Dioscorino
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| Nombres | |
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| Nombre IUPAC preferido (1 R ,2 S ,4 R )-4′,8-Dimetil-8-azaespiro[biciclo[2.2.2]octano-2,2′-piran]-6′(3′ H )-ona | |
| Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol ) |
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| EBICh |
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| Araña química |
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| BARRIL |
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Identificador de centro de PubChem |
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| UNIVERSIDAD |
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Panel de control CompTox ( EPA ) |
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| Propiedades | |
| C13H19NO2 | |
| Masa molar | 221.300 g·mol −1 |
| Densidad | 1,155 g/ cm3 |
| Punto de fusión | 54 °C (129 °F; 327 K) |
Rotación quiral ([α] D ) | -35° (en cloroformo al 3,4%) |
Índice de refracción ( n D ) | 1.555 |
| Peligros | |
| punto de inflamabilidad | 146,466 °C (295,639 °F; 419,616 K) |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para los materiales en su estado estándar (a 25 °C [77 °F], 100 kPa). | |
La dioscorina es una toxina alcaloide aislada de los tubérculos del ñame tropical en varios continentes. Se ha utilizado como veneno para monos en algunos países africanos y como veneno para flechas para ayudar en la caza en varias partes de Asia. Fue aislada por primera vez de Dioscorea hirsute (sinónimo de Dioscorea hirsuta ) por Boorsma en 1894 y obtenida en forma cristalina por Schutte en 1897, y desde entonces se ha encontrado en otras especies de Dioscorea . La dioscorina es una neurotoxina que actúa bloqueando el receptor nicotínico de acetilcolina . La dioscorina generalmente se aísla junto con otros alcaloides como la dioscina, pero suele ser la toxina más potente de la mezcla. Es un convulsivo, que produce síntomas similares a la picrotoxina , con la que comparte un mecanismo de acción similar . (La dioscorina no debe confundirse con la dioscorina, la proteína de almacenamiento del ñame).
Origen y usos
La dioscorina fue aislada por primera vez de los tubérculos de Dioscorea hirsuta por Boorsma en 1894, [1] y de los tubérculos de Dioscorea hispida por Levya y Gutiérrez en 1937. [2] Fue obtenida en estado cristalino por Schutte. [3] En tierras tropicales, se comen tubérculos de variedades de estas especies, pero las especies que contienen alcaloides son de interés toxicológico debido a sus capacidades de envenenamiento. [4] La dioscorina produce respuestas insecticidas y antialimentarias en varias especies de insectos, pero tiene aplicaciones históricas más interesantes. [5] Estas dependen de la ubicación geográfica del tubérculo específico (Tabla 1). El envenenamiento por dioscorina apareció por primera vez a partir de una intoxicación alimentaria accidental por el ñame, especialmente durante períodos de sequía severa en muchas partes de África. Luego, la gente comenzó a hacer la distinción entre plantas comestibles y tóxicas, y utilizó las toxinas en la caza. Se han reportado casos de envenenamiento oficialmente desde la década de 1930, pero habían estado sucediendo antes.
| Especies de tubérculo | Ubicación geográfica | Usos | Otras notas |
|---|---|---|---|
| D. dumetorum | África tropical y subtropical; zonas tropicales de Java Oriental | La esquistosomiasis en Tanganyika y el tubérculo como veneno para los monos por los zulúes | Produce síntomas similares a embriaguez pero es comestible después de remojarlo en agua durante varios días. |
| D. hirsuta | Asia | Veneno para peces y flechas | Comestible cuando está cocido |
| D. rupícola | Provincia del Cabo Oriental; Natal | Veneno de pescado | Los zulúes lo comían hervido en tiempos de hambruna. |
Propiedades químicas
La dioscorina es un alcaloide con un heterociclo de 6 miembros que contiene nitrógeno. Pinder analizó en detalle el método de extracción y la sustitución química de la dioscorina (Figura 1). A partir de sus estudios, Pinder también concluyó que el 2-oxotropano es un producto de degradación de la dioscorina y describió la fórmula del alcaloide. [7]
La dioscorina deriva su naturaleza básica y nucleofílica de los grupos funcionales amina terciaria y carbonilo.
| Especies (sal) de dioscorina | Punto de fusión (°C) |
|---|---|
| Base libre | 54 |
| Clorhidrato | 204 |
| Metioduro | 213 |
| Picrato (2,4,6-trinitrofenolato) | 183 |
La dioscorina es completamente soluble en varios disolventes hidrófilos (agua, etanol, acetona), pero sólo ligeramente soluble en disolventes hidrófobos y mayoritariamente polares (cloroformo, éter, benceno, éter de petróleo).
