Amiloidosis AL

La amiloidosis de cadena ligera amiloide ( AL ) , también conocida como amiloidosis primaria , es la forma más común de amiloidosis sistémica . ^{[1] La enfermedad se produce cuando las células productoras de} anticuerpos de una persona no funcionan correctamente y producen fibras proteicas anormales hechas de componentes de anticuerpos llamados cadenas ligeras . Estas cadenas ligeras se unen para formar depósitos amiloides que pueden causar daños graves a diferentes órganos. ^{[2] [3]} Una cadena ligera anormal en la orina se conoce como proteína de Bence Jones .

La amiloidosis AL puede afectar a una amplia gama de órganos y, en consecuencia, presentarse con una variedad de síntomas. Los síntomas no específicos pueden incluir fatiga y pérdida de peso. ^[4] Los riñones son comúnmente afectados en la amiloidosis AL sistémica, con un 60-70% de las personas con afectación renal. ^{[4] [5]} Los síntomas de enfermedad renal e insuficiencia renal pueden incluir retención de líquidos, hinchazón y dificultad para respirar. ^[6] Otras manifestaciones de afectación renal pueden incluir pérdida de proteínas en la orina, niveles bajos de albúmina en la sangre e hiperlipidemia secundaria ( síndrome nefrótico ). El daño renal en la amiloidosis AL puede progresar a una enfermedad terminal que requiere diálisis . ^[4]

Entre el 70 y el 80 % de las personas con amiloidosis AL tienen afectación cardíaca, y la afectación cardíaca es la principal causa de muerte. ^[4] Las complicaciones cardíacas incluyen insuficiencia cardíaca y latidos cardíacos irregulares . La afectación cardíaca temprana en la amiloidosis AL puede presentarse como ritmos eléctricos de bajo voltaje en un electrocardiógrafo , hipertrofia ventricular izquierda concéntrica y disfunción diastólica. ^[4] Una persona puede progresar a insuficiencia cardíaca manifiesta debido a una miocardiopatía a medida que progresa la deposición de fibrillas amiloideas en el músculo cardíaco. Otros signos de afectación cardíaca en la amiloidosis Al incluyen arritmias cardíacas ( bradicardia , taquicardia ventricular ) que pueden requerir la colocación de un marcapasos o un desfibrilador implantable y una contractilidad reducida de las aurículas , con el riesgo asociado de coágulos sanguíneos auriculares. ^[4]

La amiloidosis AL también puede causar daño a los nervios ( neuropatía ) que puede presentarse como dolor, malestar o pérdida de sensibilidad en las extremidades en casos de neuropatía periférica o trastornos de la motilidad gastrointestinal, dificultades para regular la presión arterial con cambios de posición o vejiga neurogénica en casos de disfunción del sistema nervioso autónomo . ^[4] Otros sistemas orgánicos que pueden verse afectados incluyen el tracto gastrointestinal, la sangre, los pulmones y la piel. Otros síntomas pueden incluir accidente cerebrovascular , trastornos gastrointestinales, agrandamiento del hígado , disminución de la función del bazo , disminución de la función de las glándulas suprarrenales y otras glándulas endocrinas , cambio de color de la piel o crecimientos, problemas pulmonares o problemas de sangrado y hematomas . ^{[6] [7]} A veces se observa una lengua agrandada, o macroglosia , en la amiloidosis AL. ^[4]

La amiloidosis AL es causada por el depósito de cadenas ligeras libres de anticuerpos anormales. Las cadenas ligeras anormales son producidas por células plasmáticas monoclonales y, aunque la amiloidosis AL puede ocurrir sin diagnóstico de otro trastorno, a menudo se asocia con otros trastornos de células plasmáticas , como el mieloma múltiple y la macroglobulinemia de Waldenström . ^[6] Aproximadamente entre el 10% y el 15% de los pacientes con mieloma múltiple pueden desarrollar amiloidosis AL manifiesta. ^[8] La amiloidosis AL nunca es hereditaria . ^[9]

El diagnóstico de la amiloidosis AL requiere la identificación de depósitos de amiloide dentro de una muestra de tejido y la confirmación de un trastorno de células plasmáticas. ^[4] Tanto la sangre como la orina se pueden analizar para las cadenas ligeras que forman los depósitos de amiloide, sin embargo, el diagnóstico requiere una muestra de un depósito de amiloide. ^{[6] [10]} Se puede realizar una aspiración con aguja fina (AAF) de la almohadilla de grasa abdominal (que comúnmente contiene depósitos de amiloide) para ayudar en el diagnóstico de la amiloidosis AL. La almohadilla de grasa abdominal es mucho más fácil de acceder para la biopsia que los órganos diana afectados por amiloide (como el corazón o los riñones) y la confirmación de los depósitos de cadenas ligeras de amiloide en la almohadilla de grasa abdominal se utiliza como un sustituto diagnóstico de los depósitos de amiloide en otros órganos cuando se combina con imágenes. La AAF de la almohadilla de grasa abdominal muestra depósitos de amiloide en el 70-75% de los casos de amiloidosis AL sospechada y se diagnostica en el 85% de los casos cuando se combina con una biopsia de médula ósea. ^[4] También se pueden realizar biopsias en otras áreas periféricas como las glándulas salivales , las encías , el recto o la piel, aunque en algunos casos puede ser necesaria una biopsia del órgano diana. ^[4] En el examen microscópico de las muestras de biopsia, los depósitos amiloides aparecen verdes ("birrefringencia verde manzana") cuando se tiñen con el colorante Rojo Congo y se observan bajo luz polarizada. ^{[4] [11]}

