Dabigatrán
Medicación anticoagulante

Dabigatrán
Datos clínicos
Nombres comercialesPradaxa, Pradax, Prazaxa, otros
Otros nombresBIBR-953, BIBR-1048
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa610024
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : C [1]
Vías de
administración		Por la boca
Clase de drogaInhibidor directo de la trombina
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica)
  • CA : ℞-solo [2]
  • Reino Unido : POM (sólo con receta médica) [3]
  • EE. UU .: solo ℞ [4]
  • UE : Solo con receta médica [5]
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad3–7% [6]
Unión de proteínas35% [6]
Vida media de eliminación12–17 horas [6]
Identificadores
Número CAS
  • 211914-51-1
  • como etexilato:  211915-06-9
Identificador de centro de PubChem
  • 216210
  • como etexilato: 135565674
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 6380
  • como etexilato:  6379
Banco de medicamentos
  • DB14726
  • como etexilato:  DB06695
Araña química
  • 187412
  • como etexilato: 4948999
UNIVERSIDAD
  • como etexilato:  2E18WX195X
BARRIL
  • D09707
  • como etexilato:  D07144
EBICh
  • CHEBI:70752
  • como etexilato:  CHEBI:70746
Química biológica
  • ChEMBL48361
  • como etexilato:  ChEMBL539697
Ligando PDB
  • 4CC ( PDBe , RCSB PDB )
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID50175419
Datos químicos y físicos
FórmulaC25H25N7O3​​​​​​​
Masa molar471,521  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • como etexilato: Imagen interactiva
  • CN1C=2C(=CC(C(N(CCC(O)=O)C3=CC=CC=N3)=O)=CC2)N=C1CNC4=CC=C(C(=N)N)C=C4

  • como etexilato: CN1C=2C(=CC(C(N(CCC(OCC)=O)C3=CC=CC=N3)=O)=CC2)N=C1CNC4=CC=C(C(NC(OCF)=O)=N)C=C4
  • InChI=1S/C25H25N7O3/c1-31-20-10-7-17(25(35)32(13-11-23(33)34)21-4-2-3-12-28-21)14- 19(20)30-22(31)15-29-18-8-5-16(6-9-18)24(26)27/h2-10,12,14,29H,11,13,15H2, 1H3,(H3,26,27)(H,33,34)
  • Clave:YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N

  • como etexilato: InChI=1S/C34H41N7O5/c1-4-6-7-10-21-46-34(44)39-32(35)24-12-15-26(16-13-24)37-23 -30-38-27-22-25(14-17-28(27)40(30)3)33(43)41(20-18-31(42)45-5-2)29-11-8 -9-19-36-29/h8-9,11-17,19,22,37H,4-7,10,18,20-21,23H2,1-3H3,(H2,35,39,44)
  • Clave:KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N
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El dabigatrán , que se vende bajo la marca Pradaxa , entre otras, es un anticoagulante que se utiliza para tratar y prevenir los coágulos sanguíneos y para prevenir el accidente cerebrovascular en personas con fibrilación auricular . [6] [7] Específicamente, se utiliza para prevenir los coágulos sanguíneos después del reemplazo de cadera o rodilla y en aquellos con antecedentes de coágulos previos. [6] Se utiliza como una alternativa a la warfarina y no requiere control mediante análisis de sangre. [6] En un metanálisis de 7 estudios diferentes, no hubo ningún beneficio del dabigatrán sobre la warfarina en la prevención del accidente cerebrovascular isquémico ; sin embargo, el dabigatrán se asoció con un menor riesgo de sangrado intracraneal en comparación con la warfarina, pero también tuvo un mayor riesgo de sangrado gastrointestinal en relación con la warfarina. [8] Se toma por vía oral. [6]

