Niacina
Compuesto orgánico y una forma de vitamina B3

Niacina
Kekulé, fórmula esquelética de la niacina
Kekulé, fórmula esquelética de la niacina
Modelo de bola y palo de niacina
Modelo de bola y palo de niacina
Nombres
Pronunciación/ ˈ n aɪ ə s ɪ n /
Nombre IUPAC preferido
Ácido piridina-3-carboxílico [1]
Otros nombres
  • Ácido nicotínico ( DCI )
  • Biónico
  • Vitamina B3
  • Vitamina PP
Identificadores
  • 59-67-6 controlarY
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
3DMet
  • B00073
109591
EBICh
  • CHEBI:15940 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL573 controlarY
Araña química
  • 913 controlarY
Banco de medicamentos
  • DB00627 controlarY
Tarjeta informativa de la ECHA100.000.401
Número CE
  • 200-441-0
3340
  • 1588
BARRIL
  • D00049 controlarY
  • C00253 controlarY
MallaNiacina
Identificador de centro de PubChem
  • 938
Número RTECS
  • QT0525000
UNIVERSIDAD
  • 2679MF687A controlarY
  • DTXSID1020932
  • InChI=1S/C6H5NO2/c8-6(9)5-2-1-3-7-4-5/h1-4H,(H,8,9) controlarY
    Clave: PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N controlarY
  • InChI=1/C6H5NO2/c8-6(9)5-2-1-3-7-4-5/h1-4H,(H,8,9)
    Clave: PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYAA
  • OC(=O)c1cccnc1
Propiedades
C6H5NO2​​​​​​
Masa molar123,111  g·mol −1
AparienciaCristales blancos translúcidos.
Densidad1,473 g cm −3
Punto de fusión237 °C; 458 °F; 510 K
18 g L -1
registro P0,219
Acidez (p K a )2.0, 4.85
Punto isoeléctrico4,75
1.4936
0,1271305813 D [ cita requerida ]
Termoquímica
−344,9 kJ mol −1
−2,73083 MJ mol −1
Farmacología
C04AC01 ( OMS ) C10BA01 ( OMS ) C10AD02 ( OMS ) C10AD52 ( OMS )
Datos de licencia
  •  EMA de la UE :  por ácido nicotínico
Intramuscular, por vía oral
Farmacocinética :
20–45 minutos
Peligros
Etiquetado SGA :
GHS07: Signo de exclamación
Advertencia
H319
P264 , P280 , P305+P351+P338 , P337+P313 , P501
NFPA 704 (rombo cortafuegos)
NFPA 704 diamante de cuatro coloresHealth 1: Exposure would cause irritation but only minor residual injury. E.g. turpentineFlammability 1: Must be pre-heated before ignition can occur. Flash point over 93 °C (200 °F). E.g. canola oilInstability 0: Normally stable, even under fire exposure conditions, and is not reactive with water. E.g. liquid nitrogenSpecial hazards (white): no code
1
1
0
punto de inflamabilidad193 °C (379 °F; 466 K)
365 °C (689 °F; 638 K)
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para los materiales en su estado estándar (a 25 °C [77 °F], 100 kPa).
controlarY verificar  ( ¿qué es   ?)controlarY☒norte
Compuesto químico
Niacina
POSADA :Ácido nicotínico
Datos clínicos
Nombres comercialesNiacor, Niaspán, otros
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa682518
Datos de licencia
  •  EMA de la UE :  por ácido nicotínico
  • US  DailyMed :  Niacina

Categoría de embarazo
  • AU : Exento [2]
Vías de
administración		Intramuscular, por vía oral
Estatus legal
Estatus legal
  • EE. UU .: OTC /solo con receta
Identificadores
Ligando PDB
  • NIO ( PDBe , RCSB PDB )
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID1020932
Tarjeta informativa de la ECHA100.000.401
Modelo de niacina que llena el espacio

La niacina , también conocida como ácido nicotínico , es un compuesto orgánico y un vitámero de la vitamina B3 , un nutriente humano esencial . [3] Es producida por plantas y animales a partir del aminoácido triptófano . [4] La niacina se obtiene en la dieta de una variedad de alimentos integrales y procesados , con mayores contenidos en alimentos envasados ​​fortificados , carne, aves, pescado rojo como el atún y el salmón , cantidades menores en nueces, legumbres y semillas. [3] [5] La niacina como suplemento dietético se usa para tratar la pelagra , una enfermedad causada por la deficiencia de niacina. Los signos y síntomas de la pelagra incluyen lesiones en la piel y la boca, anemia, dolores de cabeza y cansancio. [6] Muchos países exigen su adición a la harina de trigo u otros granos alimenticios , reduciendo así el riesgo de pelagra. [3] [7] 

El derivado de amida nicotinamida (niacinamida) es un componente de las coenzimas nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) y nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP + ). Aunque la niacina y la nicotinamida son idénticas en su actividad vitamínica, la nicotinamida no tiene los mismos efectos farmacológicos, modificadores de lípidos o efectos secundarios que la niacina, es decir, cuando la niacina toma el grupo -amida , no reduce el colesterol ni causa enrojecimiento . [8] [9] La nicotinamida se recomienda como tratamiento para la deficiencia de niacina porque se puede administrar en cantidades correctivas sin causar enrojecimiento, considerado un efecto adverso. [10]