Las células plasmáticas desordenadas con un producto proteico monoclonal (cadenas ligeras de inmunoglobulina) se confirman en la amiloidosis AL mediante electroforesis de proteínas en suero u orina , ensayos de cadenas ligeras libres de inmunoglobulina o identificación de células plasmáticas restringidas a lambda o kappa en una biopsia de médula ósea. ^[4] La proteína precursora que está formando las fibrillas amiloides se puede identificar mediante estudios inmunohistoquímicos como inmunofluorescencia o inmunotinción, microscopía electrónica de inmunooro o espectroscopia de masas (que no está ampliamente disponible). ^[4] La espectroscopia de masas tiene una sensibilidad del 88% y una especificidad del 96% para identificar la proteína precursora en la amiloidosis AL. ^[4]

La afectación cardíaca en la amiloidosis AL se puede evaluar mediante ecocardiografía , resonancia magnética cardíaca (IRM cardíaca) o tomografía por emisión de positrones (PET). ^[4]

El tratamiento más eficaz es el trasplante autólogo de médula ósea con rescate de células madre . Sin embargo, muchos pacientes están demasiado débiles para tolerar este enfoque. ^{[12] [13]}

Otros tratamientos pueden implicar la aplicación de quimioterapia similar a la utilizada en el mieloma múltiple, que se dirige a las células plasmáticas responsables de producir las proteínas de cadena ligera mal plegadas. ^[13] El régimen más utilizado, y la terapia de primera línea, para aquellos que no son elegibles para un trasplante de células madre es ciclofosfamida , bortezomib y dexametasona (CyBorD) con daratumumab agregado. ^[4] Daratumumab, un anticuerpo monoclonal para CD38, una proteína que se expresa en las células plasmáticas, fue aprobado en EE. UU. y la UE para la amiloidosis AL en 2021. ^{[14] [15]} CyBorD con daratumumab tiene una tasa de respuesta hematológica parcial muy buena del 78% o mejor, así como una tasa de respuesta orgánica del 55-55% (reducciones en el daño orgánico) a los 18 meses, y la adición de daratumumab a CyBorD se asocia con mejores resultados. ^{[4] [16]} CyBorD se puede utilizar solo, o se puede utilizar bortezomib- melfalán -dexametasona en entornos con recursos limitados donde daratumumab no está disponible. ^[4]

Birtamimab y anselamimab son anticuerpos monoclonales que actualmente se encuentran en fase de ensayos. Ambos anticuerpos actúan dirigiéndose a las cadenas ligeras de inmunoglobulina mal plegadas que forman las fibrillas amiloides y designándolas para su destrucción por los macrófagos , degradando así los depósitos de microfibrillas amiloides. ^[4]

El tratamiento de apoyo en la amiloidosis AL consiste en restricción de sal y diuréticos en aquellos con insuficiencia cardíaca o compromiso renal. ^[4] Se puede utilizar un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un bloqueador del receptor de angiotensina (ARA) en aquellos con proteinuria significativa debido a enfermedad renal. ^{[4] A veces se necesita} amiodarona o un desfibrilador implantable para aquellos con miocardiopatía debido a amiloidosis AL que están en riesgo de arritmias ventriculares. ^[4] Aquellos con amiloidosis AL y enfermedad renal pueden requerir diálisis si progresa el compromiso renal. ^[4]

La supervivencia media de los pacientes diagnosticados con amiloidosis AL era de 13 meses a principios de los años 1990, pero había mejorado a unos 40 meses una década más tarde, y las tasas de supervivencia a 5 años también aumentaron del 15% en los años 1980 al 48% a mediados de los años 2010. ^{[17] [4]} La afectación cardíaca se asocia con un peor pronóstico. ^[18]

La amiloidosis AL es una enfermedad poco frecuente; solo se notifican entre 1200 y 3200 casos nuevos cada año en los Estados Unidos y entre 500 y 600 en el Reino Unido. Dos tercios de los pacientes con amiloidosis AL son varones y menos del 5% de los pacientes tienen menos de 40 años de edad. ^{[6] [19] [9]}

• Enfermedad por depósito de cadenas ligeras