Síndrome de Lennox-Gastaut

Síndrome de Lennox-Gastaut
Descargas generalizadas de punta y onda de 2,5 Hz en un niño con epilepsia de ausencia infantil
Especialidad	Neurología

El síndrome de Lennox-Gastaut ( LGS ) es un síndrome epiléptico de inicio infantil complejo, raro y grave . Se caracteriza por múltiples y concurrentes tipos de convulsiones, incluyendo convulsiones tónicas, disfunción cognitiva y ondas de punta lentas en el electroencefalograma (EEG), que son muy anormales. ^[1] Por lo general, se presenta en niños de 3 a 5 años y la mayoría de las veces persiste hasta la edad adulta con ligeros cambios en el fenotipo electroclínico. ^{[2] [3]} Se ha asociado con lesiones perinatales, infecciones congénitas, malformaciones cerebrales, tumores cerebrales, trastornos genéticos como la esclerosis tuberosa y numerosas mutaciones genéticas . A veces, el LGS se observa después del síndrome de espasmo epiléptico infantil (antes llamado síndrome de West ). El pronóstico para LGS está marcado por una mortalidad del 5% en la infancia y convulsiones persistentes en la edad adulta (al menos el 90% de los adultos con LGS todavía tienen convulsiones). ^[4]

El LGS debe su nombre a los neurólogos William G. Lennox (Boston, EE. UU.) y Henri Gastaut (Marsella, Francia), ^[5] quienes describieron la enfermedad de forma independiente. El Día Internacional de Concientización sobre el LGS se celebra el 1 de noviembre. ^[6]

Los síntomas varían y progresan con la edad y se caracterizan por una tríada de convulsiones que incluye convulsiones tónicas, disfunción cognitiva y hallazgos en el EEG. La tríada puede no manifestarse por completo hasta 1 o 2 años después del primer episodio de convulsiones. ^[1]

La edad pico de aparición de convulsiones es en el primer año de vida y las convulsiones evolucionan hacia LGS típicamente entre los 3 y 5 años de edad. ^[7] Los síntomas principales son convulsiones que son frecuentes, ocurren a diario y son difíciles de tratar con medicamentos anticonvulsivos . Se estima que un 30% de los pacientes con síndrome de espasmo epiléptico infantil (antes llamado síndrome de West ) han progresado hacia LGS. ^{[8] [9]}

Las convulsiones tónicas son las más comunes y se presentan en casi todas las personas con LGS. ^{[10] [11]} Ocurren con mayor frecuencia durante el sueño no REM (90% del tiempo). Inicialmente duran un minuto o menos y se activan con el sueño. La presentación puede ser sutil. ^[12] Se presentan a menudo como una apertura tónica de los párpados con algunos cambios en la respiración junto con dilatación pupilar , incontinencia urinaria , aumento de la frecuencia cardíaca y enrojecimiento. ^{[ cita requerida ]}

El estado epiléptico no convulsivo se presenta en aproximadamente el 50% de los pacientes con LGS. Las convulsiones pueden causar caídas repentinas que a menudo conducen a lesiones. Estos "ataques de caída" son típicamente la primera manifestación del LGS. Los ataques se caracterizan por una única contracción mioclónica generalizada que precede a la contracción tónica de los músculos axiales . ^{[ cita requerida ]}

Los hallazgos que sugieren fuertemente el síndrome de Lennox incluyen picos-ondas lentos anormales y consistentes (<3 hertz [Hz]) en el EEG del paciente despierto . Los complejos consisten típicamente en un pico (duración <70 milisegundos) o una onda aguda (70-200 milisegundos), seguido primero por un valle profundo positivo, luego una onda negativa (350-400 milisegundos). No todas las ondas están precedidas por un pico. Las ráfagas aumentan y disminuyen sin un inicio y fin claros. Los picos-ondas lentos pueden ocurrir durante las convulsiones o entre convulsiones, o pueden ocurrir en ausencia de cualquier cambio clínico observable. Esto ayuda a distinguir el síndrome de Lennox del patrón de descargas de pico-onda prolongadas de 3 Hz. ^{[ cita requerida ]}

La fisiopatología de la enfermedad LGS es en su mayor parte desconocida, pero algunas evidencias implican que la hiperexcitabilidad cortical ocurre en períodos críticos del desarrollo cerebral. ^{[ cita requerida ]}

Se sabe mucho sobre las causas de las convulsiones en los primeros años de vida y todas las personas con LGS las tienen de forma secundaria a una etiología convulsiva. Existen dos tipos de etiologías de LGS: idiopática y secundaria. La causa del subtipo idiopático es desconocida. La causa del subtipo secundario ocurre cuando una patología subyacente identificable es responsable y se puede ver esta patología en una resonancia magnética. El tipo más común de LGS (70-78%) es secundario. ^[13] Estos pacientes tienden a tener un peor pronóstico que aquellos con LGS idiopático. ^[14] En hasta un tercio de los casos no se puede encontrar ninguna causa para las convulsiones. ^[14]

