Proteína morfogenética ósea
Grupo de proteínas de factores de crecimiento

Las proteínas morfogenéticas óseas ( BMP ) son un grupo de factores de crecimiento también conocidos como citocinas y metabológenos . [1] El profesor Marshall Urist y el profesor Hari Reddi descubrieron su capacidad para inducir la formación de hueso y cartílago ; ahora se considera que las BMP constituyen un grupo de señales morfogenéticas fundamentales que orquestan la arquitectura tisular en todo el cuerpo. [2] [3] El importante funcionamiento de las señales de BMP en la fisiología se enfatiza por la multitud de funciones de la señalización de BMP desregulada en procesos patológicos. La enfermedad cancerosa a menudo implica una mala regulación del sistema de señalización de BMP. La ausencia de señalización de BMP es, por ejemplo, un factor importante en la progresión del cáncer de colon, [4] y, a la inversa, la sobreactivación de la señalización de BMP después de una esofagitis inducida por reflujo provoca esófago de Barrett y, por lo tanto, es fundamental en el desarrollo del adenocarcinoma de esófago . [5]

Las BMP humanas recombinantes (rhBMP) se utilizan en aplicaciones ortopédicas como fusiones espinales , pseudoartrosis y cirugía oral. La rhBMP-2 y la rhBMP-7 están aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para algunos usos. La rhBMP-2 causa un crecimiento óseo mayor que cualquier otra BMP y se usa ampliamente fuera de indicación .

Usos médicos

Las BMP para uso clínico se producen mediante tecnología de ADN recombinante (BMP humanas recombinantes; rhBMP). Las BMP-2 y BMP-7 recombinantes están actualmente aprobadas para uso humano. [6]

Las rhBMP se utilizan en cirugías orales. [7] [8] [9] Recientemente, también se ha encontrado que la BMP-7 se utiliza en el tratamiento de la enfermedad renal crónica (ERC). Se ha demostrado en modelos animales murinos que la BMP-7 revierte la pérdida de glomérulos debido a la esclerosis .

Un estudio de 2022 realizado por investigadores de la Clínica Mayo , la Universidad de Maastricht y Ethris GmBH, una empresa de biotecnología que se centra en la terapia con ARN, descubrió que el ARNm modificado químicamente que codifica BMP-2 promovía la curación dependiente de la dosis de las osteotomías femorales en ratas macho. Las moléculas de ARNm se combinaron dentro de partículas lipídicas no virales , se cargaron en esponjas y se implantaron quirúrgicamente en los defectos óseos. Permanecieron localizadas alrededor del sitio de aplicación. En comparación con la recepción directa de rhBMP-2, los tejidos óseos regenerados después del tratamiento con ARNm mostraron una resistencia superior y una menor formación de callos masivos. [10]

Uso fuera de etiqueta

Aunque rhBMP-2 y rhBMP-7 se utilizan en el tratamiento de una variedad de afecciones relacionadas con los huesos, incluidas las fusiones espinales y las pseudoartrosis , no se comprenden los riesgos de este tratamiento no aprobado. [11] Si bien las rhBMP están aprobadas para aplicaciones específicas (fusiones espinales lumbares con un abordaje anterior y pseudoartrosis de tibia), hasta el 85 % de todo el uso de BMP es fuera de etiqueta . [11] rhBMP-2 se usa ampliamente en otras técnicas de fusión espinal lumbar (p. ej., utilizando un abordaje posterior, fusiones cervicales anteriores o posteriores [11] ).