La niacina también es un medicamento de venta con receta. [11] Las cantidades que exceden con creces la ingesta dietética recomendada para las funciones vitamínicas reducirán los triglicéridos en sangre y el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), y aumentarán el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C, a menudo denominado colesterol "bueno"). Hay dos formas: niacina de liberación inmediata y de liberación sostenida. Las cantidades iniciales recetadas son de 500 mg/día, que se aumentan con el tiempo hasta que se logra un efecto terapéutico. Las dosis de liberación inmediata pueden ser de hasta 3000 mg/día; las de liberación sostenida, de hasta 2000 mg/día. [11] A pesar de los cambios lipídicos demostrados, no se ha demostrado que la niacina sea útil para disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular en quienes ya toman estatinas . [12] Una revisión de 2010 había concluido que la niacina era eficaz como monoterapia, [13] pero una revisión de 2017 que incorporó el doble de ensayos concluyó que la niacina recetada, si bien afectaba los niveles de lípidos, no reducía la mortalidad por todas las causas, la mortalidad cardiovascular, los infartos de miocardio ni los accidentes cerebrovasculares fatales o no fatales. [14] Se demostró que la niacina recetada causa hepatotoxicidad [15] y aumenta el riesgo de diabetes tipo 2. [16] [17] Las prescripciones de niacina en los EE . UU. alcanzaron su punto máximo en 2009 con 9,4  millones, disminuyendo a 800  mil en 2020. [18]

La niacina tiene la fórmula C
6yo
5NO
2y pertenece al grupo de los ácidos piridincarboxílicos . [3] Como precursor del dinucleótido de nicotinamida y adenina y del fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina , la niacina participa en la reparación del ADN. [19]

Definición

La niacina es una vitamina, es decir, un nutriente esencial, comercializado como un suplemento dietético, y en los EE. UU., un medicamento de venta con receta. Como vitamina, es precursora de las coenzimas nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) y nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP). Estos compuestos son coenzimas para muchas deshidrogenasas, que participan en muchos procesos de transferencia de hidrógeno. El NAD es importante en el catabolismo de grasas, carbohidratos, proteínas y alcohol, así como en la señalización celular y la reparación del ADN, y el NADP principalmente en reacciones de anabolismo como la síntesis de ácidos grasos y colesterol. [20] Las recomendaciones de ingesta de vitaminas realizadas por varios países son que la ingesta de 14-18 mg/día es suficiente para satisfacer las necesidades de adultos sanos. [4] [21] [22] La niacina, pero también la nicotinamida (niacinamida), se utilizan para la prevención y el tratamiento de la pelagra , una enfermedad causada por la falta de la vitamina. [6] [20] Cuando la niacina se utiliza como medicamento para tratar el colesterol y los triglicéridos elevados , las dosis diarias varían de 500 a 3000 mg/día. [23] [24] La nicotinamida en dosis altas no tiene este efecto medicinal. [20]

Deficiencia de vitaminas

Un hombre con pelagra , que es causada por una falta crónica de vitamina B 3 en la dieta.

La deficiencia grave de niacina en la dieta causa la enfermedad pelagra , caracterizada por diarrea , dermatitis sensible al sol que implica hiperpigmentación y engrosamiento de la piel (ver imagen), inflamación de la boca y la lengua, delirio, demencia y, si no se trata, la muerte. [6] Los síntomas psiquiátricos comunes incluyen irritabilidad, falta de concentración, ansiedad, fatiga, pérdida de memoria, inquietud, apatía y depresión. [20] El mecanismo o los mecanismos bioquímicos para la neurodegeneración causada por la deficiencia observada no se comprenden bien, pero pueden basarse en: A) el requisito de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) para suprimir la creación de metabolitos neurotóxicos del triptófano, B) inhibición de la generación de ATP mitocondrial, lo que resulta en daño celular; C), activación de la vía de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), ya que la PARP es una enzima nuclear involucrada en la reparación del ADN, pero en ausencia de NAD+ puede provocar la muerte celular; D) síntesis reducida del factor neurotrófico derivado del cerebro, un neuroprotector , o su receptor quinasa B del receptor de tropomiosina ; o E) cambios en la expresión del genoma debido directamente a la deficiencia de niacina. [25]

La deficiencia de niacina rara vez se observa en los países desarrollados, y se asocia más típicamente con la pobreza, la desnutrición o la desnutrición secundaria al alcoholismo crónico . [26] También tiende a ocurrir en áreas menos desarrolladas donde las personas comen maíz como alimento básico, ya que el maíz es el único grano bajo en niacina digestible. Una técnica de cocción llamada nixtamalización , es decir, el pretratamiento con ingredientes alcalinos, aumenta la biodisponibilidad de la niacina durante la producción de harina de maíz. [27] Por esta razón, las personas que consumen maíz en tortillas o maíz molido tienen menos riesgo de deficiencia de niacina.

Para tratar la deficiencia, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda administrar niacinamida, es decir, nicotinamida, en lugar de niacina, para evitar el efecto secundario de enrojecimiento que suele causar esta última. Las pautas sugieren utilizar 300 mg/día durante tres a cuatro semanas. [10] La demencia y la dermatitis muestran una mejoría en una semana. Debido a que pueden existir deficiencias de otras vitaminas B, la OMS recomienda un multivitamínico además de la niacinamida. [10]

La enfermedad de Hartnup es un trastorno nutricional hereditario que resulta en una deficiencia de niacina. [28] Recibe su nombre de una familia inglesa con un trastorno genético que resultó en una falla en la absorción del aminoácido esencial triptófano , siendo el triptófano un precursor para la síntesis de niacina. Los síntomas son similares a la pelagra, incluyendo sarpullido rojo y escamoso y sensibilidad a la luz solar. La niacina oral o niacinamida se administra como tratamiento para esta afección en dosis que varían de 50 a 100 mg dos veces al día, con un buen pronóstico si se identifica y se trata temprano. [28] La síntesis de niacina también es deficiente en el síndrome carcinoide , debido a la desviación metabólica de su precursor triptófano para formar serotonina . [3]

