SMAD (proteína)
Familia de proteínas

Los Smads (o SMAD ) comprenden una familia de proteínas estructuralmente similares que son los principales transductores de señales para los receptores de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-B), que son de importancia crítica para regular el desarrollo y el crecimiento celular. La abreviatura se refiere a las homologías con el fenotipo de gusano "pequeño" de Caenorhabditis elegans SMA y la familia de genes "Madres contra Decapentapléjicos" (MAD ) en Drosophila .

Existen tres subtipos distintos de Smads: Smads regulados por receptor ( R-Smads ), Smads de pareja común (Co-Smads) y Smads inhibidores ( I-Smads ). Los ocho miembros de la familia Smad se dividen entre estos tres grupos. Los trímeros de dos SMADs regulados por receptor y un co-SMAD actúan como factores de transcripción que regulan la expresión de ciertos genes. [1] [2]

Subtipos

Los R-Smads consisten en Smad1 , Smad2 , Smad3 , Smad5 y Smad8/9 , [3] y están involucrados en la señalización directa del receptor TGF-B . [4]

Smad4 es el único Co-Smad humano conocido y tiene la función de asociarse con R-Smads para reclutar correguladores para el complejo. [5]

Por último, Smad6 y Smad7 son I-Smads que actúan suprimiendo la actividad de R-Smads. [6] [7] Mientras que Smad7 es un inhibidor general de la señal de TGF-β, Smad6 se asocia más específicamente con la señalización de BMP. Los R/Co-Smads se encuentran principalmente en el citoplasma, pero se acumulan en el núcleo tras la señalización de TGF-β, donde pueden unirse al ADN y regular la transcripción. Sin embargo, los I-Smads se encuentran predominantemente en el núcleo, donde pueden actuar como reguladores transcripcionales directos. [8]

Descubrimiento y nomenclatura

Antes de que se descubrieran los Smads, no estaba claro qué efectores posteriores eran responsables de la transducción de señales de TGF-B. Los Smads se descubrieron por primera vez en Drosophila , en la que se los conoce como madres contra dpp (Mad), [nota 1] a través de una prueba genética para potenciadores dominantes de decapentapléjico (dpp), la versión de Drosophila de TGF-B. [10] Los estudios encontraron que los mutantes nulos de Mad mostraron fenotipos similares a los mutantes dpp, lo que sugiere que Mad jugó un papel importante en algún aspecto de la vía de señalización de dpp. [10]

Un análisis similar realizado en la proteína SMA (del gen sma para tamaño corporal pequeño) de Caenorhabditis elegans reveló tres genes, Sma-2, Sma-3 y Sma-4, que tenían fenotipos mutantes similares a los del receptor Daf-4 similar a TGF-B . [11] El homólogo humano de Mad y Sma se denominó Smad1, un acrónimo de los genes descubiertos anteriormente. Cuando se inyectó en los casquetes de embriones de animales Xenopus , se descubrió que Smad1 podía reproducir los efectos ventralizadores del mesodermo que BMP4 , un miembro de la familia TGF-B, tiene sobre los embriones. Además, se demostró que Smad1 tenía capacidad de transactivación localizada en el extremo carboxilo terminal, que se puede mejorar añadiendo BMP4. Esta evidencia sugiere que Smad1 es responsable en parte de la transducción de señales TGF-B. [12]

Proteína

Los Smads tienen aproximadamente entre 400 y 500 aminoácidos de longitud y consisten en dos regiones globulares en los extremos amino y carboxilo, conectadas por una región de enlace. Estas regiones globulares están altamente conservadas en los R-Smads y Co-Smads, y se denominan homología Mad 1 (MH1) en el extremo N, y MH2 en el extremo C. El dominio MH2 también se conserva en los I-Smads. El dominio MH1 está principalmente involucrado en la unión del ADN, mientras que el MH2 es responsable de la interacción con otros Smads y también del reconocimiento de coactivadores y correpresores transcripcionales. [13] Los R-Smads y Smad4 interactúan con varios motivos de ADN a través del dominio MH1. Estos motivos incluyen el CAGAC y su variante CAGCC, así como la secuencia de consenso de 5 pb GGC(GC)|(CG). [14] [15] Los R-Smads fosforilados por el receptor pueden formar homotrímeros, así como heterotrímeros con Smad4 in vitro, a través de interacciones entre los dominios MH2. Se cree que los trímeros de una molécula de Smad4 y dos moléculas de R-Smad fosforiladas por el receptor son los efectores predominantes de la regulación transcripcional de TGF-β. [13] La región de enlace entre MH1 y MH2 no es solo un conector, sino que también desempeña un papel en la función y regulación de las proteínas. Específicamente, los R-Smads son fosforilados en el núcleo en el dominio de enlace por CDK8 y 9, y estas fosforilaciones modulan la interacción de las proteínas Smad con activadores y represores transcripcionales. Además, después de este paso de fosforilación, el enlace sufre una segunda ronda de fosforilaciones por GSK3, marcando a los Smads para su reconocimiento por las ligasas de ubiquitina y orientándolos para la degradación mediada por el proteasoma . [16] Los activadores de la transcripción y las ligasas de ubiquitina contienen pares de dominios WW . [17] Estos dominios interactúan con el motivo PY presente en el enlazador R-Smad, así como con los residuos fosforilados ubicados en la proximidad del motivo. De hecho, los diferentes patrones de fosforilación generados por CDK8/9 y GSK3 definen las interacciones específicas con los activadores de la transcripción o con las ligasas de ubiquitina. [18] [19] Sorprendentemente, la región del enlazador tiene la mayor concentración de diferencias de aminoácidos entre los metazoos, aunque los sitios de fosforilación y el motivo PY están altamente conservados.