Los alcaloides son generalmente líquidos de color amarillo pálido con un olor aromático. La dioscorina es opalescente, es decir, aparece de color rojo amarillento en luz transmitida y azul en luz dispersa perpendicular a la luz transmitida. [8]
Biosíntesis
La dioscorina es uno de los pocos alcaloides que posee un núcleo isoquinuclido aislado que no forma parte de un sistema de anillo condensado, a diferencia de la catarantina u otros alcaloides indólicos . Su biosíntesis comienza con trigonelina (ácido nicotínico metilado en el nitrógeno). [9] La vía fue anticipada por la reactividad conocida de la trigonelina. [10] El proceso produce dumetorina como producto secundario. La dumetorina es un alcaloide que se puede aislar de Dioscorea dumetorum . [9]
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Efectos biológicos
La dioscorina es una neurotoxina . Actúa como antagonista del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR) al bloquear físicamente un canal iónico abierto, lo que lleva a la hiperpolarización de la neurona. Nagata et al. estudiaron los efectos de la dioscorina sobre el receptor nicotínico de acetilcolina en células de feoclomocitoma clonal de rata (mezcla de neuroblastos y eosinófilos). Encontraron que la dioscorina en concentraciones de 0,45-450 μM aceleró la desensibilización de la corriente inducida por 100 uM de acetilcolina, suprimiendo la corriente de manera dependiente de la dosis. La dioscorina en sí no indujo ninguna corriente en concentraciones entre 0,45 y 450 μM, lo que sugiere que podría actuar como antagonista del nAChR (a diferencia de un agonista o agonista inverso ). La aplicación conjunta de dioscorina y acetilcolina en la superficie del canal iónico redujo el tiempo medio de apertura y el tiempo medio de cierre, así como la duración de la ráfaga de corriente. Estos cambios en la cinética de un solo canal por la dioscorina reducen significativamente la carga total transportada a través de los canales abiertos, lo que explica el efecto supresor de la dioscorina sobre el nAChR y su toxicidad. [11]
A nivel molecular, la dioscorina ingresa y bloquea físicamente los canales iónicos cuando están abiertos, lo que provoca un cambio conformacional en las proteínas del canal. Esto aumenta la afinidad de la dioscorina por su sitio de unión. Los canales iónicos involucrados son normalmente aquellos asociados con los receptores N-metil-D-aspartato ( NMDA ) y GABA que son modulados por iones Ca 2+ . Los iones Ca 2+ ingresan a través del nAChR en las membranas presinápticas. Por lo tanto, aparte del bloqueo físico del canal iónico, la dioscorina también podría inhibir indirectamente la actividad de los canales iónicos a través del sistema de mensajeros secundarios mediado por iones Ca 2+ y una cascada de varios eventos sinápticos. [11]
Efectos farmacológicos
Síntomas
En los seres humanos, las respuestas fisiológicas varían desde mareos, náuseas, vómitos y somnolencia. En dosis altas, se producen convulsiones y la muerte suele sobrevenir en espasmos extensores. [4] La interacción de la dioscorina con el nAChR también produce efectos anestésicos locales: la dioscorina en solución al 0,5% tiene aproximadamente la misma actividad que la cocaína al 0,05%. [4] La dioscorina también muestra actividad antidiurética y acciones depresoras. [4]
Toxicidad
Se informa que la dioscorina es una de las toxinas alcaloides más potentes aisladas del ñame. Tiene una DL50 de 60 mg/kg en ratones a través de una vía de administración intraperitoneal. [4] Cuando se inyecta en monos, tiene una acción midriática (es decir, hace que las pupilas se dilaten) y se asemeja a la acción farmacológica de la picrotoxina y los glucósidos cardíacos .