Medición del estado vitamínico

Las concentraciones plasmáticas de niacina y metabolitos de niacina no son marcadores útiles del estado de niacina. [4] La excreción urinaria del metabolito metilado N1-metil-nicotinamida se considera confiable y sensible. La medición requiere una recolección de orina de 24 horas. Para los adultos, un valor de menos de 5,8 μmol/día representa un estado deficiente de niacina y de 5,8 a 17,5 μmol/día representa bajo. [4] Según la Organización Mundial de la Salud, una media alternativa de expresar N1-metil-nicotinamida urinaria es como mg/g de creatinina en una recolección de orina de 24 horas, donde deficiente se define como <0,5, bajo 0,5-1,59, aceptable 1,6-4,29 y alto >4,3 [10] La deficiencia de niacina ocurre antes de que aparezcan los signos y síntomas de la pelagra. [4] Las concentraciones de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) en los eritrocitos pueden proporcionar otro indicador sensible de la depleción de niacina, aunque no se han establecido definiciones de deficiente, bajo y adecuado. Por último, el triptófano plasmático disminuye con una dieta baja en niacina porque el triptófano se convierte en niacina. Sin embargo, el bajo nivel de triptófano también podría deberse a una dieta baja en este aminoácido esencial , por lo que no es específico para confirmar el estado vitamínico. [4]

Recomendaciones dietéticas

Recomendaciones dietéticas
Australia y Nueva Zelanda
Grupo de edadIDR de niacina (mg NE/día) [22]Nivel superior de ingesta [22]
Bebés de 0 a 6 meses2 mg/día de niacina preformada*DAKOTA DEL NORTE
Bebés de 7 a 12 meses4 mg/día de NE*
1–3610
4–8815
9–131220
14–18–30
19+–35
Mujeres mayores de 14 años14–
Hombres mayores de 14 años16
Mujeres embarazadas de 14 a 50 años18–
Mujeres embarazadas de 14 a 18 años–30
Mujeres embarazadas de 19 a 50 años–35
Hembras lactantes de 14 a 50 años17–
Hembras lactantes de 14 a 18 años–30
Hembras lactantes de 19 a 50 años–35
* Ingesta adecuada para lactantes [4]
Canadá
Grupo de edad (años)RDA de niacina (mg NE/d) [29]Nivel máximo de ingesta tolerable [29]
0–6 meses2 mg/día de niacina preformada*DAKOTA DEL NORTE
7–12 meses4 mg/día de NE*
1–3610
4–8815
9–131220
Mujeres de 14 a 18 años1430
Hombres de 14 a 18 años16
Mujeres mayores de 19 años1435
Hombres mayores de 19 años16
Mujeres embarazadas <181830
Mujeres embarazadas de 18 a 50 años1835
Hembras lactantes <181730
Hembras lactantes de 18 a 50 años1735
Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria
GéneroIngesta adecuada (mg NE/MJ) [30]
Hembras1.3
Hombres1.6
Edad (años)Límite superior tolerable de ácido nicotínico (mg/día) [30]Límite superior tolerable de nicotinamida (mg/día) [30]
1–32150
4–63220
7–104350
11–146500
15–178700
Estados Unidos
Grupo de edadDosis diaria recomendada de niacina (mg NE/día)Nivel máximo de ingesta tolerable [4]
Bebés de 0 a 6 meses2*DAKOTA DEL NORTE**
Bebés de 6 a 12 meses4*
1–3610
4–8815
9–131220
Mujeres de 14 a 18 años1430
Hombres de 14 a 18 años1630
Mujeres mayores de 19 años1435
Hombres mayores de 19 años1635
Mujeres embarazadas de 14 a 18 años1830
Mujeres embarazadas de 19 a 50 años1835
Hembras lactantes de 14 a 18 años1730
Hembras lactantes de 19 a 50 años1735
* Ingesta adecuada para lactantes, ya que aún no se ha establecido una dosis diaria recomendada.
** No es posible establecerla; la fuente de ingesta debe ser únicamente fórmula y alimentos [4].

En 1998, el Instituto de Medicina de los Estados Unidos (que en 2015 pasó a llamarse Academia Nacional de Medicina ) actualizó los requerimientos promedio estimados (EAR, por sus siglas en inglés) y las ingestas dietéticas recomendadas (RDA, por sus siglas en inglés) de niacina, también los niveles máximos de ingesta tolerables (UL, por sus siglas en inglés). En lugar de una RDA, se identifican ingestas adecuadas (IA, por sus siglas en inglés) para poblaciones para las que no hay evidencia suficiente para identificar un nivel de ingesta dietética que sea suficiente para satisfacer los requerimientos de nutrientes de la mayoría de las personas. [31] (ver tabla).

