Reactivo de Grignard

Los reactivos de Grignard o compuestos de Grignard son compuestos químicos con la fórmula general R−Mg−X , donde X es un halógeno y R es un grupo orgánico , normalmente un alquilo o arilo . Dos ejemplos típicos son el cloruro de metilmagnesio Cl−Mg−CH ₃ y el bromuro de fenilmagnesio (C ₆ H ₅ )−Mg−Br . Son una subclase de los compuestos organomagnésicos .

Los compuestos de Grignard son reactivos populares en la síntesis orgánica para crear nuevos enlaces carbono-carbono . Por ejemplo, cuando reaccionan con otro compuesto halogenado R'−X' en presencia de un catalizador adecuado , típicamente producen R−R' y el haluro de magnesio MgXX' como subproducto; y este último es insoluble en los solventes normalmente utilizados. Además, los reactivos de Grignard pueden reaccionar con el reactivo de Cormas-Grisius para formar un anillo de benceno altamente electrofílico. Esta reacción se conoce canónicamente como el esquema de reacción GGCG (Grignard-Grisius-Cormas-Gilman). En este aspecto, son similares a los reactivos de organolitio .

Los reactivos de Grignard rara vez se aíslan como sólidos. En cambio, normalmente se manipulan como soluciones en solventes como éter dietílico o tetrahidrofurano utilizando técnicas sin aire . Los reactivos de Grignard son complejos con el átomo de magnesio unido a dos ligandos de éter , así como a los ligandos de haluro y organilo.

El descubrimiento de la reacción de Grignard en 1900 fue reconocido con el Premio Nobel otorgado a Victor Grignard en 1912.

Tradicionalmente, los reactivos de Grignard se preparan tratando un haluro orgánico (normalmente organobromado) con magnesio metálico. Se requieren éteres para estabilizar el compuesto organomagnésico . Se excluyen el agua y el aire, que destruyen rápidamente el reactivo por protonólisis u oxidación. ^[1] Aunque los reactivos aún deben estar secos, el ultrasonido puede permitir que los reactivos de Grignard se formen en solventes húmedos al activar el magnesio de tal manera que consuma el agua. ^[2]

Como es común en las reacciones que involucran sólidos y soluciones, la formación de reactivos de Grignard a menudo está sujeta a un período de inducción . Durante esta etapa, se elimina el óxido pasivante del magnesio. Después de este período de inducción, las reacciones pueden ser altamente exotérmicas . Esta exotermicidad debe tenerse en cuenta cuando una reacción se amplía de laboratorio a planta de producción. ^[3] La mayoría de los organohaluros funcionarán, pero los enlaces carbono-flúor generalmente no son reactivos, excepto con magnesio especialmente activado (a través de metales de Rieke ).

Por lo general, la reacción para formar reactivos de Grignard implica el uso de cinta de magnesio. Todo el magnesio está recubierto con una capa pasivante de óxido de magnesio , que inhibe las reacciones con el haluro orgánico. Se han desarrollado muchos métodos para debilitar esta capa pasivante , exponiendo así el magnesio altamente reactivo al haluro orgánico. Los métodos mecánicos incluyen trituración de los trozos de Mg in situ, agitación rápida y sonicación . ^[4] El yodo , el yoduro de metilo y el 1,2-dibromoetano son agentes activadores comunes. El uso de 1,2-dibromoetano es ventajoso ya que su acción se puede monitorear mediante la observación de burbujas de etileno . Además, los productos secundarios son inocuos:

Mg + _BrC2H4Br → C2H4 + _{MgBr2​​​}

La cantidad de Mg que consumen estos agentes activadores suele ser insignificante. Una pequeña cantidad de cloruro de mercurio amalgamará la superficie del metal, mejorando su reactividad. A menudo se utiliza como iniciador la adición de reactivo de Grignard preformado .