Alternativa al autoinjerto en pseudoartrosis de huesos largos

En 2001, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó rhBMP-7 (también conocido como OP-1 ; Stryker Biotech ) para una exención de dispositivo humanitario como alternativa al autoinjerto en pseudoartrosis de huesos largos. [11] En 2004, la exención de dispositivo humanitario se extendió como una alternativa al autoinjerto para la fusión posterolateral. [11] En 2002, rhBMP-2 (Infuse; Medtronic ) fue aprobado para fusiones intercorporales lumbares anteriores (ALIF) con un dispositivo de fusión lumbar. [11] En 2008 fue aprobado para reparar pseudoartrosis lumbar posterolateral , fracturas abiertas de la diáfisis de la tibia con fijación de clavos intramedulares . [11] En estos productos, las BMP se administran al sitio de la fractura al ser incorporadas a un implante óseo y se liberan gradualmente para permitir la formación de hueso, ya que la estimulación del crecimiento por BMP debe ser localizada y sostenida durante algunas semanas. Las BMP se liberan a través de una matriz de colágeno purificada que se implanta en el lugar de la fractura. [6] La rhBMP-2 ayuda a que el hueso crezca mejor que cualquier otra rhBMP, por lo que se utiliza mucho más ampliamente en la práctica clínica. [6] Hay "poco debate o controversia" sobre la eficacia de la rhBMP-2 para hacer crecer el hueso y lograr fusiones espinales, [6] y Medtronic genera 700 millones de dólares en ventas anuales con su producto. [12]

Contraindicaciones

Discectomía cervical anterior y fusión

La proteína morfogenética ósea (rhBMP) no debe utilizarse rutinariamente en ningún tipo de fusión de la columna cervical anterior, como en la discectomía y fusión cervical anterior . [13] Hay informes de que esta terapia causa hinchazón del tejido blando , lo que a su vez puede causar complicaciones potencialmente mortales debido a la dificultad para tragar y la presión en el tracto respiratorio . [13]

Función

Las BMP interactúan con receptores específicos en la superficie celular, denominados receptores de proteína morfogenética ósea (BMPR).

La transducción de señales a través de BMPR da como resultado la movilización de miembros de la familia de proteínas SMAD . Las vías de señalización que involucran BMP, BMPR y SMAD son importantes en el desarrollo del corazón, el sistema nervioso central y el cartílago, así como en el desarrollo óseo posnatal.

Tienen un papel importante durante el desarrollo embrionario en la formación del patrón embrionario y la formación esquelética temprana. Como tal, la interrupción de la señalización de BMP puede afectar el plan corporal del embrión en desarrollo. Por ejemplo, BMP4 y sus inhibidores noggin y chordin ayudan a regular la polaridad del embrión (es decir, el patrón de atrás hacia adelante). Específicamente, BMP-4 y sus inhibidores juegan un papel importante en la neurulación y el desarrollo de la placa neural . BMP-4 envía señales a las células del ectodermo para que se conviertan en células de la piel, pero la secreción de inhibidores por el mesodermo subyacente bloquea la acción de BMP-4 para permitir que el ectodermo continúe con su curso normal de desarrollo de células neurales. Además, la secreción de BMP por la placa del techo en la médula espinal en desarrollo ayuda a especificar las interneuronas sensoriales dorsales. [14]

Como miembro de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta, la señalización de BMP regula una variedad de patrones embrionarios durante el desarrollo fetal y embrionario. Por ejemplo, la señalización de BMP controla la formación temprana del conducto de Müller (MD), que es una estructura tubular en la etapa temprana del desarrollo embrionario y eventualmente se convierte en tractos reproductivos femeninos. La inhibición química de las señales de BMP en el embrión de pollo causó una interrupción de la invaginación del MD y bloqueó el engrosamiento epitelial de la región formadora de MD, lo que indica que las señales de BMP juegan un papel en el desarrollo temprano del MD. [15] Además, la señalización de BMP está involucrada en la formación del intestino anterior y posterior, [16] el patrón de las vellosidades intestinales y la diferenciación endocárdica. Las vellosidades contribuyen a aumentar la absorción efectiva de nutrientes al extender el área de superficie en el intestino delgado. La ganancia o pérdida de la función de la señalización de BMP alteró el patrón de los grupos y la aparición de vellosidades en el modelo intestinal de ratón. [17] La ​​señal BMP derivada del miocardio también está involucrada en la diferenciación endocárdica durante el desarrollo del corazón. La señal BMP inhibida en el modelo embrionario de pez cebra causó una fuerte reducción de la diferenciación endocárdica, pero solo tuvo poco efecto en el desarrollo del miocardio . [18] Además, la comunicación cruzada Notch-Wnt-Bmp es necesaria para la formación de patrones radiales durante el desarrollo de la cóclea del ratón a través de un mecanismo antagónico. [19]

Las mutaciones en las BMP y sus inhibidores están asociadas con una serie de trastornos humanos que afectan el esqueleto.