La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (AESA) denomina al conjunto colectivo de información Valores Dietéticos de Referencia (VDR), con Ingesta de Referencia Poblacional (IRP) en lugar de RDA, y Requerimiento Promedio en lugar de EAR. Para la UE, las IAD y los UL tienen la misma definición que en los EE. UU., excepto que las unidades son miligramos por megajulio (MJ) de energía consumida en lugar de mg/día. Para las mujeres (incluidas las embarazadas o lactantes), los hombres y los niños, el IRP es de 1,6 mg por megajulio. Como la conversión es 1 MJ = 239 kcal, un adulto que consume 2390 kilocalorías debería consumir 16 mg de niacina. Esto es comparable a las IDR de los EE. UU. (14 mg/día para mujeres adultas, 16 mg/día para hombres adultos). [21]

Los UL se establecen identificando las cantidades de vitaminas y minerales que causan efectos adversos y luego seleccionando como límite superior las cantidades que constituyen la "ingesta diaria máxima que es poco probable que cause efectos adversos para la salud". [31] Las agencias reguladoras de diferentes países no siempre están de acuerdo. En los EE. UU., 30 o 35 mg para adolescentes y adultos, y menos para niños. [4] El UL de la EFSA para adultos se establece en 10 mg/día, aproximadamente un tercio del valor estadounidense. Para todos los UL del gobierno, el término se aplica a la niacina como suplemento consumido en una dosis y está destinado a ser un límite para evitar la reacción de enrojecimiento de la piel. Esto explica por qué para la EFSA, la ingesta diaria recomendada puede ser mayor que el UL. [32]

Tanto el DRI como el DRV describen las cantidades necesarias como equivalentes de niacina (NE), calculados como 1 mg de NE = 1 mg de niacina o 60 mg del aminoácido esencial triptófano. Esto se debe a que el aminoácido se utiliza para sintetizar la vitamina. [4] [21]

Para los fines del etiquetado de alimentos y suplementos dietéticos de EE. UU., la cantidad en una porción se expresa como un porcentaje del valor diario (% VD). Para los fines del etiquetado de niacina, el 100 % del valor diario es 16 mg. Antes del 27 de mayo de 2016 era 20 mg, revisado para que coincidiera con la dosis diaria recomendada. [33] [34] El cumplimiento de las regulaciones de etiquetado actualizadas se exigió para el 1 de enero de 2020 para los fabricantes con US$ 10 millones o más en ventas anuales de alimentos, y para el 1 de enero de 2021 para los fabricantes con ventas de alimentos de menor volumen. [35] [36] Se proporciona una tabla de los valores diarios antiguos y nuevos para adultos en Ingesta diaria de referencia .

Fuentes

La niacina se encuentra en una variedad de alimentos integrales y procesados , incluidos los alimentos envasados ​​fortificados , la carne de diversas fuentes animales, los mariscos y las especias . [3] [37] En general, los alimentos de origen animal proporcionan alrededor de 5 a 10 mg de niacina por porción, aunque los productos lácteos y los huevos tienen poco. Algunos alimentos de origen vegetal, como las nueces, las legumbres y los cereales, proporcionan alrededor de 2 a 5 mg de niacina por porción, aunque en algunos productos de cereales esta niacina presente de forma natural está en gran parte unida a polisacáridos y glucopéptidos, lo que la hace solo biodisponible en un 30 %. Los ingredientes de alimentos fortificados, como la harina de trigo, tienen niacina añadida, que es biodisponible. [5] Entre las fuentes de alimentos integrales con el mayor contenido de niacina por cada 100 gramos:

Fuente [38]Cantidad
(mg/100g)
Levadura nutricional [39]
Porción = 2 cucharadas (16 g) contiene 56 mg		350
Atún de aleta amarilla22.1
Miseria14.3
Manteca de cacahuete13.1
Tocino10.4
Atún claro enlatado10.1
Salmón10.0
Pavo dependiendo de qué parte, cómo se cocina7-12
Pollo dependiendo de que parte, como se cocina7-12
Fuente [38]Cantidad
(mg/100g)
Carne de res dependiendo de qué parte, cómo se cocina4-8
Cerdo dependiendo de qué parte, cómo se cocina4-8
Semillas de girasol7.0
Atún blanco enlatado5.8
Almendras3.6
Hongos , blancos3.6
Bacalao2.5
Arroz integral2.5
Perros calientes2.0
Fuente [38]Cantidad
(mg/100g)
Palta1.7
Patata al horno con piel1.4
Maíz (maíz)1.0
Arroz blanco0,5
Col rizada0,4
Huevos0,1
Leche0,1
Queso0,1
Tofu0,1

Las dietas vegetarianas y veganas pueden aportar cantidades adecuadas si se incluyen productos como levadura nutricional, maní, mantequilla de maní, tahini, arroz integral, hongos, aguacate y semillas de girasol. También se pueden consumir alimentos fortificados y suplementos dietéticos para garantizar una ingesta adecuada. [5] [40]

Preparación de alimentos

La niacina presente de forma natural en los alimentos es susceptible de destruirse al cocinarlos a altas temperaturas, especialmente en presencia de alimentos ácidos y salsas. Es soluble en agua, por lo que también puede perderse en alimentos hervidos en agua. [41]

Fortificación de alimentos

Los países fortifican los alimentos con nutrientes para abordar las deficiencias conocidas. [7] En 2020, 54 países exigían la fortificación de la harina de trigo con niacina o niacinamida; 14 también exigían la fortificación de la harina de maíz y 6 exigían la fortificación del arroz. [42] De un país a otro, la fortificación con niacina varía de 1,3 a 6,0 mg/100 g. [42]

Como complemento dietético

En Estados Unidos, la niacina se vende como un suplemento dietético sin receta en dosis de entre 100 y 1000 mg por ración. Estos productos suelen incluir una declaración de propiedades saludables de estructura y función [43] permitida por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA). Un ejemplo sería "Apoya un perfil lipídico sanguíneo saludable". La Asociación Estadounidense del Corazón desaconseja encarecidamente la sustitución de la niacina de venta con receta por suplementos dietéticos debido a los posibles efectos secundarios graves, lo que significa que la niacina solo debe utilizarse bajo la supervisión de un profesional de la salud y porque la fabricación de suplementos dietéticos de niacina no está tan bien regulada por la FDA como la de la niacina de venta con receta. [44] El consumo de más de 30 mg de niacina como suplemento dietético puede provocar enrojecimiento de la piel. La piel de la cara, los brazos y el pecho se vuelve de un color rojizo debido a la vasodilatación de los pequeños vasos sanguíneos subcutáneos, acompañada de sensaciones de calor, hormigueo y picazón. Estos signos y síntomas suelen ser transitorios y duran entre minutos y horas; se consideran desagradables en lugar de tóxicos. [5]