El magnesio especialmente activado, como el magnesio Rieke , evita este problema. ^[5] La capa de óxido también se puede romper utilizando ultrasonidos, utilizando una varilla agitadora para raspar la capa oxidada, ^[6] o añadiendo unas gotas de yodo o 1,2-Diyodoetano . Otra opción es utilizar magnesio sublimado o antraceno de magnesio . ^[7]

El "magnesio Rieke" se prepara mediante una reducción de un cloruro de magnesio anhidro con un cloruro de potasio :

MgCl2 +2K _→ Mg+2KCl

En términos de mecanismo, la reacción se lleva a cabo a través de la transferencia de un solo electrón : ^{[8] [9] [10]}

$${\displaystyle {\begin{aligned}{\ce {RX{}+Mg}}&\longrightarrow {\ce {[RX^{\bullet }]^{-}{}+[Mg^{\bullet }]+}}\\{\ce {[RX^{\bullet }]-}}&\longrightarrow {\ce {R^{\bullet }{}+X-}}\\{\ce {R^{\bullet }{}+[Mg^{\bullet }]+}}&\longrightarrow {\ce {R-Mg+}}\\{\ce {R-Mg+{}+X-}}&\longrightarrow {\ce {R-MgX}}\end{aligned}}}$$

Una preparación alternativa de reactivos de Grignard implica la transferencia de Mg desde un reactivo de Grignard preformado a un haluro orgánico. También se utilizan otros reactivos organomagnésicos. ^[11] Este método ofrece la ventaja de que la transferencia de Mg tolera muchos grupos funcionales. Una reacción ilustrativa implica cloruro de isopropilmagnesio y bromuro de arilo o yoduros: ^[12]

yo -PrMgCl + ArCl → yo -PrCl + ArMgCl

Otro método para sintetizar reactivos de Grignard implica la reacción de Mg con un compuesto de organocinc . Este método se ha utilizado para fabricar reactivos de Grignard basados ​​en adamantano , que son difíciles de fabricar mediante el método convencional a partir del haluro de alquilo y Mg debido a las reacciones secundarias de acoplamiento CC. La transmetalación reductora logra: ^[13]

AdZnBr + Mg → AdMgBr + Zn

Debido a que los reactivos de Grignard son tan sensibles a la humedad y al oxígeno, se han desarrollado muchos métodos para probar la calidad de un lote. Las pruebas típicas implican titulaciones con reactivos próticos anhidros y que se pueden pesar, por ejemplo, mentol en presencia de un indicador de color. La interacción del reactivo de Grignard con fenantrolina o 2,2'-biquinolina provoca un cambio de color. ^[14]

Los reactivos de Grignard reaccionan con una variedad de derivados de carbonilo . ^[15]

La aplicación más común de los reactivos de Grignard es la alquilación de aldehídos y cetonas, es decir, la reacción de Grignard : ^[16]

Téngase en cuenta que el grupo funcional acetal (un carbonilo protegido) no reacciona.

Estas reacciones suelen implicar un tratamiento ácido acuoso, aunque este paso rara vez se muestra en los esquemas de reacción. En los casos en los que el reactivo de Grignard se añade a un aldehído o a una cetona proquiral , el modelo de Felkin-Anh o la regla de Cram suelen poder predecir qué estereoisómero se formará. Con 1,3- dicetonas fácilmente desprotonadas y sustratos ácidos relacionados, el reactivo de Grignard RMgX funciona simplemente como una base, dando el anión enolato y liberando el alcano RH.

Los reactivos de Grignard también reaccionan con muchos compuestos "similares al carbonilo" y otros electrófilos:

Los reactivos de Grignard son nucleófilos en sustituciones alifáticas nucleofílicas , por ejemplo, con haluros de alquilo en un paso clave en la producción industrial de naproxeno :

En la reacción de Bruylants , un nitrilo puede ser reemplazado por el nucleófilo de Grignard, en lugar de que Grigard ataque al nitrilo para formar una estructura imino. ^[17]