Pruebas de diagnóstico
Van Itallie y Bylsma, en 1930, describieron las siguientes pruebas químicas para la dioscorina: [12]
1) Una solución de este alcaloide en ácido sulfúrico se torna amarilla cuando se le añade una pequeña cantidad de ácido yódico. Desde el borde, el color amarillo cambia lentamente a violeta rojizo, que a su vez cambia a violeta azulado.
2) Cuando se mezclan una gota de solución diluida de nitroprusiato de sodio y unas gotas de hidróxido de sodio con dioscorina, al poco tiempo aparece un color violeta rojizo.
3) Si se calienta la dioscorina con ácido sulfúrico en un baño de agua, aparece lentamente un color violeta rojizo.
Tratamiento (antídoto)
Dado que la dioscorina es un ligando del receptor colinérgico, cualquier agonista más potente del nAChR puede servir como antídoto válido de la dioscorina. Si se añade en una concentración superior a la de la dioscorina, puede desplazar competitivamente a esta última del receptor. Varios antídotos desarrollados son derivados de aminas bicíclicas con puentes aza. [13]
Durante los experimentos de toxicidad con dioscorina, se administró a menudo a ratones un anestésico, el pentobarbital sódico. Este compuesto puede antagonizar fácilmente las convulsiones en humanos.
Referencias
- ^ Borsma. Med. vits Planta de Tierras 1894, 13.
- ^ Levya; Gutiérrez,. J. Filipinas. Medicina. Asociación 1937, 17.
- ^ Schutte,. Nederl. Tijdschr. Farmacéutica 1897, 9.
- ^ abcde Broadbent, JL; Schnieden, H. (1958). "Una comparación de algunas propiedades farmacológicas de la dioscorina y la dioscina". British Journal of Pharmacology and Chemotherapy . 13 (3): 213–215. doi :10.1111/j.1476-5381.1958.tb00893.x. PMC 1481769 . PMID 13584719.
- ^ Banaag, Alexie; Honda, Hiroshi; Shono, Toshio (1997). "Efectos de los alcaloides del ñame, Dioscorea hispida SCHLUSSEL, sobre la alimentación y el desarrollo de las larvas de la polilla espalda de diamante, Plutella xylostella (Lepidoptera: Yponomeutidae)". Entomología y Zoología Aplicadas . 32 : 119-126. doi : 10.1303/aez.32.119 .
- ^ Steyn, D. Una investigación sobre casos de presunto envenenamiento en africanos en Rhodesia del Norte. SA Tydskrif Vir Geneeskunde 1965.
- ^ Pinder, AR (1951). "Un alcaloide de Dioscorea hispida, Dennst". Naturaleza . 168 (4286): 1090. Bibcode :1951Natur.168.1090P. doi : 10.1038/1681090a0 . PMID 14910652. S2CID 4241595.
- ^ ab Pubchem.ncbi.nlm.nih.gov,. DIOSCORINA | C13H19NO2 - PubChem https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/442635#section=Chemical-and-Physical-Properties (consultado el 15 de marzo de 2015).
- ^ ab Leete, Edward; Michelson, Robert H. (1988). "Biosíntesis de dioscorina a partir de trigonelina en Dioscorea hispida". Fitoquímica . 27 (12): 3793–3798. doi :10.1016/0031-9422(88)83019-X.
- ^ Bradlow, H. Leon; Vanderwerf, Calvin A. (1951). "Reacciones de intercambio de piridinas α-halogenadas". Revista de química orgánica . 16 (7): 1143–1152. doi :10.1021/jo50001a019.
- ^ ab Nagata, Keiichi; Aistrup, Gary L.; Honda, Hiroshi; Shono, Toshio; Narahashi, Toshio (1999). "Modulación del receptor nicotínico de acetilcolina por dioscorina en células de feoclomocitoma de rata clonal (PC12)". Bioquímica y fisiología de pesticidas . 64 (3): 157–165. doi :10.1006/pest.1999.2423.
- ^ Itallie, V.; Blysma, U. Toxicologie En Gerechtelijke Scheikunde; 2ª ed.; Uilgevers de DB Centon: Amsterdam, 1930; pag. 483.
- ^ Pubchem.ncbi.nlm.nih.gov, Derivados de amina bicíclica con puente aza para su uso como nuevos ligandos de receptores colinérgicos https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/patents/?id=US2005137225 (consultado el 15 de marzo de 2015).
