Antagonista del receptor NMDA
Clase de anestésicos

Ketamina , uno de los antagonistas del receptor NMDA más populares.

Los antagonistas del receptor NMDA son una clase de fármacos que actúan antagonizando o inhibiendo la acción del receptor N -metil- D -aspartato ( NMDAR ). Se utilizan habitualmente como anestésicos para seres humanos y animales; el estado de anestesia que inducen se denomina anestesia disociativa .

Varios opioides sintéticos funcionan además como antagonistas de NMDAR, como la petidina , el levorfanol , la metadona , el dextropropoxifeno , el tramadol y la cetobemidona .

Algunos antagonistas del receptor NMDA, como la ketamina , el dextrometorfano (DXM), la fenciclidina (PCP), la metoxetamina (MXE) y el óxido nitroso (N2O ) , se utilizan a veces como drogas recreativas , por sus propiedades disociativas, alucinógenas y euforizantes . Cuando se utilizan con fines recreativos, se clasifican como drogas disociativas .

Usos y efectos

Los antagonistas del receptor NMDA inducen un estado llamado anestesia disociativa , marcada por catalepsia , amnesia y analgesia . [1] La ketamina es un anestésico favorito para pacientes de emergencia con antecedentes médicos desconocidos y en el tratamiento de víctimas de quemaduras porque deprime la respiración y la circulación menos que otros anestésicos. [2] [3] Se sabe que el dextrorfano , un metabolito del dextrometorfano (uno de los supresores de la tos más utilizados en el mundo [4] ), es un antagonista del receptor NMDA.

Numerosos síntomas perjudiciales están relacionados con la función deprimida del receptor NMDA. Por ejemplo, la hipofunción del receptor NMDA que se produce a medida que el cerebro envejece puede ser parcialmente responsable de los déficits de memoria asociados con el envejecimiento . [5] La esquizofrenia también puede tener que ver con la función irregular del receptor NMDA (la hipótesis del glutamato de la esquizofrenia ). [6] Los niveles elevados de otro antagonista de NMDA, el ácido quinurénico , pueden agravar los síntomas de la esquizofrenia, según la "hipótesis quinurénica". [7] Los antagonistas del receptor NMDA pueden imitar estos problemas; a veces inducen efectos secundarios " psicotomiméticos ", síntomas que se asemejan a la psicosis . Estos efectos secundarios causados ​​por los inhibidores del receptor NMDA incluyen alucinaciones , delirios paranoides , confusión , dificultad para concentrarse , agitación , alteraciones del estado de ánimo , pesadillas , [8] catatonia , [9] ataxia , [10] anestesia , [11] y déficits de aprendizaje y memoria . [12]

Debido a estos efectos psicotomiméticos, los antagonistas del receptor NMDA, especialmente la fenciclidina , la ketamina y el dextrometorfano , se utilizan como drogas recreativas. En dosis subanestésicas, estos fármacos tienen efectos estimulantes leves y, en dosis más altas, comienzan a inducir disociación y alucinaciones, aunque estos efectos y su potencia varían de un fármaco a otro. [13]

La mayoría de los antagonistas del receptor NMDA se metabolizan en el hígado . [14] [15] La administración frecuente de la mayoría de los antagonistas del receptor NMDA puede producir tolerancia , por lo que el hígado eliminará más rápidamente los antagonistas del receptor NMDA del torrente sanguíneo. [16]

Los antagonistas del receptor NMDA también se están investigando como antidepresivos. Se ha demostrado que la ketamina produce efectos antidepresivos duraderos después de su administración en un entorno clínico. En 2019, la esketamina , un enantiómero antagonista de NMDA de la ketamina, fue aprobada para su uso como antidepresivo en los Estados Unidos. [17] En 2022, la FDA aprobó Auvelity para el tratamiento de la depresión. [ cita requerida ] Este medicamento combinado contiene dextrometorfano , un antagonista del receptor NMDA.

Neurotoxicidad

Las lesiones de Olney implican vacuolización masiva de neuronas observadas en roedores. [18] [19] Sin embargo, muchos sugieren que este no es un modelo válido de uso humano, y los estudios realizados en primates han demostrado que el uso debe ser intenso y crónico para causar neurotoxicidad . [20] [21] Una revisión de 2009 no encontró evidencia de muerte neuronal inducida por ketamina en humanos. [22] Sin embargo, se ha demostrado que ocurren deterioros cognitivos temporales y permanentes en humanos que usan a largo plazo o en grandes cantidades los antagonistas de NMDA PCP y ketamina. Un estudio longitudinal a gran escala encontró que los usuarios frecuentes actuales de ketamina tienen déficits cognitivos modestos, mientras que los usuarios infrecuentes o ex grandes no los tienen. [23] Se han encontrado muchos medicamentos que reducen el riesgo de neurotoxicidad de los antagonistas del receptor NMDA. Se cree que los agonistas alfa 2 de acción central , como la clonidina y la guanfacina, se dirigen más directamente a la etiología de la neurotoxicidad de NMDA. Otros fármacos que actúan sobre varios sistemas de neurotransmisores y que se sabe que inhiben la neurotoxicidad de los antagonistas de NMDA incluyen: anticolinérgicos , diazepam , barbitúricos , [24] etanol , [25] agonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A , [26] anticonvulsivos , [27] y muscimol . [28]

