Antagonista H1
Medicamentos que bloquean la acción de la histamina

Los antagonistas H1 , también llamados bloqueadores H1 , son una clase de medicamentos que bloquean la acción de la histamina en el receptor H1 , lo que ayuda a aliviar las reacciones alérgicas . Los agentes cuyo principal efecto terapéutico está mediado por la modulación negativa de los receptores de histamina se denominan antihistamínicos ; otros agentes pueden tener una acción antihistaminérgica pero no son verdaderos antihistamínicos. [ cita requerida ]

En el uso común, el término "antihistamínico" se refiere únicamente a los antihistamínicos H1 . Prácticamente todos los antihistamínicos H1 funcionan como agonistas inversos del receptor H1 de la histamina , a diferencia de los antagonistas neutrales , como se creía anteriormente. [1] [2] [3]

Usos médicos

Los antihistamínicos H 1 se utilizan clínicamente en el tratamiento de las afecciones alérgicas mediadas por histamina. Estas indicaciones pueden incluir: [4]

Los antihistamínicos H1 se pueden administrar por vía tópica (a través de la piel , la nariz o los ojos ) o sistémica, según la naturaleza de la afección alérgica.

Los autores de las Pautas actualizadas para la tos del Colegio Americano de Médicos Torácicos (2006) recomiendan que, para la tos asociada al resfriado común, los antihistamínicos descongestionantes de primera generación son más eficaces que los antihistamínicos no sedantes más nuevos. Los antihistamínicos de primera generación incluyen difenhidramina (Benadryl), carbinoxamina (Clistin), clemastina (Tavist), clorfeniramina (Chlor-Trimeton) y bromfeniramina (Dimetane). Sin embargo, un estudio de 1955 sobre "fármacos antihistamínicos para resfriados", realizado por el Cuerpo Médico del Ejército de los EE. UU., informó que "no hubo una diferencia significativa en la proporción de curas informadas por los pacientes que recibieron fármacos antihistamínicos orales y los que recibieron placebos orales. Además, esencialmente la misma proporción de pacientes no informó ningún beneficio de ninguno de los dos tipos de tratamiento". [5]

Efectos secundarios

Las reacciones adversas a los medicamentos se asocian con mayor frecuencia a los antihistamínicos H 1 de primera generación . Esto se debe a su relativa falta de selectividad por el receptor H 1 y a su capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica .

El efecto adverso más común es la sedación; este "efecto secundario" se utiliza en muchas preparaciones de venta libre para ayudar a dormir. Otros efectos adversos comunes en los antihistamínicos H1 de primera generación incluyen mareos, tinnitus , visión borrosa, euforia , falta de coordinación, ansiedad , aumento del apetito que conduce a un aumento de peso , insomnio , temblor, náuseas y vómitos, estreñimiento , diarrea , boca seca y tos seca. Los efectos adversos poco frecuentes incluyen retención urinaria, palpitaciones , hipotensión , dolor de cabeza , alucinaciones , psicosis y disfunción eréctil . [4] [6] [7]

Los nuevos antihistamínicos H1 de segunda generación son mucho más selectivos para los receptores periféricos de histamina H1 y tienen un mejor perfil de tolerabilidad en comparación con los agentes de primera generación. Los efectos adversos más comunes observados para los agentes de segunda generación incluyen somnolencia, fatiga, dolor de cabeza, náuseas y sequedad de boca. [4]

El uso continuo y/o acumulativo de medicamentos anticolinérgicos , incluidos los antihistamínicos de primera generación, se asocia con un mayor riesgo de deterioro cognitivo y demencia en personas mayores. [8] [9]

Farmacología

En las reacciones alérgicas de hipersensibilidad de tipo I, un alérgeno (un tipo de antígeno ) interactúa con los anticuerpos IgE de superficie de los mastocitos y basófilos y crea enlaces cruzados con ellos . Una vez que el alérgeno crea enlaces cruzados con la inmunoglobulina E , las tirosina quinasas envían rápidamente señales a la célula, lo que provoca la desgranulación celular y la liberación de histamina (y otros mediadores químicos) del mastocitos o basófilos. Una vez liberada, la histamina puede reaccionar con los tejidos locales o generalizados a través de los receptores de histamina . [ cita requerida ]

La histamina, al actuar sobre los receptores H1 , produce prurito , vasodilatación , hipotensión , rubor , cefalea , bradicardia , broncoconstricción , aumento de la permeabilidad vascular y potenciación del dolor. [2]

Si bien los antihistamínicos H1 ayudan a combatir estos efectos, sólo funcionan si se toman antes del contacto con el alérgeno. En el caso de alergias graves, como la anafilaxia o el angioedema , estos efectos pueden ser de una gravedad potencialmente mortal. Las personas con este tipo de hipersensibilidades necesitan la administración adicional de epinefrina , a menudo en forma de autoinyector . [10]

Comparación de antihistamínicos sedantes seleccionados
AntihistamínicoDosis AHora de alcanzar la cimaVida media bMetabolismoAnticolinérgico
Difenhidramina50 mg2–3 horas2–9 horasCYP2D6, otrosSí
Doxilamina25 mg2–3 horas10–12 horasCYP2D6, otrosSí
Hidroxicina25–100 mg2 horas20 horasADH, CYP3A4, otrosNo
Doxepina3–6 mg2–3 horas17 horas cCYP2D6, otrosNo (en dosis bajas)
Mirtazapina7,5–15 mg2 horas20–40 horasCYP2D6, otrosNo
Quetiapina y25–200 mg1,5 horas7 horas dCYP3A4No (en dosis bajas)
Notas al pie: a = Para dormir/sedación. b = En adultos. c La vida media del metabolito activo nordoxepin es de 31 horas. d La vida media del metabolito activo norquetiapina es de 9 a 12 horas. e No se recomienda según las revisiones bibliográficas. Fuentes: Consulte los artículos individuales para obtener referencias. Consulte también revisiones seleccionadas. [11] [12] [13]

