Bloqueador de los canales de calcio
Grupo de medicamentos que interrumpen el movimiento del calcio a través de los canales de calcio.

Bloqueadores de los canales de calcio
Clase de droga
Identificadores de clase
Usarhipertensión , arritmia , cefalea en racimos [1]
Código ATCC08
Enlaces externos
MallaD002121
Estatus legal
En Wikidata

Los bloqueadores de los canales de calcio ( BCC ), antagonistas de los canales de calcio o antagonistas del calcio [2] son ​​un grupo de medicamentos que interrumpen el movimiento del calcio ( Ca2+
) a través de los canales de calcio . [3] Los bloqueadores de los canales de calcio se utilizan como fármacos antihipertensivos , es decir, como medicamentos para disminuir la presión arterial en pacientes con hipertensión . Los BCC son particularmente eficaces contra la rigidez de los vasos grandes, una de las causas comunes de presión arterial sistólica elevada en pacientes de edad avanzada . [4] Los bloqueadores de los canales de calcio también se utilizan con frecuencia para alterar la frecuencia cardíaca (especialmente de la fibrilación auricular), para prevenir el vasoespasmo periférico y cerebral , y para reducir el dolor torácico causado por la angina de pecho .

Los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo N , tipo L y tipo T están presentes en la zona glomerulosa de la glándula suprarrenal humana , y los BCC pueden influir directamente en la biosíntesis de aldosterona en las células adrenocorticales , con el consiguiente impacto en el tratamiento clínico de la hipertensión con estos agentes . [5]

Se ha demostrado que los BCC son ligeramente más eficaces que los betabloqueantes para reducir la mortalidad cardiovascular asociada con el accidente cerebrovascular, pero están asociados con más efectos secundarios . [6] [7] Sin embargo, se encontró que los principales riesgos potenciales estaban asociados principalmente con los BCC de acción corta. [8]

Clases

Dihidropiridina

Estructura química general de los bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos (dipinas)

Los bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos (DHP) se derivan de la molécula dihidropiridina y se utilizan a menudo para reducir la resistencia vascular sistémica y la presión arterial. A veces, cuando se utilizan para tratar la angina , la vasodilatación y la hipotensión pueden provocar taquicardia refleja , que puede ser perjudicial para los pacientes con síntomas isquémicos debido al aumento resultante de la demanda de oxígeno del miocardio . Los bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos pueden empeorar la proteinuria en pacientes con nefropatía . [9]

Esta clase CCB se identifica fácilmente por el sufijo "-dipina".

No dihidropiridina

Fenilalquilamina

Fórmula esqueletica del verapamilo

Los bloqueadores de los canales de calcio de fenilalquilaminas son relativamente selectivos para el miocardio, reducen la demanda de oxígeno del miocardio y revierten el vasoespasmo coronario, y se utilizan a menudo para tratar la angina. Tienen efectos vasodilatadores mínimos en comparación con las dihidropiridinas y, por lo tanto, causan menos taquicardia refleja, lo que los hace atractivos para el tratamiento de la angina, donde la taquicardia puede ser el contribuyente más significativo a la necesidad de oxígeno del corazón. Por lo tanto, como la vasodilatación es mínima con las fenilalquilaminas, el principal mecanismo de acción es causar inotropía negativa. Se cree que las fenilalquilaminas acceden a los canales de calcio desde el lado intracelular, aunque la evidencia es algo contradictoria. [10]

Benzotiazepina

Fórmula estructural del diltiazem

Los bloqueadores de los canales de calcio de las benzotiazepinas pertenecen a la clase de compuestos de las benzotiazepinas y son una clase intermedia entre la fenilalquilamina y las dihidropiridinas en su selectividad por los canales de calcio vasculares. Al tener acciones tanto depresoras cardíacas como vasodilatadoras, las benzotiazepinas pueden reducir la presión arterial sin producir el mismo grado de estimulación cardíaca refleja que provocan las dihidropiridinas.