Como medicamento modificador de lípidos

En los Estados Unidos, la niacina de prescripción, en formas de liberación inmediata y liberación lenta, se utiliza para tratar la hiperlipidemia primaria y la hipertrigliceridemia . [23] [24] Se utiliza como monoterapia o en combinación con otros fármacos modificadores de lípidos. Las dosis comienzan en 500 mg/día y a menudo se aumentan gradualmente hasta 3000 mg/día para liberación inmediata o 2000 mg/día para liberación lenta (también conocida como liberación sostenida) para lograr los cambios lipídicos deseados (LDL-C y triglicéridos más bajos, y HDL-C más alto). [23] [24] Las prescripciones en los EE. UU. alcanzaron su punto máximo en 2009, con 9,4  millones [ cita requerida ] y habían disminuido a 800  mil en 2020. [18]

Las revisiones sistemáticas no encontraron ningún efecto de la niacina recetada sobre la mortalidad por todas las causas, la mortalidad cardiovascular, los infartos de miocardio ni los accidentes cerebrovasculares fatales o no fatales a pesar de aumentar el colesterol HDL en pacientes que ya tomaban estatinas. [12] [45] Los efectos secundarios informados incluyen un mayor riesgo de diabetes tipo 2 de nueva aparición. [14] [16] [17] [46]

Mecanismos

La niacina reduce la síntesis de colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL-C), colesterol de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL-C), lipoproteína (a) y triglicéridos , y aumenta el colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL-C). [47] Los efectos lipídicos terapéuticos de la niacina están mediados en parte por la activación de los receptores acoplados a proteína G , incluidos el receptor de ácido hidroxicarboxílico 2 (HCA 2 ) y el receptor de ácido hidroxicarboxílico 3 (HCA 3 ), que se expresan en gran medida en la grasa corporal . [48] [49] El HCA 2 y el HCA 3 inhiben la producción de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y, por lo tanto, suprimen la liberación de ácidos grasos libres (FFA) de la grasa corporal, lo que reduce su disponibilidad para el hígado para sintetizar los lípidos circulantes en la sangre en cuestión. [50] [51] [52] Una disminución de los ácidos grasos libres también suprime la expresión hepática de la apolipoproteína C3 y del coactivador PPARg-1b , aumentando así el recambio de VLDL-C y reduciendo su producción. [53] La niacina también inhibe directamente la acción de la diacilglicerol O-aciltransferasa 2 (DGAT2), una enzima clave para la síntesis de triglicéridos. [52]

El mecanismo por el cual la niacina aumenta el colesterol HDL no se entiende del todo, pero parece ocurrir de varias maneras. La niacina aumenta los niveles de apolipoproteína A1 al inhibir la degradación de esta proteína, que es un componente del colesterol HDL. [54] [55] También inhibe la captación hepática del colesterol HDL al suprimir la producción del gen de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP). [47] Estimula el transportador ABCA1 en monocitos y macrófagos y regula positivamente el receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma , lo que resulta en el transporte inverso del colesterol. [56]

Combinado con estatinas

La niacina de liberación prolongada se combinó con lovastatina (Advicor) y con simvastatina (Simcor) como combinaciones de medicamentos recetados. La combinación niacina/lovastatina fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 2001. [57] La ​​combinación niacina/simvastatina fue aprobada por la FDA en 2008. [58] [59] Posteriormente, los grandes ensayos de resultados que utilizaron estas terapias con niacina y estatinas no pudieron demostrar un beneficio incremental de la niacina más allá de la terapia con estatinas sola. [60] La FDA retiró la aprobación de ambos medicamentos en 2016. La razón dada: "Con base en la evidencia colectiva de varios grandes ensayos de resultados cardiovasculares, la Agencia ha concluido que la totalidad de la evidencia científica ya no respalda la conclusión de que una reducción inducida por medicamentos en los niveles de triglicéridos y/o un aumento en los niveles de colesterol HDL en pacientes tratados con estatinas da como resultado una reducción en el riesgo de eventos cardiovasculares". La compañía farmacéutica suspendió los medicamentos. [61]

Contraindicaciones

La niacina de liberación inmediata (Niacor) y de liberación prolongada (Niaspan) de prescripción médica está contraindicada para personas con enfermedad hepática activa o antecedentes de enfermedad hepática porque ambas, pero especialmente Niaspan, se han asociado con casos de insuficiencia hepática grave, en ocasiones mortal. [24] [62] Ambos productos están contraindicados para personas con enfermedad de úlcera péptica existente u otros problemas de sangrado porque la niacina reduce el recuento de plaquetas e interfiere con la coagulación de la sangre. [23] [24] [62] Ambos productos también están contraindicados para mujeres embarazadas o que esperan quedar embarazadas porque no se ha evaluado la seguridad durante el embarazo en ensayos en humanos. Estos productos están contraindicados para mujeres que están amamantando porque se sabe que la niacina se excreta en la leche materna, pero se desconoce la cantidad y el potencial de efectos adversos en el lactante. Se recomienda a las mujeres que no amamanten a su hijo o que interrumpan el medicamento. La niacina en dosis altas no se ha probado ni aprobado para su uso en niños menores de 16 años. [23] [24] [62]