Los efectos secundarios comunes incluyen sangrado y gastritis . [6] Otros efectos secundarios pueden incluir sangrado alrededor de la columna vertebral y reacciones alérgicas como anafilaxia . [6] En casos de sangrado severo, se puede revertir con el antídoto, idarucizumab . [6] No se recomienda su uso durante el embarazo o la lactancia . [6] En comparación con la warfarina tiene menos interacciones con otros medicamentos . [9] Es un inhibidor directo de la trombina . [7]

El dabigatrán fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2010. [6] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [10] En 2020, fue el medicamento número 306 más recetado en los Estados Unidos, con más de 1  millón de recetas. [11] El dabigatrán está disponible como medicamento genérico . [12] [13]

Usos médicos

El dabigatrán se utiliza para prevenir accidentes cerebrovasculares en pacientes con fibrilación auricular no causada por problemas en las válvulas cardíacas , así como trombosis venosa profunda y embolia pulmonar en personas que han sido tratadas durante 5 a 10 días con anticoagulantes parenterales (generalmente heparina de bajo peso molecular ), y para prevenir la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar en algunas circunstancias. [4]

Parece ser tan eficaz como la warfarina para prevenir accidentes cerebrovasculares no hemorrágicos y eventos embólicos en aquellos con fibrilación auricular no debida a problemas valvulares. [14] [15] [16]

En 2022, se realizó un estudio de metanálisis observacional sobre anticoagulantes orales directos para pacientes con fibrilación auricular. El estudio encontró que el dabigatrán tenía tasas comparables de accidente cerebrovascular isquémico o embolia sistémica, hemorragia intracerebral y mortalidad por todas las causas en comparación con otros anticoagulantes como apixabán, edoxabán y rivaroxabán. Cabe destacar que el apixabán se asoció con un menor riesgo de hemorragia gastrointestinal que el dabigatrán y los demás. Este hallazgo fue generalmente constante para los pacientes de 80 años o más y aquellos con enfermedad renal crónica. [17]

Contraindicaciones

El dabigatrán está contraindicado en pacientes con sangrado patológico activo, ya que el dabigatrán puede aumentar el riesgo de sangrado y también puede causar sangrados graves y potencialmente mortales. [4] El dabigatrán también está contraindicado en pacientes que tienen antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave al dabigatrán (p. ej., anafilaxia o shock anafiláctico). [4] El uso de dabigatrán también debe evitarse en pacientes con válvulas cardíacas protésicas mecánicas debido al mayor riesgo de eventos tromboembólicos (p. ej., trombosis valvular, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio ) y sangrado mayor en comparación con la warfarina. [4] [18] [19]

Las directrices actuales de la FDA establecen que los pacientes con válvulas cardíacas mecánicas no deben utilizar dabigatrán. La seguridad y eficacia de Pradaxa (dabigatrán) se evaluaron en el ensayo europeo RE-ALIGN en 2012. El ensayo RE-ALIGN se interrumpió de forma anticipada porque el grupo de tratamiento con Pradaxa tuvo significativamente más eventos tromboembólicos y hemorragias importantes que el grupo que recibió warfarina y se determinó que su uso estaba contraindicado en pacientes con válvulas cardíacas mecánicas. [20] Se necesitan más estudios para determinar los efectos del dabigatrán en pacientes con válvulas bioprotésicas.

El dabigatrán se excreta poco en la leche materna y no parece requerir ninguna limitación en la lactancia materna. [21] Sin embargo, los datos son limitados y se necesitan más estudios.

Efectos adversos

El efecto secundario más común del dabigatrán es el malestar gastrointestinal. En comparación con las personas anticoaguladas con warfarina, los pacientes que tomaron dabigatrán tuvieron menos hemorragias potencialmente mortales, menos hemorragias menores y mayores, incluidas las hemorragias intracraneales, pero la tasa de hemorragia gastrointestinal fue significativamente mayor. Las cápsulas de dabigatrán contienen ácido tartárico, que reduce el pH gástrico y es necesario para una absorción adecuada. El pH más bajo se ha asociado previamente con dispepsia ; algunos plantean la hipótesis de que esto desempeña un papel en el aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal. [22] Si se diagnostica una pequeña cantidad de hemorragia gastrointestinal, los médicos pueden considerar agregar un inhibidor del receptor H 2 (H 2 AR), inhibidores de la bomba de protones (IBP) y un agente protector de la mucosa. En caso de hemorragia grave, las medidas incluyen la interrupción inmediata del dabigatrán y la administración de concentrado de complejo de protrombina, concentrado de glóbulos rojos, plasma fresco congelado, el uso de agentes de reversión específicos como idarucizumab para dabigatrán y manejo endoscópico de emergencia. [23]