Conservación de secuencias

Los componentes de la vía TGF-beta y, en particular, los R-Smads, Co-Smads e I-Smads, están representados en el genoma de todos los metazoos secuenciados hasta la fecha. El nivel de conservación de la secuencia de las proteínas Co-Smads y R-Smads en las distintas especies es extremadamente alto. Este nivel de conservación de los componentes -y de las secuencias- sugiere que las funciones generales de la vía TGF-beta se han mantenido intactas desde entonces. [20] [21] Los I-Smads han conservado los dominios MH2, pero los dominios MH1 son divergentes en comparación con los R-Smads y Co-Smads. [22]

Papel en la vía de señalización de TGF-β

R/Co-Smads

Los ligandos de TGF-B se unen a receptores que consisten en quinasas de serina/treonina tipo 1 y tipo 2 , que sirven para propagar la señal intracelularmente. La unión del ligando estabiliza un complejo receptor que consiste en dos receptores tipo 1 y dos receptores tipo 2. [23] Los receptores tipo 2 pueden entonces fosforilar receptores tipo 1 en ubicaciones en el dominio GS, ubicado N-terminalmente al dominio quinasa tipo 1. [23] Este evento de fosforilación activa los receptores tipo 1, haciéndolos capaces de propagar aún más la señal de TGF-B a través de Smads. Los receptores tipo 1 fosforilan R-Smads en dos serinas C-terminales, que están dispuestas en un motivo SSXS. Los Smads se localizan en la superficie celular por las proteínas de anclaje Smad para la activación del receptor (SARA), colocándolos cerca de las quinasas del receptor tipo 1 para facilitar la fosforilación. [24] La fosforilación del R-Smad hace que se disocie de SARA, exponiendo una secuencia de importación nuclear, además de promover su asociación con un Co-Smad. Este complejo Smad se localiza luego en el núcleo, donde puede unirse a sus genes diana, con la ayuda de otras proteínas asociadas. [25]

Yo-Smads

Los I-Smads interrumpen la señalización de TGF-β a través de una variedad de mecanismos, incluyendo la prevención de la asociación de R-Smads con receptores de tipo 1 y Co-Smads, la regulación negativa de los receptores de tipo 1 y la realización de cambios transcripcionales en el núcleo. El dominio MH2 conservado de I-Smads es capaz de unirse a receptores de tipo 1, lo que lo convierte en un inhibidor competitivo de la unión de R-Smad. Después de la activación de R-Smad, forma un complejo heteromérico con un I-Smad, que evita su asociación con un Co-Smad. Además, el I-Smad recluta una ligasa de ubiquitina para dirigirse al R-Smad activado para su degradación, silenciando eficazmente la señal de TGF-β. [8] Los I-Smads en el núcleo también compiten con los complejos R/Co-Smad por la asociación con elementos de unión al ADN. [26] Los ensayos de reporteros muestran que la fusión de I-Smads a la región de unión al ADN de los genes reporteros disminuye su expresión, lo que sugiere que los I-Smads funcionan como represores transcripcionales. [27]

Papel en el control del ciclo celular

En las células adultas, el TGF-β inhibe la progresión del ciclo celular, impidiendo que las células realicen la transición de fase G1/S. [28] Este fenómeno está presente en las células epiteliales de muchos órganos y está regulado en parte por la vía de señalización Smad. El mecanismo preciso de control difiere ligeramente entre los tipos de células.