Las convulsiones que luego evolucionan a LGS ocurren con mayor frecuencia como consecuencia de daño cerebral. El daño cerebral puede ocurrir por lesiones perinatales, encefalitis , meningitis , tumores y malformaciones cerebrales. ^[1]

Otras causas identificadas de convulsiones en la primera infancia incluyen trastornos genéticos como la esclerosis tuberosa y la deficiencia hereditaria de metilen tetrahidrofolato reductasa . Algunos de estos casos, que antes se creían de causa desconocida, pueden tener una etiología definitiva mediante pruebas genéticas modernas . ^[14]

Los avances en la secuenciación del genoma y del exoma revelan que algunas personas diagnosticadas con el síndrome de Lennox-Gastaut tienen mutaciones de novo en una variedad de genes, incluidos CHD2 , GABRB3 , ALG13 y SCN2A . ^{[15] [16]} El consorcio del estudio Epi4K (2013) observó mutaciones de novo en al menos el 15 % de una cohorte de estudio de 165 pacientes con LGS y espasmos infantiles utilizando la secuenciación completa del exoma. ^[17] Un estudio de 2013 encontró una alta frecuencia de variaciones raras en el número de copias (CNV) en pacientes adultos con LGS o epilepsia similar a LGS. ^[18]

Las mutaciones en el gen IQSEC2 se han asociado con este síndrome. ^[19] Este gen está ubicado en el brazo corto del cromosoma X (Xp11.22). ^{[ cita requerida ]}

Si bien sabemos mucho sobre las causas de las convulsiones en los primeros años de vida, no sabemos por qué las convulsiones de algunos niños evolucionan a LGS.

El diagnóstico de LGS debe sospecharse en niños menores de 8 años con convulsiones de múltiples tipos que no pueden tratarse con medicamentos anticonvulsivos . Debido al alto riesgo de daño cerebral irreversible en las primeras etapas del síndrome (particularmente en bebés y niños pequeños), el diagnóstico temprano es esencial. Nadie nace con LGS, evoluciona con el tiempo, por lo que pueden pasar de 1 a 2 años después de la primera convulsión inicial para que surjan todos los criterios para el diagnóstico, por lo que se debe considerar el LGS si hay signos y síntomas sugestivos sin presencia de tríada completa. ^{[ cita requerida ]}

Para confirmar el diagnóstico, se realizan electroencefalogramas (EEG) y resonancias magnéticas (RM) en estado de vigilia y sueño. La RM se utiliza para detectar lesiones cerebrales focales. ^{[ cita requerida ]}

El diagnóstico de LGS también debe considerarse en adultos que presentan convulsiones intratables de inicio en la infancia y discapacidad intelectual.

Se deben descartar ciertos diagnósticos antes de diagnosticar LGS. Estos diagnósticos son: ^{[ cita requerida ]}

• Síndrome de Doose
• Síndrome de Dravet
• Síndrome de pseudo-Lennox-Gastaut (epilepsia parcial benigna atípica)

El síndrome de Doose se distingue más fácilmente del síndrome de LGS por el tipo de convulsión una vez que el síndrome ha avanzado. El síndrome de Doose tiene más convulsiones mioclónicas y el de LGS tiene más convulsiones tónicas . Es menos probable que el síndrome de Doose presente discapacidades cognitivas. ^{[ cita requerida ]}

El síndrome pseudo-Lennox-Gastaut se puede distinguir del LGS porque el pseudo-LGS tiene diferentes patrones de punta y onda en el EEG. ^{[ cita requerida ]}

Existen varias opciones de tratamiento, que incluyen medicamentos, cirugía y dieta.

En la mayoría de los pacientes con LGS, el tratamiento no termina con la recurrencia de las convulsiones.

Los objetivos del tratamiento son reducir la frecuencia y la gravedad de las convulsiones en la mayor medida posible. No existen estudios que utilicen un solo medicamento. La lamotrigina y la rufinamida utilizadas como complementos son muy eficaces para reducir las convulsiones en general, pero no las detienen. ^[20]

Los tratamientos para el síndrome de Lennox-García han evolucionado a lo largo de los años. Se ha demostrado que varios tratamientos tienen cierto grado de eficacia. Entre 1997 y 1999, la Administración de Alimentos y Medicamentos y el Ministerio de Salud de Canadá (FDA) comprobaron que la lamotrigina era eficaz y la aprobaron. ^{[21] [22] [23]} En 1999, los ensayos con topiramato demostraron que este último reducía la incidencia de convulsiones en más del 50%. ^{[24] [25]}

El felbamato es el tratamiento de último recurso, ^[26] y se ha demostrado que es superior al placebo para controlar las convulsiones parciales resistentes al tratamiento y las convulsiones atónicas . ^{[27] [28]} Sin embargo, se sabe que causa anemia aplásica y toxicidad hepática. ^[29]