Varias BMP también se denominan "proteínas morfogenéticas derivadas del cartílago" (CDMP), mientras que otras se conocen como " factores de diferenciación del crecimiento " (GDF). [20]

Las BMP también están involucradas en la adipogénesis y la regulación funcional del tejido adiposo. [21] BMP4 favorece la adipogénesis blanca, mientras que BMP7 activa la funcionalidad de la grasa parda; los inhibidores de BMP también están involucrados en esta regulación [21]

Tipos

Originalmente, se descubrieron siete de estas proteínas. De ellas, seis (BMP2 a BMP7) pertenecen a la superfamilia de proteínas del factor de crecimiento transformante beta. BMP1 es una metaloproteasa . Desde entonces, se han descubierto trece BMP más, todas ellas de la familia TGF-beta, lo que eleva el total a veinte. [6] La nomenclatura actual solo reconoce 13, ya que muchas otras se incluyen bajo la denominación de factor de diferenciación del crecimiento.

BMPFunciones conocidasLocus genético
BMP1* BMP1 no pertenece a la familia de proteínas TGF-β . Es una metaloproteasa que actúa sobre el procolágeno I, II y III. Interviene en el desarrollo del cartílago.Cromosoma: 8 ; Ubicación: 8p21
BMP2Actúa como homodímero unido por enlaces disulfuro e induce la formación de hueso y cartílago. Es un candidato a mediador retinoide . Desempeña un papel clave en la diferenciación de osteoblastos .Cromosoma: 20 ; Ubicación: 20p12
BMP3Induce la formación ósea. La BMP 3 también se conoce como osteogenina. [22] [23]Cromosoma: 14 ; Ubicación: 14p22
BMP4Regula la formación de dientes, extremidades y huesos a partir del mesodermo . También desempeña un papel en la reparación de fracturas, la formación de la epidermis, la formación del eje dorso-ventral y el desarrollo de los folículos ováricos.Cromosoma: 14 ; Ubicación: 14q22-q23
BMP5Desempeña funciones en el desarrollo del cartílago.Cromosoma: 6 ; Ubicación: 6p12.1
BMP6Desempeña un papel en la integridad de las articulaciones en adultos. Controla la homeostasis del hierro mediante la regulación de la hepcidina .Cromosoma: 6 ; Ubicación: 6p12.1
BMP7Desempeña un papel fundamental en la diferenciación de los osteoblastos . También induce la producción de SMAD1 . También es clave en el desarrollo y la reparación renal.Cromosoma: 20 ; Ubicación: 20q13
BMP8aInterviene en el desarrollo de huesos y cartílagos.Cromosoma: 1 ; Ubicación: 1p35–p32
BMP8bExpresado en el hipocampo .Cromosoma: 1 ; Ubicación: 1p35–p32
BMP10Puede desempeñar un papel en la trabeculación del corazón embrionario.Cromosoma: 2 ; Ubicación: 2p14
BMP11Controla el patrón anteroposterior.Cromosoma: 12 ; Ubicación: 12p
BMP15Puede desempeñar un papel en el desarrollo de los ovocitos y de los folículos .Cromosoma: X ; Ubicación: Xp11.2
Relaciones de secuencias entre proteínas morfogenéticas óseas de mamíferos (ratón/humano). Modificado de Ducy & Karsenty 2000 [24]

Historia

Desde la época de Hipócrates se sabe que el hueso tiene un potencial considerable de regeneración y reparación. Nicholas Senn, cirujano del Rush Medical College de Chicago, describió la utilidad de los implantes óseos descalcificados y antisépticos en el tratamiento de la osteomielitis y ciertas deformidades óseas. [25] Pierre Lacroix propuso que podría existir una sustancia hipotética, la osteogenina, que podría iniciar el crecimiento óseo. [26]