Un mecanismo por el cual los Smads facilitan la citostasis inducida por TGF-β es regulando negativamente Myc , que es un factor de transcripción que promueve el crecimiento celular. Myc también reprime p15(Ink4b) y p21(Cip1), que son inhibidores de Cdk4 y Cdk2 respectivamente. [29] Cuando no hay presencia de TGF-β, existe en el citoplasma un complejo represor compuesto por Smad3 y los factores de transcripción E2F4 y p107. Sin embargo, cuando está presente la señal de TGF-B, este complejo se localiza en el núcleo, donde se asocia con Smad4 y se une al elemento inhibidor de TGF-B (TIE) del promotor Myc para reprimir su transcripción. [30]

Además de Myc, los Smads también están involucrados en la regulación negativa de las proteínas inhibidoras de la unión al ADN (ID). Los ID son factores de transcripción que regulan los genes involucrados en la diferenciación celular, manteniendo la multipotencia en las células madre y promoviendo el ciclo celular continuo. [31] Por lo tanto, la regulación negativa de las proteínas ID es una vía por la cual la señalización de TGF-B podría detener el ciclo celular. En una pantalla de microarray de ADN, se encontró que Id2 e Id3 eran reprimidos por TGF-B, pero inducidos por la señalización de BMP. La eliminación de los genes Id2 e Id3 en las células epiteliales mejora la inhibición del ciclo celular por TGF-B, lo que demuestra que son importantes en la mediación de este efecto citostático. [32] Los Smads son un inhibidor tanto directo como indirecto de la expresión de Id. La señal de TGF-B desencadena la fosforilación de Smad3, que a su vez activa ATF3, un factor de transcripción que se induce durante el estrés celular. Smad3 y ATF3 se coordinan para reprimir la transcripción de Id1, lo que da como resultado su regulación negativa. [33] Indirectamente, la regulación negativa de Id es un efecto secundario de la represión de Myc por Smad3. Dado que Myc es un inductor de Id2, la regulación negativa de Myc también dará como resultado una señalización reducida de Id2, lo que contribuye a la detención del ciclo celular. [31]

Los estudios muestran que Smad3, pero no Smad2, es un efector esencial para los efectos citostáticos de TGF-B. La eliminación de Smad3 endógena mediante interferencia de ARN fue suficiente para interferir con la citostasis de TGF-B. Sin embargo, la eliminación de Smad2 de una manera similar mejoró, en lugar de detener, la detención del ciclo celular inducida por TGF-B. Esto sugiere que, si bien Smad3 es necesaria para el efecto citostático de TGF-B, la proporción de Smad3 a Smad2 modula la intensidad de la respuesta. Sin embargo, la sobreexpresión de Smad2 para cambiar esta proporción no tuvo efecto sobre la respuesta citostática. Por lo tanto, se necesitan más experimentos para demostrar definitivamente que la proporción de Smad3 a Smad2 regula la intensidad del efecto citostático en respuesta a TGF-B. [34]

También se ha descubierto que las proteínas Smad son reguladores transcripcionales directos de Cdk4. Los ensayos de reporteros en los que se colocó la luciferasa bajo un promotor de Cdk4 mostraron una mayor expresión de luciferasa cuando se aplicó ARNi a Smad4 . La represión de Smad2 y 3 no tuvo ningún efecto significativo, lo que sugiere que Cdk4 está regulada directamente por Smad4. [35]

Importancia clínica

Papel de Smad en el cáncer

Los defectos en la señalización de Smad pueden resultar en resistencia a TGF-B, causando desregulación del crecimiento celular. La desregulación de la señalización de TGF-B se ha implicado en muchos tipos de cáncer, incluyendo cáncer de páncreas, colon, mama, pulmón y próstata. [36] Smad4 es el más comúnmente mutado en cánceres humanos, particularmente cáncer de páncreas y colon. Smad4 está inactivado en casi la mitad de todos los cánceres de páncreas. Como resultado, Smad4 fue denominado por primera vez Deleted in Pancreatic Cancer Locus 4 (DPC4) tras su descubrimiento. [37] Las mutaciones de la línea germinal Smad4 son parcialmente responsables de la disposición genética para la poliposis juvenil familiar humana , que pone a una persona en alto riesgo de desarrollar pólipos gastrointestinales potencialmente cancerosos . La evidencia experimental que apoya esta observación proviene de un estudio que muestra que los ratones knock out de Smad4 heterocigotos (+/-) desarrollaron pólipos gastrointestinales uniformemente a las 100 semanas. [38] Muchos mutantes familiares de Smad4 se encuentran en el dominio MH2, lo que altera la capacidad de la proteína de formar homo o heterooligómeros , perjudicando así la transducción de señales de TGF-B. [39]