No selectivo

Si bien la mayoría de los agentes enumerados anteriormente son relativamente selectivos, existen agentes adicionales que se consideran no selectivos. Estos incluyen mibefradil , bepridil , flunarizina ( cruce de la BHE ), fluspirileno ( cruce de la BHE ) [11] y fendilina [12] .

Otros

Los gabapentinoides , como la gabapentina y la pregabalina , se unen selectivamente a la proteína α 2 δ que se describió por primera vez como parte integral de los canales de calcio dependientes de voltaje . Estos fármacos no bloquean directamente los canales de calcio [13] [14] pero pueden alterar el transporte de canales de calcio funcionales a la membrana celular y también reducen la liberación de ciertos neurotransmisores excitatorios. Se utilizan principalmente para tratar la epilepsia y el dolor neuropático . [15] Más recientemente, se ha descubierto que la proteína α 2 δ-1 se une directamente e interactúa con ciertos receptores de glutamato y con la proteína intersticial trombospondina, independientemente de su acción en los canales de calcio.

La ziconotida , un compuesto peptídico derivado de la omega- conotoxina , es un bloqueador selectivo de los canales de calcio de tipo N que tiene potentes propiedades analgésicas que son equivalentes a aproximadamente 1000 veces las de la morfina . Debe administrarse por vía intratecal (directamente en el líquido cefalorraquídeo) mediante una bomba de infusión intratecal. [16]

También se ha demostrado que compuestos y elementos naturales como el magnesio actúan como bloqueadores de los canales de calcio cuando se administran por vía oral. [17]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios de estos medicamentos pueden incluir, entre otros:

Toxicidad

Emulsión lipídica tal como se utiliza en casos de toxicidad por CCB

La toxicidad leve de los CCB se trata con medidas de apoyo. Los CCB no dihidropiridínicos pueden producir una toxicidad profunda y es esencial una descontaminación temprana , especialmente en el caso de los agentes de liberación lenta. En el caso de las sobredosis graves , el tratamiento suele incluir una estrecha monitorización de los signos vitales y la adición de agentes vasopresores y líquidos intravenosos para mantener la presión arterial. El gluconato de calcio intravenoso (o el cloruro de calcio si se dispone de una vía central) y la atropina son terapias de primera línea. Si se conoce el momento de la sobredosis y la presentación se produce dentro de las dos horas posteriores a la ingestión , se puede utilizar carbón activado , lavado gástrico y polietilenglicol para descontaminar el intestino. Los esfuerzos para la descontaminación intestinal pueden extenderse hasta las 8 horas posteriores a la ingestión con preparaciones de liberación prolongada. [ cita requerida ]

La terapia de hiperinsulinemia-euglucemia ha surgido como una forma viable de tratamiento. [24] Aunque el mecanismo no está claro, el aumento de insulina puede movilizar la glucosa de los tejidos periféricos para que sirva como una fuente alternativa de combustible para el corazón (el corazón depende principalmente de la oxidación de ácidos grasos). El tratamiento teórico con terapia de emulsión lipídica se ha considerado en casos graves, pero aún no es el estándar de atención.

Se debe tener precaución al utilizar verapamilo con un betabloqueante debido al riesgo de bradicardia grave . Si no tiene éxito, se debe utilizar un marcapasos ventricular. [25]

Inhibidores no médicos de los canales de calcio

Etanol

El etanol bloquea el canal de calcio dependiente del voltaje

Las investigaciones indican que el etanol está involucrado en la inhibición de los canales de calcio de tipo L. Un estudio mostró que la naturaleza de la unión del etanol a los canales de calcio de tipo L es de acuerdo con la cinética de primer orden con un coeficiente de Hill alrededor de 1. Esto indica que el etanol se une independientemente al canal, expresando una unión no cooperativa . [26] Los primeros estudios mostraron un vínculo entre el calcio y la liberación de vasopresina por el sistema de mensajero secundario . [27] Los niveles de vasopresina se reducen después de la ingestión de alcohol. [28] Los niveles más bajos de vasopresina por el consumo de alcohol se han relacionado con el etanol que actúa como antagonista de los canales de calcio dependientes de voltaje (VGCC). Los estudios realizados por Treistman et al. en la aplysia confirman la inhibición de VGCC por el etanol. Se han realizado registros de pinza de voltaje en la neurona de la aplysia. Se aislaron los VGCC y se registró la corriente de calcio utilizando la técnica de pinza de parche con etanol como tratamiento. Los registros se replicaron en concentraciones variables (0, 10, 25, 50 y 100 mM) a una tensión de sujeción de +30 mV. Los resultados mostraron que la corriente de calcio disminuyó a medida que aumentaba la concentración de etanol. [29] Se han obtenido resultados similares en registros de un solo canal de terminales nerviosas aisladas de ratas, en los que se ha demostrado que el etanol bloquea los VGCC. [30]