Efectos adversos

Los efectos adversos más comunes de la niacina medicinal ( 500–3000 mg ) son enrojecimiento (p. ej., calor, enrojecimiento, picazón u hormigueo) de la cara, el cuello y el pecho, dolor de cabeza, dolor abdominal, diarrea, dispepsia , náuseas, vómitos, rinitis , prurito y erupción cutánea. [3] [5] [62] Estos se pueden minimizar iniciando la terapia con dosis bajas, aumentando la dosis gradualmente y evitando la administración con el estómago vacío. [62]

Los efectos adversos agudos de la terapia con dosis altas de niacina ( 1-3 gramos por día ), que se usa comúnmente en el tratamiento de hiperlipidemias , pueden incluir además hipotensión , fatiga, intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina , acidez estomacal, visión borrosa o deteriorada y edema macular . [3] [5] Con el uso a largo plazo, los efectos adversos de la terapia con dosis altas de niacina (750 mg por día) también incluyen insuficiencia hepática (asociada con fatiga, náuseas y pérdida de apetito ), hepatitis e insuficiencia hepática aguda ; [3] [5] estos efectos hepatotóxicos de la niacina ocurren con mayor frecuencia cuando se usan formas de dosificación de liberación prolongada . [3] [5] El uso a largo plazo de niacina en dosis mayores o iguales a 2 gramos por día también aumenta significativamente el riesgo de hemorragia cerebral , accidente cerebrovascular isquémico , ulceración y sangrado gastrointestinal , diabetes , dispepsia y diarrea. [5]

Enrojecimiento

El enrojecimiento , una dilatación a corto plazo de las arteriolas de la piel que provoca un color rojizo en la piel, suele durar unos 15 a 30 minutos, aunque a veces puede persistir durante semanas. Normalmente, afecta la cara, pero la reacción puede extenderse al cuello y la parte superior del pecho. La causa es la dilatación de los vasos sanguíneos [3] [5] debido a la elevación de la prostaglandina GD 2 ( PGD2 ) y la serotonina . [63] [64] [65] [66] A menudo se pensaba que el enrojecimiento implicaba la histamina, pero se ha demostrado que la histamina no está involucrada en la reacción. [63] El enrojecimiento a veces va acompañado de una sensación de hormigueo o picazón , en particular, en las zonas cubiertas por la ropa. [5]

La prevención del enrojecimiento requiere alterar o bloquear la vía mediada por las prostaglandinas. [5] [67] La ​​aspirina tomada media hora antes de la niacina previene el enrojecimiento, al igual que el ibuprofeno . Tomar niacina con las comidas también ayuda a reducir este efecto secundario. [5] La tolerancia adquirida también ayudará a reducir el enrojecimiento; después de varias semanas de una dosis constante, la mayoría de las personas ya no experimentan enrojecimiento. [5] Se han desarrollado formas de niacina de liberación lenta o "sostenida" para disminuir estos efectos secundarios. [68] [69]

Daño hepático

La niacina en dosis medicinales puede causar elevaciones modestas en las transaminasas séricas y la bilirrubina no conjugada , ambos biomarcadores de lesión hepática. Los aumentos generalmente se resuelven incluso cuando se continúa la ingesta del fármaco. [15] [70] [71] Sin embargo, con menos frecuencia, la forma de liberación sostenida del fármaco puede provocar hepatotoxicidad grave , con inicio en días o semanas. Los primeros síntomas de daño hepático grave incluyen náuseas, vómitos y dolor abdominal, seguidos de ictericia y prurito . Se cree que el mecanismo es una toxicidad directa de la niacina sérica elevada. Reducir la dosis o cambiar a la forma de liberación inmediata puede resolver los síntomas. En casos raros, la lesión es grave y progresa a insuficiencia hepática. [15]

Diabetes

Se ha demostrado que las dosis altas de niacina utilizadas para tratar la hiperlipidemia elevan la glucemia en ayunas en personas con diabetes tipo 2. [16] La terapia con niacina a largo plazo también se asoció con un aumento del riesgo de aparición de diabetes tipo 2. [16] [17]

Otros efectos adversos

Las dosis altas de niacina también pueden causar maculopatía por niacina , un engrosamiento de la mácula y la retina que provoca visión borrosa y ceguera. Esta maculopatía es reversible una vez que se deja de tomar niacina. [72] El Niaspan, el producto de liberación lenta, se ha asociado con una reducción del contenido de plaquetas y un aumento moderado del tiempo de protrombina. [24]

Farmacología

Farmacodinamia

La activación de HCA 2 tiene otros efectos además de reducir las concentraciones séricas de colesterol y triglicéridos: antioxidante, antiinflamatorio, antitrombótico, mejora la función endotelial y la estabilidad de la placa , todos los cuales contrarrestan el desarrollo y la progresión de la aterosclerosis. [73] [74]

La niacina inhibe las enzimas del citocromo P450 CYP2E1 , CYP2D6 y CYP3A4 . [75] La niacina produce un aumento de la bilirrubina sérica no conjugada en individuos normales y en aquellos con síndrome de Gilbert . Sin embargo, en el síndrome de Gilbert, el aumento de la bilirrubina es mayor y la depuración se retrasa más que en las personas normales. [76] Una prueba utilizada para ayudar a diagnosticar el síndrome de Gilbert implica la administración intravenosa de ácido nicotínico (niacina) en una dosis de 50 mg durante un período de 30 segundos. [70] [71]