Marshall R. Urist demostró la base biológica de la morfogénesis ósea . Urist hizo el descubrimiento clave de que los segmentos de hueso desmineralizados y liofilizados inducían la formación de hueso nuevo cuando se implantaban en bolsas musculares en conejos. Este descubrimiento fue publicado en 1965 por Urist en Science . [27] Urist propuso el nombre "Bone Morphogenetic Protein" en la literatura científica en el Journal of Dental Research en 1971. [28]

La inducción ósea es una cascada secuencial de varios pasos. Los pasos clave en esta cascada son la quimiotaxis , la mitosis y la diferenciación . Los primeros estudios de Hari Reddi desentrañaron la secuencia de eventos involucrados en la morfogénesis ósea inducida por la matriz ósea. [29] Sobre la base del trabajo anterior, parecía probable que los morfógenos estuvieran presentes en la matriz ósea. Utilizando una batería de bioensayos para la formación ósea, se realizó un estudio sistemático para aislar y purificar posibles proteínas morfogenéticas óseas.

Un obstáculo importante para la purificación fue la insolubilidad de la matriz ósea desmineralizada. Para superar este obstáculo, Hari Reddi y Kuber Sampath utilizaron extractantes disociativos, como 4M guanidina HCL , 8M urea o 1% SDS . [30] El extracto soluble solo o los residuos insolubles solos fueron incapaces de inducir hueso nuevo. Este trabajo sugirió que la actividad osteogénica óptima requiere una sinergia entre el extracto soluble y el sustrato de colágeno insoluble. No solo representó un avance significativo hacia la purificación final de las proteínas morfogenéticas óseas por parte del laboratorio de Reddi, [31] [32] sino que finalmente también permitió la clonación de BMP por parte de John Wozney y sus colegas en el Instituto de Genética. [33]

Sociedad

Costos

Con un costo de entre 6.000 y 10.000 dólares estadounidenses para un tratamiento típico, las BMP pueden ser costosas en comparación con otras técnicas como el injerto óseo . [ cita requerida ] Sin embargo, este costo es a menudo mucho menor que los costos requeridos con la revisión ortopédica en cirugías múltiples.

Aunque no hay mucho debate sobre el éxito clínico de las rhBMP, [6] existe controversia sobre su uso. Es habitual que se pague a los cirujanos ortopédicos por su contribución al desarrollo de un nuevo producto, [34] [35] pero algunos de los cirujanos responsables de los estudios originales financiados por Medtronic sobre la eficacia de la rhBMP-2 han sido acusados ​​de parcialidad y conflicto de intereses. [36] Por ejemplo, un cirujano, autor principal de cuatro de estos artículos de investigación, no reveló ningún vínculo financiero mientras estuvo con la empresa en tres de los artículos; [37] Medtronic le pagó más de 4 millones de dólares. [37] En otro estudio, el autor principal no reveló ningún vínculo financiero con Medtronic; la empresa le pagó al menos 11 millones de dólares. [37] En una serie de 12 publicaciones, los vínculos financieros medios de los autores con Medtronic fueron de 12 a 16 millones de dólares. [38] En aquellos estudios que tenían más de 20 y 100 pacientes, uno o más autores tenían vínculos financieros de $1 millón y $10 millones, respectivamente. [38] Los primeros ensayos clínicos que utilizaron rhBMP-2 informaron menos eventos adversos asociados con el tratamiento. En las 13 publicaciones originales patrocinadas por la industria relacionadas con la seguridad, hubo cero eventos adversos en 780 pacientes. [38] Desde entonces se ha revelado que pueden surgir complicaciones potenciales del uso, incluido el desplazamiento del implante, hundimiento, infección , eventos urogenitales y eyaculación retrógrada . [37] [38]