Estudios realizados por Katsura et al. en 2006 en neuronas corticales cerebrales de ratones muestran los efectos de la exposición prolongada al etanol. Las neuronas fueron expuestas a concentraciones sostenidas de etanol de 50 mM durante 3 días in vitro . Se realizó Western blot y análisis de proteínas para determinar las cantidades relativas de expresión de la subunidad VGCC. Las subunidades α1C, α1D y α2/δ1 mostraron un aumento de expresión después de la exposición sostenida al etanol. Sin embargo, la subunidad β4 mostró una disminución. Además, las subunidades α1A, α1B y α1F no alteraron su expresión relativa. Por lo tanto, la exposición sostenida al etanol puede participar en el desarrollo de la dependencia del etanol en las neuronas. [31]

Otros experimentos realizados por Malysz et al. han examinado los efectos del etanol en los canales de calcio dependientes del voltaje en las células del músculo liso del detrusor en cobayas. Se utilizó la técnica de pinza de parche perforada con líquido intracelular dentro de la pipeta y líquido extracelular en el baño con etanol al 0,3 % vol/vol (aproximadamente 50 mM) añadido. El etanol redujo el Ca2+
corriente en las células DSM y la relajación muscular inducida. El etanol inhibe los VGCC y está involucrado en la relajación de la vejiga urinaria inducida por el alcohol. [32]

Agatoxina en el veneno de araña

Las investigaciones sobre la araña del desierto, Agelenopsis aperta , han demostrado que las agatoxinas IVA y IVB presentes en su veneno bloquean selectivamente los canales de calcio. Estas agatoxinas también se encuentran en otras especies de arañas. Las picaduras de la araña del desierto a insectos provocan una rápida parálisis, pero las picaduras a humanos no se consideran importantes desde el punto de vista médico. [33]

Mecanismo de acción

Un canal de calcio incrustado en una membrana celular.

En los tejidos del cuerpo, la concentración de iones de calcio ( Ca2+
) fuera de las células es normalmente unas 10.000 veces mayor que la concentración dentro de las células. En la membrana de algunas células hay canales de calcio . Cuando estas células reciben una determinada señal, los canales se abren, permitiendo que el calcio entre en la célula. El aumento resultante del calcio intracelular tiene diferentes efectos en diferentes tipos de células. Los bloqueadores de los canales de calcio impiden o reducen la apertura de estos canales y, por lo tanto, reducen estos efectos. [ cita requerida ]

Existen varios tipos de canales de calcio, con varias clases de bloqueadores, pero casi todos ellos bloquean de manera preferencial o exclusiva el canal de calcio dependiente de voltaje de tipo L. [34]

Los canales de calcio dependientes de voltaje son responsables del acoplamiento excitación- contracción del músculo esquelético , liso y cardíaco y de regular la secreción de aldosterona y cortisol en las células endocrinas de la corteza suprarrenal . [5] En el corazón, también participan en la conducción de las señales del marcapasos . Los BCC utilizados como medicamentos tienen principalmente cuatro efectos:

  • Al actuar sobre el músculo liso vascular , reducen la contracción de las arterias y provocan un aumento del diámetro arterial , fenómeno llamado vasodilatación (los BCC no actúan sobre el músculo liso venoso ).
  • Al actuar sobre los músculos cardíacos ( miocardio ), reducen la fuerza de contracción del corazón.
  • Al ralentizar la conducción de la actividad eléctrica dentro del corazón, ralentizan los latidos cardíacos.
  • Al bloquear la señal de calcio en las células de la corteza suprarrenal, reducen directamente la producción de aldosterona, lo que se correlaciona con una presión arterial más baja.

