Inhibidor de puntos de control

La terapia con inhibidores de puntos de control es una forma de inmunoterapia contra el cáncer . La terapia se dirige a los puntos de control inmunitarios , reguladores clave del sistema inmunitario que, cuando se estimulan, pueden amortiguar la respuesta inmunitaria a un estímulo inmunológico. Algunos cánceres pueden protegerse de los ataques estimulando los puntos de control inmunitarios. La terapia con puntos de control puede bloquear los puntos de control inhibidores, lo que restablece la función del sistema inmunitario. ^[1] El primer fármaco contra el cáncer dirigido a un punto de control inmunitario fue el ipilimumab , un bloqueador de CTLA4 aprobado en los Estados Unidos en 2011. ^[2]

Los inhibidores de puntos de control aprobados actualmente se dirigen a las moléculas CTLA4 , PD-1 y PD-L1 . La PD-1 es la proteína transmembrana de muerte celular programada 1 (también llamada PDCD1 y CD279), que interactúa con la PD-L1 ( ligando 1 de PD-1 o CD274). La PD-L1 en la superficie celular se une a la PD-1 en la superficie de una célula inmunitaria, lo que inhibe la actividad de la célula inmunitaria. Entre las funciones de la PD-L1 se encuentra un papel regulador clave en las actividades de las células T. ^{[3] [4]} Parece que la regulación positiva (mediada por el cáncer) de la PD-L1 en la superficie celular puede inhibir a las células T que de otro modo podrían atacar. Los anticuerpos que se unen a la PD-1 o a la PD-L1 y, por lo tanto, bloquean la interacción pueden permitir que las células T ataquen el tumor. ^[5]

Los descubrimientos en ciencia básica que permiten terapias con inhibidores de puntos de control llevaron a James P. Allison y Tasuku Honjo a ganar el Premio Tang en Ciencia Biofarmacéutica y el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2018. ^{[6] [7]}

El primer anticuerpo de punto de control aprobado por la FDA fue el ipilimumab, aprobado en 2011 para el tratamiento del melanoma . ^[2] Bloquea la molécula de punto de control inmunitario CTLA-4 . Los ensayos clínicos también han demostrado algunos beneficios de la terapia anti-CTLA-4 en el cáncer de pulmón o de páncreas, específicamente en combinación con otros medicamentos. ^{[12] [13]}

Sin embargo, los pacientes tratados con bloqueo de puntos de control (específicamente anticuerpos bloqueadores de CTLA-4), o una combinación de anticuerpos bloqueadores de puntos de control, tienen un alto riesgo de sufrir eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico, como reacciones autoinmunes dermatológicas, gastrointestinales, endocrinas o hepáticas . ^[14] Estos probablemente se deben a la amplitud de la activación de células T inducida cuando los anticuerpos anti-CTLA-4 se administran mediante inyección en el torrente sanguíneo.

Utilizando un modelo de ratón de cáncer de vejiga, los investigadores han descubierto que una inyección local de una dosis baja de anti-CTLA-4 en la zona del tumor tenía la misma capacidad inhibidora del tumor que cuando el anticuerpo se administraba en la sangre. ^[15] Al mismo tiempo, los niveles de anticuerpos circulantes eran más bajos, lo que sugiere que la administración local de la terapia anti-CTLA-4 podría dar lugar a menos eventos adversos. ^[15]

Los resultados iniciales de los ensayos clínicos con el anticuerpo IgG4 PD-1 nivolumab (bajo la marca Opdivo y desarrollado por Bristol-Myers Squibb ) se publicaron en 2010. ^[1] Fue aprobado en 2014. Nivolumab está aprobado para tratar el melanoma, el cáncer de pulmón, el cáncer de riñón, el cáncer de vejiga, el cáncer de cabeza y cuello y el linfoma de Hodgkin . ^[16]