Según un estudio realizado por el Departamento de Medicina Familiar de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón, el uso de BMP aumentó rápidamente, del 5,5% de los casos de fusión en 2003 al 28,1% de los casos de fusión en 2008. El uso de BMP fue mayor entre los pacientes con cirugía previa y entre aquellos que se sometieron a procedimientos de fusión complejos (abordaje anterior y posterior combinado, o más de 2 niveles de disco). Las complicaciones médicas importantes, las complicaciones de la herida y las tasas de rehospitalización a los 30 días fueron casi idénticas con o sin BMP. Las tasas de reoperación también fueron muy similares, incluso después de estratificar por cirugía previa o complejidad quirúrgica, y después de ajustar las características demográficas y clínicas. En promedio, los cargos hospitalarios ajustados para operaciones que involucraron BMP fueron aproximadamente $15.000 más que los cargos hospitalarios para fusiones sin BMP, aunque el reembolso según el sistema de Grupo Relacionado con el Diagnóstico de Medicare fue en promedio solo alrededor de $850 más. Significativamente menos pacientes que recibieron BMP fueron dados de alta a un centro de enfermería especializada. [39]

Referencias

  1. ^ Reddi AH, Reddi A (2009). "Proteínas morfogenéticas óseas (BMP): de morfógenos a metabológenos". Cytokine & Growth Factor Reviews . 20 (5–6): 341–2. doi :10.1016/j.cytogfr.2009.10.015. PMID  19900831.
  2. ^ TK, Sampath; AH, Reddi. "Descubrimiento de proteínas morfogenéticas óseas: una perspectiva histórica". Bone (140). doi :10.1016/j.bone.2020.115548. PMID  32730937.
  3. ^ Bleuming SA, He XC, Kodach LL, Hardwick JC, Koopman FA, Ten Kate FJ, van Deventer SJ, Hommes DW, Peppelenbosch MP, Offerhaus GJ, Li L, van den Brink GR (septiembre de 2007). "La señalización de proteínas morfogenéticas óseas suprime la tumorogénesis en las zonas de transición epitelial gástrica en ratones". Cancer Research . 67 (17): 8149–55. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-4659 . PMID  17804727.
  4. ^ Kodach LL, Wiercinska E, de Miranda NF, Bleuming SA, Musler AR, Peppelenbosch MP, Dekker E, van den Brink GR, van Noesel CJ, Morreau H, Hommes DW, Ten Dijke P, Offerhaus GJ, Hardwick JC (mayo de 2008) ). "La vía de la proteína morfogenética ósea está inactivada en la mayoría de los cánceres colorrectales esporádicos". Gastroenterología . 134 (5): 1332–41. doi : 10.1053/j.gastro.2008.02.059 . PMID  18471510.
  5. ^ Milano F, van Baal JW, Buttar NS, Rygiel AM, de Kort F, DeMars CJ, Rosmolen WD, Bergman JJ, VAn Marle J, Wang KK, Peppelenbosch MP, Krishnadath KK (junio de 2007). "La proteína morfogenética ósea 4 expresada en esofagitis induce un fenotipo columnar en las células escamosas del esófago". Gastroenterología . 132 (7): 2412–21. doi : 10.1053/j.gastro.2007.03.026 . PMID  17570215.
  6. ^ abcdef Even J, Eskander M, Kang J (septiembre de 2012). "Proteína morfogenética ósea en cirugía de columna: usos actuales y futuros". Revista de la Academia Estadounidense de Cirujanos Ortopédicos . 20 (9): 547–52. doi : 10.5435/JAAOS-20-09-547 . PMID  22941797.
  7. ^ "Medtronic recibe la aprobación para comercializar el injerto óseo Infuse para ciertas aplicaciones regenerativas dentales y maxilofaciales" . Consultado el 19 de enero de 2011 .
  8. ^ Wikesjö UM, Qahash M, Huang YH, Xiropaidis A, Polimeni G, Susin C (agosto de 2009). "Proteínas morfogenéticas óseas para indicaciones periodontales y alveolares; observaciones biológicas - implicaciones clínicas". Orthodontics & Craniofacial Research . 12 (3): 263–270. doi :10.1111/j.1601-6343.2009.01461.x. PMID  19627529. Archivado desde el original el 5 de enero de 2013.
  9. ^ Moghadam HG, Urist MR, Sandor GK, Clokie CM (marzo de 2001). "Reconstrucción mandibular exitosa utilizando un bioimplante BMP". Revista de cirugía craneofacial . 12 (2): 119–127. doi :10.1097/00001665-200103000-00005. PMID  11314620.