• valproato ( ácido valproico , valproato de sodio y valproato semisódico ) ^{[ cita requerida ]}

• lamotrigina ^[30]

• rufinamida ^[30]
• topiramato ^[30]
• clobazam ^[30]
• felbamato ^[30]
• cannabidiol ^[31]

Son los siguientes: ^{[ cita requerida ]}

• Benzodiazepinas : clonazepam , nitrazepam
• zonisamida

En el pasado, los pacientes con LGS no eran candidatos a cirugía, ya que la comunidad médica pensaba que afectaba a todo el cerebro como una epilepsia generalizada en todos los casos. Desde 2010, esta suposición ha sido cuestionada. ^[32] Dos estudios sobre series de pacientes con LGS que se sometieron a cirugía curativa en Corea ^[33] y China, ^[34] mostraron muy buenos resultados, hasta la ausencia de crisis en el 80% de estos pacientes menores de 5 años y en el 40% de los mayores de 5 años. Como todas las cirugías curativas de la epilepsia, las crisis pueden volver a aparecer en los años posteriores a la cirugía, pero la cirugía permite que el niño tenga un mejor desarrollo cerebral durante el período libre de crisis. ^{[ cita requerida ]}

Existen varios procedimientos que han demostrado eficacia: ^{[ cita requerida ]}

• Estimulación del nervio vago , que implica la implantación de un generador de estímulos eléctricos intermitentes que funciona con pilas en un electrodo que rodea el nervio vago izquierdo . Algunos estudios han demostrado que tiene una reducción de más del 50% en las convulsiones, en más de la mitad de los pacientes.
• La callosotomía , que ha demostrado ser eficaz en las convulsiones atónicas , se considera este procedimiento en los casos en los que la estimulación del nervio vago ha fallado.
• estimulación transcraneal con corriente directa
• resección

Una dieta cetogénica es una dieta que causa cetosis , un estado en el que hay una mayor cantidad de cetonas en el cuerpo. Adoptar y mantener una dieta rígida puede ser difícil para algunas familias. La dieta cetogénica a corto plazo puede estar asociada con disminuciones no significativas en la frecuencia de convulsiones informadas por los padres en niños con LGS. ^[35] Un estudio de serie de casos mostró una reducción del 50% en las convulsiones informadas en casi la mitad de los niños con LGS después de 1 año de dieta cetogénica. Sin embargo, la solidez del estudio está en tela de juicio porque representa informes en lugar de un análisis científico de los resultados clínicos, como en un ensayo controlado aleatorizado . ^[36]

La tasa de mortalidad oscila entre el 3 y el 7 % en un período de seguimiento medio de 8,5 a 9,7 años. La muerte suele estar relacionada con accidentes. ^[37]

El síndrome de West se observa en aproximadamente el 4% de los niños con epilepsia y es más común en varones que en mujeres. ^[13] El inicio habitual se produce entre los tres y los cinco años de edad. ^[7] Los niños pueden no tener problemas neurológicos antes del diagnóstico o tener otras formas de epilepsia. El síndrome de West se diagnostica en el 20% de los pacientes antes de que evolucione a síndrome de West aproximadamente a los 2 años de edad. ^[14]

Según un estudio retrospectivo basado en la comunidad realizado en 1997 en el área metropolitana de Helsinki y la provincia de Uusimaa , la incidencia anual de Lennox-Gastaut fue de 2 por 100.000 (0,002%) entre 1975 y 1985. ^[38]

En 1997, se estimó que el 0,026% de todos los niños del área metropolitana de Atlanta, Georgia , tenían LGS, lo que se definió como "la aparición de múltiples tipos de convulsiones antes de los 11 años, con al menos un tipo de convulsión que resulta en caídas, y un EEG que muestra complejos punta-onda lentos (<2,5 Hz)". El estudio concluyó que el LGS representa el 4% de las epilepsias infantiles. ^[13]

Feucht et al. descubrieron que la vigabatrina era un complemento eficaz en pacientes cuyas convulsiones no se controlaban satisfactoriamente con valproato. De 20 niños, solo 1 experimentó un efecto secundario grave ( discinesia ). ^[39]

La zonisamida mostró resultados prometedores en una revisión de ensayos controlados y no controlados realizados en Japón. ^[40] Sin embargo, en una encuesta a médicos realizada en diciembre de 2004, sólo el 28% de los pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut y de West mejoraron con la zonisamida. ^[41]

Soticlestat es un anticonvulsivo en investigación que fue bien tolerado y redujo la frecuencia de las convulsiones en un estudio clínico de fase 2 para el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut ^{[42] [43] [44]} y comenzó los ensayos de fase 3 en 2022. ^[44]

La Fundación para el Síndrome de Lennox-Gastaut (LGS), con sede en San Diego, California , se dedica a mejorar las vidas de las personas afectadas por el LGS mediante el fomento de la investigación, la concienciación, la educación y el apoyo familiar. El lema de la organización es: "Los desafíos son difíciles. Nosotros también". ^[45]