Potencial para el tratamiento del exceso de excitotoxicidad

Dado que la sobreactivación del receptor NMDA está implicada en la excitotoxicidad , los antagonistas del receptor NMDA han sido muy prometedores para el tratamiento de afecciones que implican excitotoxicidad, incluida la abstinencia de benzodiazepinas , lesión cerebral traumática , accidente cerebrovascular y enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer , Parkinson y Huntington . Esto se ve contrarrestado por el riesgo de desarrollar lesiones de Olney , [29] y los estudios han comenzado a encontrar agentes que eviten esta neurotoxicidad. [25] [28] La mayoría de los ensayos clínicos que involucran antagonistas del receptor NMDA han fracasado debido a los efectos secundarios no deseados de los medicamentos; dado que los receptores también juegan un papel importante en la neurotransmisión glutamatérgica normal , bloquearlos causa efectos secundarios. Sin embargo, estos resultados aún no se han reproducido en humanos. [30] Se ha descubierto que los antagonistas leves del receptor NMDA como la amitriptilina son útiles en la abstinencia de benzodiazepinas. [31]

Mecanismo de acción

Modelo simplificado de activación de NMDAR y varios tipos de bloqueadores de NMDAR. [10]

El receptor NMDA es un receptor ionotrópico que permite la transferencia de señales eléctricas entre las neuronas del cerebro y de la columna vertebral. Para que las señales eléctricas pasen, el receptor NMDA debe estar abierto. Para permanecer abierto, el glutamato y la glicina deben unirse al receptor NMDA. Un receptor NMDA que tiene glicina y glutamato unidos a él y tiene un canal iónico abierto se denomina "activado".

Los productos químicos que desactivan el receptor NMDA se denominan antagonistas. Los antagonistas de NMDAR se dividen en cuatro categorías: los antagonistas competitivos bloquean la unión a los sitios del neurotransmisor glutamato; los antagonistas de la glicina bloquean la unión a los sitios de la glicina; los antagonistas no competitivos inhiben la unión a los sitios alostéricos de los NMDAR ; y los antagonistas no competitivos bloquean la unión a un sitio dentro del canal iónico. [10]

Ejemplos

Antagonistas competitivos

  • AP5 (APV, R-2-amino-5-fosfonopentanoato). [32]
  • AP7 (ácido 2-amino-7-fosfonoheptanoico). [33]
  • CGP-37849 [34]
  • CPPeno (ácido 3-[(R)-2-carboxipiperazin-4-il]-prop-2-enil-1-fosfónico). [35]
  • Selfotel : un ansiolítico, anticonvulsivo pero con posibles efectos neurotóxicos.

Bloqueadores de canales no competitivos

Antagonistas no competitivos

  • Aptiganel (Cerestat, CNS-1102): se une al sitio de unión de Mg 2+ dentro del canal del receptor NMDA.
  • HU-211 : un enantiómero del potente cannabinoide HU-210 que carece de efectos cannabinoides y en su lugar actúa como un potente antagonista no competitivo de NMDA. [50]
  • Huperzina A. [ 51] [52] [53]
  • El dipéptido D-Phe-L-Tyr. [54] inhibe débilmente las corrientes inducidas por NMDA/Gly posiblemente mediante un mecanismo similar al ifenprodil.
  • Ibogaína : un alcaloide natural que se encuentra en plantas de la familia Apocynaceae . Se ha utilizado, aunque con evidencia limitada, para tratar las adicciones a los opioides y otras adicciones. [55] [56]
  • Remacemida : su metabolito principal es un antagonista no competitivo con una baja afinidad por el sitio de unión. [57]
  • La rincofilina es un alcaloide que se encuentra en el Kratom y las Rubiaceae.
  • Gabapentina : un ligando de calcio α 2 δ que se utiliza comúnmente en la neuropatía diabética . [58]

Antagonistas de la glicina

Estos medicamentos actúan en el sitio de unión de la glicina:

Potencias

Bloqueadores de canales no competitivos

Contra NMDAR de rata [66]
CompuestoCI50 ( nM )K yo (nM)
(+)-MK-8014.12.5
Clorfenidina14.69.3
Difenidina28.618.2
Metoxifenidina56,536.0
Fenciclidina9157,9
Ketamina508.5323,9
Paracetamol5942137841

Véase también

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