Primera generación (no selectiva)

Estos son los fármacos antihistamínicos H 1 más antiguos y son relativamente económicos y ampliamente disponibles. Son eficaces en el alivio de los síntomas alérgicos, pero también suelen ser antagonistas del receptor muscarínico de acetilcolina ( anticolinérgicos ) de moderada a altamente potentes. Estos agentes también tienen acción comúnmente en los receptores α-adrenérgicos y/o receptores 5-HT . Esta falta de selectividad del receptor es la base del perfil de tolerabilidad pobre de algunos de estos agentes, especialmente cuando se comparan con los antihistamínicos H 1 de segunda generación . La respuesta del paciente y la aparición de reacciones adversas al fármaco varían mucho entre las clases y entre los agentes dentro de las clases.

Clases

El primer antihistamínico H 1 descubierto fue el piperoxano , por Ernest Fourneau y Daniel Bovet (1933) en sus esfuerzos por desarrollar un modelo animal de cobaya para la anafilaxia en el Instituto Pasteur de París . [14] Bovet ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1957 por su contribución. Después de su descubrimiento, los antihistamínicos H 1 de primera generación se desarrollaron en las décadas siguientes. Se pueden clasificar según la estructura química, y los agentes dentro de estos grupos tienen propiedades similares.

ClaseDescripciónEjemplos
EtilendiaminasLas etilendiaminas fueron el primer grupo de antihistamínicos H1 clínicamente eficaces que se desarrollaron.
EtanolaminasLa difenhidramina fue el agente prototípico en este grupo. Se observaron efectos adversos anticolinérgicos significativos , así como sedación, en este grupo, pero la incidencia de efectos adversos gastrointestinales es relativamente baja. [4] [15]
AlquilaminasLa isomería es un factor significativo en la actividad de los agentes de este grupo. La E -triprolidina, por ejemplo, es 1000 veces más potente que la Z -triprolidina. Esta diferencia se relaciona con la posición y el ajuste de las moléculas en el sitio de unión del receptor H1 de la histamina . [ 15] Se considera que las alquilaminas tienen relativamente menos efectos adversos sedantes y gastrointestinales, pero una incidencia relativamente mayor de estimulación paradójica del sistema nervioso central (SNC). [4]
PiperazinasEstos compuestos están estructuralmente relacionados con las etilendiaminas y las etanolaminas, y producen efectos adversos anticolinérgicos significativos con la excepción de la hidroxizina, que tiene poca o ninguna afinidad por los receptores muscarínicos de acetilcolina y por lo tanto produce efectos secundarios anticolinérgicos insignificantes. [16] Los compuestos de este grupo se utilizan a menudo para el mareo, el vértigo, las náuseas y los vómitos. El antihistamínico H 1 de segunda generación cetirizina también pertenece a este grupo químico. [15]
Tricíclicos y tetracíclicosEstos compuestos difieren de los antipsicóticos fenotiazínicos en la sustitución del anillo y las características de la cadena. [15] También están relacionados estructuralmente con los antidepresivos tricíclicos (y tetracíclicos ), lo que explica los efectos adversos antihistaminérgicos H 1 de esas tres clases de fármacos y también el perfil de tolerabilidad deficiente de los antihistamínicos H 1 tricíclicos. El antihistamínico H 1 de segunda generación loratadina se derivó de compuestos de este grupo.

Características estructurales comunes

  • Dos anillos aromáticos, conectados a un carbono central, nitrógeno o CO
  • Espaciador entre la X central y la amina, generalmente de 2 a 3 carbonos de longitud, lineal, anular, ramificado, saturado o insaturado.
  • La amina se sustituye con pequeños grupos alquilo, por ejemplo, CH3


X = N, R1 = R2 = pequeños grupos alquilo
X = C
X = CO

  • La quiralidad en X puede aumentar tanto la potencia como la selectividad de los receptores H1
  • Para obtener la máxima potencia, los dos anillos aromáticos deben estar orientados en planos diferentes.
    • Por ejemplo, el sistema de anillos tricíclicos está ligeramente fruncido y los dos anillos aromáticos se encuentran en diferentes planos geométricos, lo que le da a la droga una potencia muy alta.

Segunda generación

Los antihistamínicos H 1 de segunda generación son fármacos más nuevos que son mucho más selectivos para los receptores H 1 periféricos en comparación con los receptores H 1 del sistema nervioso central y los receptores colinérgicos. Esta selectividad reduce significativamente la aparición de reacciones adversas a los medicamentos, como la sedación, al tiempo que proporciona un alivio eficaz de las afecciones alérgicas. La razón de su selectividad periférica es que la mayoría de estos compuestos son zwitteriónicos a pH fisiológico (alrededor de pH 7,4). Como tal, son muy polares, lo que significa que es menos probable que crucen la barrera hematoencefálica y actúen principalmente fuera del sistema nervioso central.

Algunos ejemplos de antihistamínicos sistémicos de segunda generación incluyen:

Algunos ejemplos de antihistamínicos tópicos de segunda generación incluyen:

Regulación

En el mostrador

Los antagonistas del receptor H1 que están aprobados para la venta sin receta en los Estados Unidos incluyen los siguientes. [30]

Primera generación

Común/comercializado:

Poco común/interrumpido:

Segunda generación

Véase también

Referencias

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