Se ha observado un riesgo pequeño pero significativamente mayor de infartos de miocardio (ataques cardíacos) al combinar los datos de resultados de seguridad de múltiples ensayos. [24] [25] Sin embargo, evidencia contradictoria de otra revisión sugirió que el dabigatrán podría no aumentar sustancialmente el riesgo de ataques cardíacos o, si lo hace, entonces el riesgo asociado es relativamente bajo. [26]

En el caso de pacientes con función renal moderadamente reducida, se recomiendan dosis más bajas de dabigatrán debido a la mayor exposición al fármaco y al riesgo de sangrado. [27] [28] [29] Se deben considerar anticoagulantes alternativos en caso de insuficiencia renal grave debido a la falta de datos de seguridad y eficacia. [28]

También se ha informado que la ingesta de dabigatrán causa lesión esofágica o esofagitis . En un estudio de 2016 realizado por Toya et al., aproximadamente el 20% de los pacientes sufrieron daño en la mucosa esofágica. [30] Se ha teorizado que el núcleo de ácido tartárico en el fármaco se adhiere y daña el esófago, y luego la mucosa esofágica dañada se exfolia después de la peristalsis. [31] Además, los pacientes con movilidad limitada, secreción salival reducida y bajo consumo de agua aumentarán la posibilidad de contacto del dabigatrán con la mucosa esofágica. [23]

El ensayo de evaluación aleatoria de la terapia anticoagulante a largo plazo (RE-LY) mostró que el deterioro de la función hepática causado por dabigatrán ocurrió con la misma frecuencia que la warfarina. [32]

Farmacología

Mecanismo de acción

El dabigatrán se une de forma reversible al sitio activo de la molécula de trombina , lo que impide la activación de los factores de coagulación mediada por la trombina . Además, el dabigatrán puede inactivar la trombina incluso cuando está unida a la fibrina ; reduce la inhibición de la fibrinólisis mediada por la trombina y, por lo tanto, puede mejorar la fibrinólisis. [33]

Farmacocinética

El dabigatrán tiene una vida media de aproximadamente 12-17 h y ejerce un efecto anticoagulante máximo dentro de las 2 horas posteriores a la ingestión. [34] Los alimentos grasos retrasan la absorción intestinal del dabigatrán, aunque la biodisponibilidad del fármaco no se ve afectada. [4] Varios estudios han demostrado que las concentraciones plasmáticas de dabigatrán se reducen cuando se administra conjuntamente con inhibidores de la bomba de protones, sin embargo, no está claro si esta reducción es clínicamente significativa. [35] [36] [37] La ​​excreción de dabigatrán a través de las bombas de glicoproteína P se ralentiza en pacientes que toman inhibidores potentes de la bomba de glicoproteína P como quinidina , verapamilo y amiodarona , lo que aumenta los niveles plasmáticos de dabigatrán. [38]

El dabigatrán está disponible como mesilato de dabigatrán etexilato, formulado como el profármaco dabigatrán etexilato. [4] [6] [38]

Historia

El dabigatrán (entonces compuesto BIBR-953) fue descubierto a partir de un panel de sustancias químicas con una estructura similar al inhibidor de la trombina basado en benzamidina α-NAPAP ( N -alfa-(2-naftilsulfonilglicil)-4-amidinofenilalanina piperidida), que se conocía desde los años 1980 como un potente inhibidor de varias serina proteasas , específicamente la trombina, pero también la tripsina . La adición de cadenas laterales hidrófobas de éster etílico y hexiloxicarbonil carbamida condujo al profármaco absorbido por vía oral , BIBR 1048 (etexilato de dabigatrán). [39]