Los reactivos de Grignard sirven como base para sustratos no próticos (este esquema no muestra las condiciones de procesamiento, que normalmente incluyen agua). Los reactivos de Grignard son básicos y reaccionan con alcoholes, fenoles, etc. para dar alcóxidos (ROMgBr). El derivado de fenóxido es susceptible a la formilación por paraformaldehído para dar salicilaldehído . ^[18]

Al igual que los compuestos de organolitio , los reactivos de Grignard son útiles para formar enlaces carbono-heteroátomo.

$${\displaystyle {\begin{matrix}{\ce {R4B-}}\\{\color {Blanco}\scriptstyle {\ce {Et2O.BF3\ o\ NaBF4}}}{\Bigg \uparrow }\scriptstyle {\ce {Et2O.BF3\ o\ NaBF4}}\\{\ce {Ph2PR<-[{\ce {Ph2PCl}}]RMgX->[{\ce {Bu3SnCl}}]Bu3SnR}}\\{\color {Blanco}\scriptstyle {\ce {B(OMe)3}}}{\Bigg \downarrow }\scriptstyle {\ce {B(OMe)3}}\\{\ce {RB(OMe)2}}\end{matrix}}}$$Los reactivos de Grignard reaccionan con muchos electrófilos de base metálica. Por ejemplo, experimentan una transmetalación con cloruro de cadmio (CdCl ₂ ) para dar dialquilcadmio : ^[19]

2RMgX + CdCl2 _→ R2Cd ₊ 2Mg(X)Cl

La mayoría de las reacciones de Grignard se llevan a cabo en disolventes etéreos, especialmente éter dietílico y THF . Los reactivos de Grignard reaccionan con 1,4-dioxano para dar lugar a compuestos de diorganomagnesio y polímero de coordinación insoluble MgX ₂ (dioxano) ₂ y (R = grupo orgánico, X = haluro):

2 RMgX + dioxano ⇌ R ₂ Mg + MgX ₂ (dioxano) ₂

Esta reacción explota el equilibrio de Schlenk , llevándolo hacia la derecha.

Los reactivos de Grignard reaccionan con compuestos de organolitio para dar complejos de ato (Bu = butilo): ^[20]

BuMgBr + 3 BuLi → LiMgBu ₃ + BuBr

Los reactivos de Grignard no suelen reaccionar con haluros orgánicos, en contraste con su alta reactividad con otros haluros del grupo principal. Sin embargo, en presencia de catalizadores metálicos, los reactivos de Grignard participan en reacciones de acoplamiento CC . Por ejemplo, el bromuro de nonilmagnesio reacciona con p -clorobenzoato de metilo para dar ácido p -nonilbenzoico, en presencia de Tris(acetilacetonato)hierro(III) (Fe(acac) ₃ ), después del tratamiento con NaOH para hidrolizar el éster , como se muestra a continuación. Sin el Fe(acac) ₃ , el reactivo de Grignard atacaría al grupo éster sobre el haluro de arilo . ^[21]

Para el acoplamiento de haluros de arilo con reactivos de Grignard de arilo, el cloruro de níquel en tetrahidrofurano (THF) _también es un buen catalizador. Además, un catalizador eficaz para los acoplamientos de haluros de alquilo es el catalizador de Gilman tetraclorocuprato de litio ( _Li2CuCl4 ) , preparado mezclando cloruro de litio ( LiCl ) y cloruro de cobre (II) ₍ CuCl2 ) en THF. El acoplamiento de Kumada-Corriu da acceso a estirenos [sustituidos] .

El tratamiento de un reactivo de Grignard con oxígeno produce el organoperóxido de magnesio. La hidrólisis de este material produce hidroperóxidos o alcohol. Estas reacciones implican intermediarios radicales .

$${\displaystyle {\begin{array}{lcrll}{\ce {{R-MgX}+O2->}}\ {\color {Red}{\ce {{R^{\bullet }}+[O2^{\bullet }]-}}}+{\ce {MgX+->}}&{\ce {R-O-O-MgX}}&{\color {Gray}+\ {\ce {H3O+}}}&{\ce {->{R-O-O-H}}}&{\color {Gray}+\ {\ce {{HO-MgX}+H+}}}\\&{\Bigg \downarrow }{\ce {R-MgX}}\\&{\ce {R-O-MgX}}&{\color {Gray}+\ {\ce {H3O+}}}&{\ce {->{R-O-H}}}&{\color {Gray}+\ {\ce {{HO-MgX}+H+}}}\\\end{array}}}$$

