Los antagonistas del receptor NMDA inducen un estado llamado anestesia disociativa , marcada por catalepsia , amnesia y analgesia . [1] La ketamina es un anestésico favorito para pacientes de emergencia con antecedentes médicos desconocidos y en el tratamiento de víctimas de quemaduras porque deprime la respiración y la circulación menos que otros anestésicos. [2] [3] Se sabe que el dextrorfano , un metabolito del dextrometorfano (uno de los supresores de la tos más utilizados en el mundo [4] ), es un antagonista del receptor NMDA.
Debido a estos efectos psicotomiméticos, los antagonistas del receptor NMDA, especialmente la fenciclidina , la ketamina y el dextrometorfano , se utilizan como drogas recreativas. En dosis subanestésicas, estos fármacos tienen efectos estimulantes leves y, en dosis más altas, comienzan a inducir disociación y alucinaciones, aunque estos efectos y su potencia varían de un fármaco a otro. [13]
La mayoría de los antagonistas del receptor NMDA se metabolizan en el hígado . [14] [15] La administración frecuente de la mayoría de los antagonistas del receptor NMDA puede producir tolerancia , por lo que el hígado eliminará más rápidamente los antagonistas del receptor NMDA del torrente sanguíneo. [16]
Los antagonistas del receptor NMDA también se están investigando como antidepresivos. Se ha demostrado que la ketamina produce efectos antidepresivos duraderos después de su administración en un entorno clínico. En 2019, la esketamina , un enantiómero antagonista de NMDA de la ketamina, fue aprobada para su uso como antidepresivo en los Estados Unidos. [17] En 2022, la FDA aprobó Auvelity para el tratamiento de la depresión. [ cita requerida ] Este medicamento combinado contiene dextrometorfano , un antagonista del receptor NMDA.
Neurotoxicidad
Las lesiones de Olney implican vacuolización masiva de neuronas observadas en roedores. [18] [19] Sin embargo, muchos sugieren que este no es un modelo válido de uso humano, y los estudios realizados en primates han demostrado que el uso debe ser intenso y crónico para causar neurotoxicidad . [20] [21] Una revisión de 2009 no encontró evidencia de muerte neuronal inducida por ketamina en humanos. [22] Sin embargo, se ha demostrado que ocurren deterioros cognitivos temporales y permanentes en humanos que usan a largo plazo o en grandes cantidades los antagonistas de NMDA PCP y ketamina. Un estudio longitudinal a gran escala encontró que los usuarios frecuentes actuales de ketamina tienen déficits cognitivos modestos, mientras que los usuarios infrecuentes o ex grandes no los tienen. [23]
Se han encontrado muchos medicamentos que reducen el riesgo de neurotoxicidad de los antagonistas del receptor NMDA. Se cree que los agonistas alfa 2 de acción central , como la clonidina y la guanfacina, se dirigen más directamente a la etiología de la neurotoxicidad de NMDA. Otros fármacos que actúan sobre varios sistemas de neurotransmisores y que se sabe que inhiben la neurotoxicidad de los antagonistas de NMDA incluyen: anticolinérgicos , diazepam , barbitúricos , [24] etanol , [25] agonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A , [26] anticonvulsivos , [27] y muscimol . [28]
Potencial para el tratamiento del exceso de excitotoxicidad
Dado que la sobreactivación del receptor NMDA está implicada en la excitotoxicidad , los antagonistas del receptor NMDA han sido muy prometedores para el tratamiento de afecciones que implican excitotoxicidad, incluida la abstinencia de benzodiazepinas , lesión cerebral traumática , accidente cerebrovascular y enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer , Parkinson y Huntington . Esto se ve contrarrestado por el riesgo de desarrollar lesiones de Olney , [29] y los estudios han comenzado a encontrar agentes que eviten esta neurotoxicidad. [25] [28] La mayoría de los ensayos clínicos que involucran antagonistas del receptor NMDA han fracasado debido a los efectos secundarios no deseados de los medicamentos; dado que los receptores también juegan un papel importante en la neurotransmisión glutamatérgica normal , bloquearlos causa efectos secundarios. Sin embargo, estos resultados aún no se han reproducido en humanos. [30] Se ha descubierto que los antagonistas leves del receptor NMDA como la amitriptilina son útiles en la abstinencia de benzodiazepinas. [31]
Mecanismo de acción
El receptor NMDA es un receptor ionotrópico que permite la transferencia de señales eléctricas entre las neuronas del cerebro y de la columna vertebral. Para que las señales eléctricas pasen, el receptor NMDA debe estar abierto. Para permanecer abierto, el glutamato y la glicina deben unirse al receptor NMDA. Un receptor NMDA que tiene glicina y glutamato unidos a él y tiene un canal iónico abierto se denomina "activado".