Farmacocinética

Tanto la niacina como la niacinamida se absorben rápidamente en el estómago y el intestino delgado. [77] La ​​absorción se facilita por difusión dependiente del sodio y, en dosis más altas, por difusión pasiva. A diferencia de otras vitaminas, el porcentaje absorbido no disminuye con el aumento de la dosis, de modo que incluso con cantidades de 3-4 gramos, la absorción es casi completa. [20] Con una dosis de un gramo, se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de 15 a 30 μg/ml en 30 a 60 minutos. Aproximadamente el 88% de una dosis farmacológica oral se elimina por los riñones como niacina inalterada o ácido nicotinúrico, su metabolito principal. La semivida de eliminación plasmática de la niacina varía de 20 a 45 minutos. [23]

Tanto la niacina como la nicotinamida se convierten en la coenzima NAD+. [78] El NAD+ se convierte en NADP por fosforilación en presencia de la enzima NAD+ quinasa . Los órganos con altos requerimientos de energía (cerebro) o alta tasa de recambio (intestino, piel) suelen ser los más susceptibles a su deficiencia. [79] En el hígado, la niacinamida se convierte en nicotinamida adenina dinucleótido de almacenamiento (NAD+). Según sea necesario, el NAD+ hepático se hidroliza a niacinamida y niacina para su transporte a los tejidos, donde se reconvierte a NAD+ para que sirva como cofactor enzimático. [20] El exceso de niacina se metila en el hígado a N1 - metilnicotinamida (NMN) y se excreta en la orina como tal o como los metabolitos oxidados N1 - metil-2-piridona-5-carboxamida y N1-Metil-4-piridona-3-carboxamida (2PY y 4PY). La disminución del contenido urinario de estos metabolitos es una medida de la deficiencia de niacina. [20]

Producción

Biosíntesis

Biosíntesis de niacina, serotonina (5-hidroxitriptamina) y melatonina a partir del triptófano

Además de absorber la niacina de la dieta, la niacina se puede sintetizar a partir del aminoácido esencial triptófano , un proceso de cinco pasos cuyo penúltimo compuesto es el ácido quinolínico (ver figura). Algunas bacterias y plantas utilizan el ácido aspártico en una vía que también conduce al ácido quinolínico. [80] Para los humanos, se estima que la eficiencia de conversión requiere 60 mg de triptófano para producir 1 mg de niacina. La riboflavina , la vitamina B 6 y el hierro son necesarios para el proceso. [20] La pelagra es una consecuencia de una dieta predominantemente de maíz porque la niacina en el maíz es poco biodisponible y las proteínas del maíz son bajas en triptófano en comparación con las proteínas del trigo y el arroz. [81]   

Síntesis industrial

El ácido nicotínico se sintetizó por primera vez en 1867 mediante la degradación oxidativa de la nicotina con cromato de potasio y ácido sulfúrico [82] ; este es el origen del nombre. [83] La niacina se prepara por hidrólisis del nicotinonitrilo , que, como se describió anteriormente, se genera por oxidación de 3-picolina. La oxidación se puede efectuar con aire, pero la amoxidación es más eficiente. En el último proceso, el nicotinonitrilo se produce por amoxidación de 3-metilpiridina . Luego, la nitrilo hidratasa se usa para catalizar el nicotinonitrilo a nicotinamida, que se puede convertir en niacina. [84] Alternativamente, se usan amoníaco, ácido acético y paraldehído para producir 5-etil-2-metil-piridina, que luego se oxida a niacina. [85] Se están probando nuevos catalizadores "más ecológicos" utilizando aluminofosfatos sustituidos con manganeso que utilizan peroxiborato de acetilo como oxidante no corrosivo, evitando la producción de óxidos de nitrógeno como lo hacen las amoxidaciones tradicionales. [86]

La demanda de producción comercial incluye la alimentación animal y la fortificación de alimentos destinados al consumo humano. Según la Enciclopedia de Química Industrial de Ullmann , en 2014 se vendieron en todo el mundo 31.000 toneladas de nicotinamida. [82]

Impacto climático

La producción de niacina genera óxido nitroso como subproducto, que es un potente gas de efecto invernadero. En 2018, se descubrió que una fábrica de niacina en Visp , Suiza, era responsable de alrededor del uno por ciento de las emisiones de gases de efecto invernadero del país. [87] Finalmente, en 2021 se instaló una tecnología de depuración catalítica que elimina la mayoría de las emisiones. [88]

Química

Este sólido incoloro y soluble en agua es un derivado de la piridina , con un grupo carboxilo (COOH) en la posición 3. [20] Otras formas de vitamina B 3 incluyen la amida correspondiente nicotinamida (niacinamida), donde el grupo carboxilo ha sido reemplazado por un grupo carboxamida ( CONH
2). [20]

Preparativos

Hexanicotinato de inositol

La niacina se incorpora a los multivitamínicos y se vende como un suplemento dietético de un solo ingrediente. Este último puede ser de liberación inmediata o lenta. [89]

La nicotinamida (niacinamida) se utiliza para tratar la deficiencia de niacina porque no provoca la reacción adversa de enrojecimiento que se observa con la niacina. La nicotinamida puede ser tóxica para el hígado en dosis superiores a 3  g/día para adultos. [90]

Los productos de prescripción médica pueden ser de liberación inmediata (Niacor, comprimidos de 500 mg) o de liberación prolongada (Niaspan, comprimidos de 500 y 1000 mg). Niaspan tiene un recubrimiento que retrasa la liberación de la niacina, lo que da como resultado una absorción durante un período de 8 a 12 horas. Esto reduce la vasodilatación y los efectos secundarios del enrojecimiento , pero aumenta el riesgo de hepatotoxicidad en comparación con el fármaco de liberación inmediata. [91] [92]