• Pembrolizumab (nombre comercial Keytruda) es otro inhibidor de PD-1 que fue aprobado por la FDA en 2014 y fue el segundo inhibidor de puntos de control aprobado en los Estados Unidos. ^[17] Keytruda está aprobado para tratar el melanoma y el cáncer de pulmón y es producido por Merck . ^[16]
• Spartalizumab (PDR001) es un inhibidor de PD-1 que Novartis está desarrollando para tratar tanto tumores sólidos como linfomas. ^{[18] [19] [20]}

En mayo de 2016, el inhibidor de PD-L1 atezolizumab fue aprobado para el tratamiento del cáncer de vejiga. ^[21]

Otros modos de potenciar la inmunoterapia [adoptiva] incluyen la focalización de los llamados bloqueos de puntos de control intrínsecos . Muchos de estos reguladores intrínsecos incluyen moléculas con actividad de ubiquitina ligasa, como CBLB y CISH .

Más recientemente, se descubrió que la CISH (proteína que contiene SH2 inducible por citocinas), otra molécula con actividad de ligasa de ubiquitina, es inducida por la ligación del receptor de células T (TCR) y la regula negativamente al dirigirse al intermediario de señalización crítico PLC-gamma-1 para su degradación. ^[22] Se ha demostrado que la eliminación de CISH en las células T efectoras aumenta drásticamente la señalización de TCR y la posterior liberación, proliferación y supervivencia de citocinas efectoras. La transferencia adoptiva de células T efectoras específicas del tumor inactivadas o inactivadas para CISH resultó en un aumento significativo en la avidez funcional y la inmunidad tumoral a largo plazo. Sorprendentemente, no hubo cambios en la actividad del objetivo supuesto de Cish, STAT5. La inactivación de CISH en las células T aumentó la expresión de PD-1 y la transferencia adoptiva de células T inactivadas de CISH se combinó sinérgicamente con el bloqueo de anticuerpos PD-1, lo que resultó en una regresión tumoral duradera y la supervivencia en un modelo animal preclínico. Por lo tanto, Cish representa una nueva clase de puntos de control inmunológicos intrínsecos de células T con el potencial de mejorar radicalmente las inmunoterapias adoptivas para el cáncer. ^{[23] [22] [24]}

Los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario pueden ser causados ​​por inhibidores de puntos de control. La alteración de la inhibición de puntos de control puede tener diversos efectos en la mayoría de los sistemas orgánicos del cuerpo. La colitis (inflamación del colon) ocurre comúnmente. El mecanismo preciso es desconocido, pero difiere en algunos aspectos según la molécula objetivo. ^[25] La tiroiditis con hipotiroidismo resultante es un evento adverso relacionado con el sistema inmunitario común, especialmente con el uso de combinaciones de diferentes ICI. ^[26] El mecanismo subyacente de la tiroiditis inducida por ICI puede diferir de otras formas de tiroiditis. ^[27] La ​​hipofisitis parece ser más específica de los inhibidores de CTLA-4. ^[26] La infusión de inhibidores de puntos de control también se ha asociado con miastenia gravis seronegativa aguda . ^[28] Se observó una menor incidencia de hipotiroidismo en un ensayo de tratamiento combinado de depleción de células B e inhibidores de puntos de control inmunitarios en comparación con estudios de monoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios. ^[29] Esto resulta prometedor para la combinación de la terapia con inhibidores de puntos de control con medicamentos inmunosupresores para lograr efectos anticancerígenos con menos toxicidad.

Los estudios están empezando a demostrar que los factores intrínsecos, como las especies del género Bacteroides que habitan en el microbioma intestinal ^[30], modifican prospectivamente el riesgo de desarrollar eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario. Se pueden encontrar más pruebas de esto en pacientes que experimentaron una reversión de la toxicidad inmunitaria después del trasplante de microbioma fecal de donantes sanos. ^[31]

• Transferencia de células adoptivas
• Inmunoterapia contra el cáncer
• Receptor de antígeno quimérico
• Punto de control inmunológico