  10. ^ De La Vega, Rodolfo E.; van Griensven, Martijn; Zhang, Wen; Coenen, Michael J.; Nagelli, Christopher V.; Panos, José A.; Peniche Silva, Carlos J.; Geiger, Johannes; Tablón, cristiano; Evans, Christopher H.; Balmayor, Elizabeth R. (18 de febrero de 2022). "Curación eficiente de grandes defectos segmentarios óseos utilizando ARN mensajero optimizado químicamente modificado que codifica BMP-2". Avances científicos . 8 (7): eabl6242. Código Bib : 2022SciA....8.6242D. doi :10.1126/sciadv.abl6242. ISSN  2375-2548. PMC 8849297 . PMID  35171668. 
  11. ^ abcdefg Ong KL, Villarraga ML, Lau E, Carreon LY, Kurtz SM, Glassman SD (septiembre de 2010). "Uso no autorizado de proteínas morfogenéticas óseas en los Estados Unidos utilizando datos administrativos". Spine . 35 (19): 1794–800. doi :10.1097/brs.0b013e3181ecf6e4. PMID  20700081. S2CID  11664755.
  12. ^ John Fauber (22 de octubre de 2011). "Los médicos no revelaron el riesgo de cáncer de columna en la revista". Milwaukee Journal Sentinel . Consultado el 12 de mayo de 2013 .
  13. ^ ab North American Spine Society (febrero de 2013), "Cinco cosas que los médicos y los pacientes deberían cuestionar", Choosing Wisely : an initiative of the ABIM Foundation , North American Spine Society , consultado el 25 de marzo de 2013, que cita
    • Schultz, Daniel G. (1 de julio de 2008). "Notificaciones de salud pública (dispositivos médicos) - Notificación de salud pública de la FDA: complicaciones potencialmente mortales asociadas con la proteína morfogenética ósea humana recombinante en la fusión de la columna cervical". fda.gov . Consultado el 25 de marzo de 2014 .
    • Woo EJ (octubre de 2012). "Proteína morfogenética ósea humana recombinante-2: eventos adversos informados a la base de datos de experiencia de dispositivos de usuarios y fabricantes". The Spine Journal . 12 (10): 894–9. doi :10.1016/j.spinee.2012.09.052. PMID  23098616.
  14. ^ Andrews, Madeline (19 de septiembre de 2017). "Las BMP dirigen la identidad de las interneuronas sensoriales en la médula espinal en desarrollo mediante actividades no morfogénicas específicas de la señal". eLife . 6 . doi : 10.7554/eLife.30647 . PMC 5605194 . PMID  28925352. 
  15. ^ Yuji, Yoshiko (2016). "La formación temprana del conducto de Müller está regulada por acciones secuenciales de señalización de BMP/Pax2 y FGF/Lim1". Desarrollo . 143 (19): 3549–3559. doi : 10.1242/dev.137067 . hdl : 2433/252845 . PMID  27578782.
  16. ^ Mariana, et al. (2017). "La integración genómica de la señalización de Wnt/β-catenina y BMP/Smad1 coordina los programas transcripcionales del intestino anterior y posterior". Desarrollo . 144 (7): 1283–1295. doi : 10.1242/dev.145789 . PMC 5399627 . PMID  28219948. 
  17. ^ Katherine, et al. (2016). "Villificación en el ratón: las señales Bmp controlan el patrón de las vellosidades intestinales". Desarrollo . 143 (3): 427–436. doi : 10.1242/dev.130112 . PMC 4760312 . PMID  26721501. 
  18. ^ Sharina, et al. (2015). "La señalización del miocardio y de BMP son necesarias para la diferenciación endocárdica". Desarrollo . 142 (13): 2304–2315. doi : 10.1242/dev.118687 . PMC 4510589 . PMID  26092845. 
  19. ^ Vidhya, et al. (2016). "La diafonía Notch-Wnt-Bmp regula la formación de patrones radiales en la cóclea del ratón de manera espaciotemporal". Desarrollo . 143 (21): 4003–4015. doi : 10.1242/dev.139469 . PMC 5117145 . PMID  27633988. 
  20. ^ "Proteínas morfogenéticas derivadas del cartílago. Nuevos miembros de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta expresados ​​predominantemente en huesos largos durante el desarrollo embrionario humano". Revista de química biológica . PMID  7961761.
  21. ^ ab Blázquez-Medela, Ana M.; Jumabay, Medet; Boström, Kristina I. (4 de enero de 2019). "Más allá del hueso: señalización de proteínas morfogenéticas óseas en el tejido adiposo". Obesity Reviews . 20 (5): 648–658. doi :10.1111/obr.12822. ISSN  1467-789X. PMC 6447448 . PMID  30609449. 
  22. ^ "Aislamiento de osteogenina, una proteína asociada a la matriz extracelular e inductora de hueso, mediante cromatografía de afinidad con heparina". PNAS . doi :10.1073/pnas.84.20.7109. PMC 299239 . PMID  3478684. 
