] Además, el rs174548 en el gen FADS1 muestra una mayor correlación con la metilación del ADN en personas con una gran abundancia de células T CD8+. ^[224] El SNP rs174548 está fuertemente asociado con las concentraciones de ácido araquidónico y otros metabolitos en el metabolismo de los ácidos grasos, ^{[233] [234]} los recuentos de eosinófilos en sangre. ^[235] y enfermedades inflamatorias como el asma. ^[236] Los resultados de la interacción indicaron una correlación entre rs174548 y el asma, lo que proporciona nuevos conocimientos sobre el metabolismo de los ácidos grasos en las células T CD8+ con fenotipos inmunes. ^[224]

Como la epigenética se encuentra en las primeras etapas de desarrollo como ciencia y está rodeada de sensacionalismo en los medios de comunicación públicos, David Gorski y el genetista Adam Rutherford han recomendado tener cuidado con la proliferación de conclusiones falsas y pseudocientíficas por parte de autores de la nueva era que hacen sugerencias infundadas de que los genes y la salud de una persona pueden ser manipulados mediante el control mental . El uso indebido del término científico por parte de autores charlatanes ha producido desinformación entre el público en general. ^{[2] [237]}