Dado que la presión arterial está en estrecha retroalimentación con el gasto cardíaco y la resistencia periférica, con una presión arterial relativamente baja, la poscarga del corazón disminuye; esto reduce el esfuerzo que debe realizar el corazón para expulsar sangre hacia la aorta, por lo que la cantidad de oxígeno que necesita el corazón disminuye en consecuencia. Esto puede ayudar a mejorar los síntomas de la cardiopatía isquémica, como la angina de pecho .

Análisis inmunohistoquímico del canal de calcio tipo L Cav1.3 (CACNA1D) en la corteza suprarrenal humana : se detectó una marcada inmunorreactividad en la zona glomerular . En la figura: ZG = zona glomerular, ZF = zona fasciculada , AC = cápsula suprarrenal. La inmunohistoquímica se realizó de acuerdo con los métodos publicados. [5]

La reducción de la fuerza de contracción del miocardio se conoce como efecto inotrópico negativo de los bloqueadores de los canales de calcio.

La disminución de la conducción de la actividad eléctrica dentro del corazón, mediante el bloqueo del canal de calcio durante la fase de meseta del potencial de acción del corazón (ver: potencial de acción cardíaca ), da como resultado un efecto cronotrópico negativo o una disminución de la frecuencia cardíaca . Esto puede aumentar la posibilidad de bloqueo cardíaco . Los efectos cronotrópicos negativos de los bloqueadores de los canales de calcio los convierten en una clase de agentes de uso común en personas con fibrilación o aleteo auricular en quienes el control de la frecuencia cardíaca es generalmente un objetivo. La cronotropía negativa puede ser beneficiosa al tratar una variedad de procesos patológicos porque las frecuencias cardíacas más bajas representan menores requerimientos de oxígeno cardíaco. La frecuencia cardíaca elevada puede dar como resultado un "trabajo cardíaco" significativamente mayor, lo que puede provocar síntomas de angina.

La clase de CCB conocida como dihidropiridinas afecta principalmente al músculo liso vascular arterial y reduce la presión arterial al causar vasodilatación. La clase de CCB fenilalquilaminas afecta principalmente a las células del corazón y tiene efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos. La clase de CCB benzotiazepínicos combina los efectos de las otras dos clases.

Debido a los efectos inotrópicos negativos, los bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridínicos deben evitarse (o usarse con precaución) en personas con miocardiopatía . [35]

A diferencia de los betabloqueantes , los bloqueantes de los canales de calcio no disminuyen la capacidad de respuesta del corazón a las señales del sistema nervioso simpático . Dado que la regulación de la presión arterial momento a momento la lleva a cabo el sistema nervioso simpático (a través del reflejo barorreceptor ), los bloqueantes de los canales de calcio permiten mantener la presión arterial de forma más eficaz que los betabloqueantes. Sin embargo, dado que los bloqueantes de los canales de calcio dihidropiridínicos producen una disminución de la presión arterial, el reflejo barorreceptor a menudo inicia un aumento reflejo de la actividad simpática que conduce a un aumento de la frecuencia cardíaca y la contractilidad.

El calcio iónico es antagonizado por los iones de magnesio en el sistema nervioso. Debido a esto, los suplementos biodisponibles de magnesio, posiblemente incluyendo cloruro de magnesio , lactato de magnesio y aspartato de magnesio , pueden aumentar o potenciar los efectos del bloqueo de los canales de calcio. [36]

Los canales de calcio de tipo N se encuentran en las neuronas y están involucrados en la liberación de neurotransmisores en las sinapsis . La ziconotida es un bloqueador selectivo de estos canales de calcio y actúa como analgésico . [16]

Historia

Los bloqueadores de los canales de calcio comenzaron a usarse ampliamente en la década de 1960, [37] habiéndose identificado por primera vez en el laboratorio del farmacólogo alemán Albrecht Fleckenstein en 1964. [38]

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