  23. ^ "Purificación y secuenciación parcial de aminoácidos de la osteogenina, una proteína que inicia la diferenciación ósea". Revista de química biológica . PMID  2547759.
  24. ^ Ducy P, Karsenty G (2000). "La familia de proteínas morfogenéticas óseas". Kidney Int . 57 (6): 2207–14. doi : 10.1046/j.1523-1755.2000.00081.x . PMID:  10844590.
  25. ^ Senn N (1889). "Sobre la curación de cavidades óseas asépticas mediante la implantación de hueso descalcificado antiséptico". American Journal of the Medical Sciences . 98 (3): 219–243. doi :10.1097/00000441-188909000-00001.
  26. ^ Lacroix P (1945). "Investigación reciente sobre el crecimiento del hueso". Nature . 156 (3967): 576. Bibcode :1945Natur.156..576L. doi : 10.1038/156576a0 . S2CID  46630297.
  27. ^ Urist MR (noviembre de 1965). "Hueso: formación por autoinducción". Science . 150 (3698): 893–899. Bibcode :1965Sci...150..893U. doi :10.1126/science.150.3698.893. PMID  5319761. S2CID  83951938.
  28. ^ Urist MR, Strates, Basil S. (1971). "Proteína morfogenética ósea". Revista de investigación dental . 50 (6): 1392–1406. doi :10.1177/00220345710500060601. PMID  4943222. S2CID  44381411.
  29. ^ Reddi AH, Huggins C (1972). "Secuencias bioquímicas en la transformación de fibroblastos normales en ratas adolescentes". Proc. Natl. Sci. USA . 69 (6): 1601–5. Bibcode :1972PNAS...69.1601R. doi : 10.1073/pnas.69.6.1601 . PMC 426757 . PMID  4504376. 
  30. ^ Sampath TK, Reddi AH (diciembre de 1981). "Extracción disociativa y reconstitución de componentes de la matriz extracelular implicados en la diferenciación ósea local". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 78 (12): 7599–7603. Bibcode :1981PNAS...78.7599S. doi : 10.1073/pnas.78.12.7599 . PMC 349316 . PMID  6950401. 
  31. ^ Sampath TK, Muthukumaran N, Reddi AH (octubre de 1987). "Aislamiento de osteogenina, una proteína inductora de hueso asociada a la matriz extracelular, mediante cromatografía de afinidad con heparina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 84 (20): 7109–7113. Bibcode :1987PNAS...84.7109S. doi : 10.1073/pnas.84.20.7109 . PMC 299239 . PMID  3478684. 
  32. ^ Luyten FP, Cunningham NS, Ma S, Muthukumaran N, Hammonds RG, Nevins WB, Woods WI, Reddi AH (agosto de 1989). "Purificación y secuencia parcial de aminoácidos de la osteogenina, una proteína que inicia la diferenciación ósea". The Journal of Biological Chemistry . 264 (23): 13377–13380. doi : 10.1016/S0021-9258(18)80003-5 . PMID  2547759.
  33. ^ Wozney JM, Rosen V, Celeste AJ, Mitsock LM, Whitters MJ, Kriz RW, Hewick RM, Wang EA (diciembre de 1988). "Nuevos reguladores de la formación ósea: clones moleculares y actividades". Science . 242 (4885): 1528–1534. Bibcode :1988Sci...242.1528W. doi :10.1126/science.3201241. PMID  3201241.
  34. ^ Toi Williams (20 de diciembre de 2012). "Medtronic acusada de editar estudios de productos". DC Progressive . Consultado el 12 de mayo de 2013 .
  35. ^ Rebecca Farbo (16 de enero de 2013). "Cirujano ortopédico de renombre mundial demanda a empresa de dispositivos médicos por incumplimiento de contrato". PR Newswire . Consultado el 12 de mayo de 2013 .
  36. ^ Susan Perry (26 de octubre de 2012). "Un informe revela detalles inquietantes sobre el papel de Medtronic en la elaboración de los artículos de InFuse". MinnPost . Consultado el 13 de mayo de 2013 .
  37. ^ abcd John Carreyrou y Tom McGinty (29 de junio de 2011). "Estudio que frena a los cirujanos de Medtronic". The Wall Street Journal . Consultado el 12 de mayo de 2013 .
  38. ^ abcd Carragee EJ, Hurwitz EL, Weiner BK (junio de 2011). "Una revisión crítica de los ensayos con proteína morfogenética ósea humana recombinante-2 en cirugía de columna: preocupaciones de seguridad emergentes y lecciones aprendidas". The Spine Journal . 11 (6): 471–91. doi :10.1016/j.spinee.2011.04.023. PMID  21729796.
  39. ^ Fusión espinal y proteína morfogenética ósea