En marzo de 2008, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) concedió la autorización de comercialización de Pradaxa para la prevención de la enfermedad tromboembólica después de la cirugía de reemplazo de cadera o rodilla y para la fibrilación auricular no valvular . [40]

El Servicio Nacional de Salud (NHS) de Gran Bretaña autorizó el uso de dabigatrán para prevenir coágulos sanguíneos en pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de cadera y rodilla. Según un artículo de la BBC de 2008, se esperaba que el dabigatrán costara al NHS 4,20 libras al día, una cifra similar a la de otros anticoagulantes . [41]

Inicialmente, no había una forma específica de revertir el efecto anticoagulante del dabigatrán en caso de un evento hemorrágico importante, [42] a diferencia de lo que sucedía con la warfarina. [43] Desde entonces, se desarrolló el antídoto específico del dabigatrán , idarucizumab , un anticuerpo monoclonal humanizado para administración intravenosa, que recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 2015. [44]

Pradaxa recibió una Notificación de Cumplimiento (NOC) de Health Canada en junio de 2008, [45] para la prevención de coágulos sanguíneos en pacientes que se han sometido a una cirugía de reemplazo total de cadera o rodilla. La aprobación para pacientes con fibrilación auricular con riesgo de accidente cerebrovascular llegó en octubre de 2010. [46] [47]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó Pradaxa en octubre de 2010 para la prevención de accidentes cerebrovasculares en pacientes con fibrilación auricular no valvular. [48] [49] [50] [51] La aprobación se produjo después de que un comité asesor recomendara la aprobación del fármaco en septiembre de 2010, [52] aunque algunos expertos externos aún recomiendan cautela. [53]

En febrero de 2011, la Fundación del Colegio Americano de Cardiología y la Asociación Americana del Corazón agregaron dabigatrán a sus pautas para el tratamiento de la fibrilación auricular no valvular con una recomendación de clase I. [54]

En mayo de 2014, la FDA informó los resultados de un estudio a gran escala que comparaba el dabigatrán con la warfarina en 134.000 pacientes de Medicare. La agencia concluyó que el dabigatrán se asocia con un menor riesgo de mortalidad general, accidente cerebrovascular isquémico y hemorragia cerebral que la warfarina. El sangrado gastrointestinal fue más frecuente en los tratados con dabigatrán que en los tratados con warfarina. El riesgo de ataque cardíaco fue similar entre los dos fármacos. La FDA reiteró su opinión de que la relación riesgo/beneficio general del dabigatrán es favorable. [55]

En julio de 2014, una serie de investigaciones acusó al grupo farmacéutico privado Boehringer Ingelheim de retener información crítica sobre la necesidad de monitoreo para proteger a los pacientes de hemorragias graves, particularmente en los ancianos. La revisión de las comunicaciones internas entre los investigadores y empleados de Boehringer por parte de la FDA y la EMA reveló que los investigadores de Boehringer habían encontrado evidencia de que los niveles séricos de dabigatrán varían ampliamente. La investigación de BMJ sugirió que Boehringer tenía un motivo financiero para ocultar esta preocupación a las agencias de salud regulatorias porque los datos entraban en conflicto con su amplia comercialización de dabigatrán como un anticoagulante que no requiere monitoreo. [56] [57] En agosto de 2012, las reclamaciones de Pradaxa presentadas en los tribunales federales de EE. UU. se consolidaron en un litigio multidistrital en el Distrito Sur de Illinois ante el juez principal David R. Herndon. En mayo de 2014, se anunció un acuerdo de 650 millones de dólares en nombre de aproximadamente 3.900 demandantes que resultaron lesionados por el medicamento Pradaxa fabricado por Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Se alegó que el medicamento causaba episodios de sangrado graves y/o hemorragias a quienes lo tomaban. [58]

Referencias

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