Dextrorfano : metabolito activo del dextrometorfano. [39]
Dextrometadona : ( S )-enantiómero del fármaco metadona que tiene baja afinidad por los receptores opioides y exhibe rápidos efectos antidepresivos en modelos animales.
Dizocilpina (MK-801): un fármaco experimental utilizado en investigación científica. [41]
Etanol : también conocido como alcohol , es un intoxicante ampliamente utilizado.
Eticiclicidina : un anestésico disociativo ligeramente más potente que la fenciclidina pero con mayores náuseas y sabor desagradable, cuyo desarrollo se suspendió al principio debido a estos problemas digestivos.
Gaciclidina : un fármaco experimental desarrollado para la neuroprotección y que se está estudiando para el tratamiento del tinnitus . [42]
Ketamina : un alucinógeno disociativo con propiedades antidepresivas utilizado como anestésico en humanos y animales, un posible tratamiento en pacientes con trastorno bipolar con depresión resistente al tratamiento y utilizado de forma recreativa por sus efectos sobre el SNC. [43]
Neramexane : análogo de la memantina con propiedades nootrópicas y antidepresivas. También es un antagonista nicotínico de la acetilcolina.
Nitromemantina : un nuevo derivado de la memantina. [46]
Óxido nitroso : se utiliza para anestesia, particularmente en odontología. [47]
PD-137889 : Potente antagonista del receptor NMDA con una potencia aproximadamente 30 veces superior a la de la ketamina. Sustituto del PCP en estudios con animales.
Fenciclidina : anestésico disociativo utilizado anteriormente en medicina, pero cuyo desarrollo se interrumpió en la década de 1960 en favor de su sucesora, la ketamina, debido a su incidencia relativamente alta de efectos psicotomiméticos. Se abusa de ella con fines recreativos y está controlada legalmente en la mayoría de los países.
Remacemida : un antagonista de baja afinidad y también un bloqueador de los canales de sodio.
Rolicicclidina : un análogo menos potente de la fenciclidina, pero que parece ser objeto de abuso en raras ocasiones.
Aptiganel (Cerestat, CNS-1102): se une al sitio de unión de Mg 2+ dentro del canal del receptor NMDA.
HU-211 : un enantiómero del potente cannabinoide HU-210 que carece de efectos cannabinoides y en su lugar actúa como un potente antagonista no competitivo de NMDA. [50]
El dipéptido D-Phe-L-Tyr. [54] inhibe débilmente las corrientes inducidas por NMDA/Gly posiblemente mediante un mecanismo similar al ifenprodil.
Ibogaína : un alcaloide natural que se encuentra en plantas de la familia Apocynaceae . Se ha utilizado, aunque con evidencia limitada, para tratar adicciones a opioides y otras adicciones. [55] [56]
Remacemida : su metabolito principal es un antagonista no competitivo con una baja afinidad por el sitio de unión. [57]
La rincofilina es un alcaloide que se encuentra en el Kratom y las Rubiaceae.
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