Lectura adicional

  • Reddi AH (1997). "Proteínas morfogenéticas óseas: un enfoque no convencional para el aislamiento de los primeros morfógenos de mamíferos". Cytokine Growth Factor Rev . 8 (1): 11–20. doi : 10.1016/S1359-6101(96)00049-4 . PMID  9174660.
  • Bessa PC, Casal M, Reis RL (enero de 2008). "Proteínas morfogenéticas óseas en ingeniería tisular: el camino del laboratorio a la clínica, parte I (conceptos básicos)". Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine . 2 (1): 1–13. doi :10.1002/term.63. hdl : 1822/13420 . PMID  18293427. S2CID  13038950. Archivado desde el original el 18 de octubre de 2012.
Wikimedia Commons alberga una categoría multimedia sobre Proteínas morfogenéticas óseas .
  • BMP: El Qué y el Quién
  • BMPedia - Wiki de proteínas morfogenéticas óseas
  • Proteínas morfogenéticas óseas en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Chen D, Zhao M, Mundy GR (diciembre de 2004). "Proteínas morfogenéticas óseas". Growth Factors (Chur, Suiza) . 22 (4): 233–241. doi :10.1080/08977190412331279890. PMID  15621726. S2CID  22932278.
  • Cheng H, Jiang W, Phillips FM, Haydon RC, Peng Y, Zhou L, Luu HH, An N, Breyer B, Vanichakarn P, Szatkowski JP, Park JY, He TC (agosto de 2003). "Actividad osteogénica de los catorce tipos de proteínas morfogenéticas óseas humanas (BMP)". Revista de cirugía ósea y articular. Volumen americano . 85-A (8): 1544–52. doi :10.2106/00004623-200308000-00017. PMID  12925636.enlace
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