A pesar de la evidencia que muestra que Smad3 es más crítico que Smad2 en la señalización de TGF-B, la tasa de mutaciones de Smad3 en el cáncer es menor que la de Smad2. [40] [41] Las células tumorales de coriocarcinoma son resistentes a la señalización de TGF-B, así como también carecen de expresión de Smad3. Los estudios muestran que la reintroducción de Smad3 en células de coriocarcinoma es suficiente para aumentar los niveles de TIMP-1 (inhibidor tisular de la metaloproteasa-1), un mediador del efecto antiinvasivo de TGF-B, y así restaurar la señalización de TGF-B. Sin embargo, la reintroducción de Smad3 no fue suficiente para rescatar el efecto antiinvasivo de TGF-B. Esto sugiere que otros mecanismos de señalización además de Smad3 son defectuosos en el coriocarcinoma resistente a TGF-B. [37]

El papel de Smad en el Alzheimer

Los pacientes con Alzheimer muestran niveles elevados de TGF-B y Smad2 fosforilado en sus neuronas del hipocampo . [42] Este hallazgo es aparentemente paradójico, ya que previamente se ha demostrado que TGF-B tiene efectos neuroprotectores en pacientes con Alzheimer. Esto sugiere que algún aspecto de la señalización de TGF-B es defectuoso, lo que hace que TGF-B pierda sus efectos neuroprotectores. La investigación ha demostrado que el Smad2 fosforilado se localiza ectópicamente en los gránulos citoplasmáticos en lugar del núcleo, en las neuronas del hipocampo de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Específicamente, los Smad2 fosforilados ubicados ectópicamente se encontraron dentro de las placas amiloides y adheridos a los ovillos neurofibrilares . Estos datos sugieren que Smad2 está involucrado en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. [43] Estudios recientes muestran que la isomerasa peptidil-prolil cis-trans NIMA-interacting 1 (PIN1) está involucrada en la promoción de la localización anormal de Smad2. Se encontró que Pin1 se co-localiza con Smad2/3 y proteínas tau fosforiladas dentro de los gránulos citoplasmáticos, lo que sugiere una posible interacción. La transfección de células que expresan Smad2 con Pin1 causa la degradación de Smad2 mediada por proteasoma, así como una mayor asociación de Smad2 con tau fosforilada. Este ciclo de retroalimentación es bidireccional; Smad2 también es capaz de aumentar la síntesis de ARNm de Pin1. Por lo tanto, las dos proteínas podrían estar atrapadas en un "círculo vicioso" de regulación. Pin1 hace que tanto él mismo como Smad2 se asocien en ovillos neurofibrilares insolubles, lo que resulta en niveles bajos de ambas proteínas solubles. Smad2 luego promueve la síntesis de ARN de Pin1 para intentar compensar, lo que solo impulsa una mayor degradación de Smad2 y la asociación con ovillos neurofibrilares. [44]

Señalización TGF-β/Smad en la enfermedad renal

La desregulación de la señalización de TGF-B/Smad es un posible mecanismo patogénico de la enfermedad renal crónica . En los riñones, TGF-B1 promueve la acumulación de la matriz extracelular (ECM) al aumentar su producción e inhibir su degradación, lo cual es característico de la fibrosis renal . [45] La señal de TGF-B1 es transducida por los R-Smads Smad2 y Smad3, ambos sobreexpresados ​​en riñones enfermos. [46] Los ratones knock out de Smad3 muestran una progresión reducida de la fibrosis renal, lo que sugiere su importancia en la regulación de la enfermedad. [47] Por el contrario, inhibir Smad2 en células renales (los knock outs completos de Smad2 son letales embrionariamente) en realidad conduce a una fibrosis más severa, lo que sugiere que Smad2 funciona de manera antagónica a Smad3 en la progresión de la fibrosis renal. [48] A diferencia de los R-Smads, la proteína Smad7 normalmente está subexpresada en células renales enfermas. Esta pérdida de inhibición de TGF-B da como resultado mayores cantidades de Smad2/3 activo, lo que contribuye a la progresión de la fibrosis renal como se describió anteriormente. [49]

Notas

  1. ^ Las mutaciones locas se pueden ubicar en una serie alélica en función de la gravedad relativa de la mejora del efecto materno de los alelos dpp débiles, lo que explica el nombre "madres contra dpp". [9]

Referencias

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