Las preparaciones de niacina de venta bajo receta en combinación con estatinas (que ya no se comercializan) se describen anteriormente. Se había aprobado una combinación de niacina y laropiprant para su uso en Europa y se la comercializó como Tredaptive. Laropiprant es un fármaco que se une a la prostaglandina D2 y que ha demostrado reducir la vasodilatación inducida por la niacina y los efectos secundarios del enrojecimiento. [47] [93] [94] Un ensayo clínico no mostró ninguna eficacia adicional de Tredaptive para reducir el colesterol cuando se usa junto con otras estatinas, pero sí mostró un aumento de otros efectos secundarios. [95] El estudio dio como resultado la retirada de Tredaptive del mercado internacional. [96] [97]

Una forma de suplemento dietético que se vende en los EE. UU. es el hexanicotinato de inositol (IHN), también llamado nicotinato de inositol . Se trata de inositol que ha sido esterificado con niacina en los seis grupos de alcohol del inositol. [98] El IHN se vende generalmente como niacina "libre de enrojecimiento" o "sin enrojecimiento" en unidades de 250, 500 o 1000 mg/comprimidos o cápsulas. En los EE. UU., se vende como una formulación de venta libre y, a menudo, se comercializa y etiqueta como niacina, lo que induce a error a los consumidores a pensar que están recibiendo una forma activa del medicamento. Si bien esta forma de niacina no causa el enrojecimiento asociado con los productos de liberación inmediata, no hay suficiente evidencia para recomendar el IHN para tratar la hiperlipidemia. [99]

Historia

La niacina como compuesto químico fue descrita por primera vez por el químico Hugo Weidel en 1873 en sus estudios sobre la nicotina , [100] pero eso precedió por muchos años al concepto de componentes alimenticios distintos de las proteínas, grasas y carbohidratos que eran esenciales para la vida. La nomenclatura de las vitaminas fue inicialmente alfabética, con Elmer McCollum llamando a estas vitaminas A liposolubles y B hidrosolubles. [101] Con el tiempo, se aislaron y numeraron ocho vitaminas B solubles en agua y químicamente distintas, con la niacina como vitamina B 3 . [101]

El maíz se convirtió en un alimento básico en el sureste de los Estados Unidos y en algunas partes de Europa. En 1735 , Gaspar Casal describió en España una enfermedad que se caracterizaba por dermatitis de la piel expuesta a la luz solar . Atribuyó la causa a una mala alimentación. [102] En el norte de Italia se la denominó "pelagra" del idioma lombardo ( agra = parecido al acebo o al suero ; pell = piel). [103] [104] Con el tiempo, la enfermedad se relacionó más estrechamente con el maíz. [105] En los EE. UU., el Cirujano General de los Estados Unidos asignó a Joseph Goldberger estudiar la pelagra. Sus estudios confirmaron que una dieta basada en maíz era la culpable, pero no identificó la causa raíz. [106] [107]

El bioquímico Conrad Elvehjem extrajo el ácido nicotínico del hígado en 1937. Más tarde identificó el ingrediente activo, refiriéndose a él como "factor preventivo de la pelagra" y "factor antilengua negra". [108] También se lo conocía como "vitamina PP", "vitamina PP" y "factor PP", todos derivados del término "factor preventivo de la pelagra". [10] A fines de la década de 1930, los estudios de Tom Douglas Spies , Marion Blankenhorn y Clark Cooper confirmaron que la niacina curaba la pelagra en humanos. Como resultado, la prevalencia de la enfermedad se redujo en gran medida. [109]

El ácido nicotínico se sintetizó inicialmente oxidando la nicotina con cromato de potasio y ácido sulfúrico . [83] Por lo tanto, en 1942, cuando comenzó el enriquecimiento de la harina con ácido nicotínico, un titular en la prensa popular decía "Tabaco en tu pan". En respuesta, el Consejo de Alimentos y Nutrición de la Asociación Médica Estadounidense aprobó los nuevos nombres de la Junta de Alimentos y Nutrición, niacina y amida de niacina , para su uso principalmente por parte de no científicos. Se pensó que era apropiado elegir un nombre para disociar el ácido nicotínico de la nicotina, para evitar la percepción de que las vitaminas o los alimentos ricos en niacina contienen nicotina, o que los cigarrillos contienen vitaminas. El nombre resultante, niacina , se derivó de ácido nicotínico + vitamina . [110] [83]

En 1951, Carpenter descubrió que la niacina del maíz no está biológicamente disponible y que sólo puede liberarse en agua de cal muy alcalina con un pH de 11. Esto explica por qué una cultura latinoamericana que utilizaba harina de maíz tratada con álcali para hacer tortillas no corría riesgo de sufrir deficiencia de niacina. [111]

En 1955, Altschul y sus colegas describieron que grandes cantidades de niacina tenían una propiedad reductora de lípidos. [112] Como tal, la niacina es el fármaco reductor de lípidos más antiguo conocido . [113] La lovastatina , el primer fármaco " estatina ", se comercializó por primera vez en 1987. [114]

Investigación

En modelos animales e in vitro , la niacina produce marcados efectos antiinflamatorios en una variedad de tejidos, incluidos el cerebro, el tracto gastrointestinal, la piel y el tejido vascular  , a través de la activación del receptor de ácido hidroxicarboxílico 2 (HCA2), también conocido como receptor de niacina 1 (NIACR1). [115] [116] [117] [118] A diferencia de la niacina, la nicotinamida no activa el NIACR1; sin embargo, tanto la niacina como la nicotinamida activan el receptor de estrógeno acoplado a proteína G (GPER) in vitro . [119]

En 2024, se informó que los metabolitos de la niacina promueven la inflamación vascular y contribuyen al riesgo de desarrollar aterosclerosis . [120]

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