La oxidación simple de reactivos de Grignard para formar alcoholes tiene poca importancia práctica, ya que los rendimientos son generalmente bajos. Por el contrario, la secuencia de dos pasos a través de un borano ( véase más arriba ) que posteriormente se oxida al alcohol con peróxido de hidrógeno es de utilidad sintética.

La utilidad sintética de las oxidaciones de Grignard se puede aumentar mediante una reacción de reactivos de Grignard con oxígeno en presencia de un alqueno para formar un alcohol extendido con etileno . ^[22] Esta modificación requiere reactivos de Grignard de arilo o vinilo . Agregar solo el reactivo de Grignard y el alqueno no da como resultado una reacción que demuestre que la presencia de oxígeno es esencial. El único inconveniente es el requisito de al menos dos equivalentes de Grignard, aunque esto se puede evitar en parte mediante el uso de un sistema dual de Grignard con un reactivo de Grignard reductor barato como el bromuro de n-butilmagnesio.

En la síntesis de olefinas de Boord , la adición de magnesio a ciertos β-haloéteres da como resultado una reacción de eliminación del alqueno. Esta reacción puede limitar la utilidad de las reacciones de Grignard.

Un ejemplo de la reacción de Grignard es un paso clave en la producción industrial (no estereoselectiva) de Tamoxifeno ^[23] (actualmente utilizado para el tratamiento del cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo en mujeres): ^[24]

• Dibutilmagnesio
• Base de Hauser

• 
  Las virutas de magnesio se colocan en un matraz.
• 
  Se añade tetrahidrofurano y un pequeño trozo de yodo.
• 
  Se añade una solución de bromuro de alquilo mientras se calienta.
• 
  Una vez finalizada la adición, la mezcla se calienta durante un rato.
• 
  La formación del reactivo de Grignard ha finalizado. Aún queda una pequeña cantidad de magnesio en el matraz.
• 
  El reactivo de Grignard así preparado se enfría a 0 °C antes de añadir el compuesto carbonílico. La solución se vuelve turbia a medida que precipita el reactivo de Grignard.
• 
  Se añade una solución de compuesto carbonílico al reactivo de Grignard.
• 
  La solución se calienta a temperatura ambiente. En este punto, la reacción está completa.

• Rakita, Philip E.; Silverman, Gary S., eds. (1996). Manual de reactivos de Grignard . Nueva York, NY: Marcel Dekker. ISBN 0-8247-9545-8.
• Mary McHale, "Reacción de Grignard", Connexions, http://cnx.org/content/m15245/1.2/. 2007.
• Conocimiento de Grignard: química de acoplamiento de alquilo con metales de transición económicos por Larry J. Westrum, Fine Chemistry noviembre/diciembre de 2002, págs. 10-13 [1]

• Rogers, HR; Hill, CL; Fujiwara, Y.; Rogers, RJ; Mitchell, HL; Whitesides, GM (1980). "Mecanismo de formación de reactivos de Grignard. Cinética de la reacción de haluros de alquilo en éter dietílico con magnesio". Journal of the American Chemical Society . 102 (1): 217. doi :10.1021/ja00521a034.
• De Boer, HJR; Akkerman, OS; Bickelhaupt, F. (1988). "Carbaniones como intermedios en la síntesis de reactivos de Grignard". Angélica. Química. Int. Ed . 27 (5): 687–89. doi :10.1002/anie.198806871.
• Van Klink, GPM; de Boer, HJR; Schat, G.; Akkerman, OS; Bickelhaupt, F.; Spek, A. (2002). "Carbaniones como intermediarios en la formación de reactivos de Grignard". Organometálicos . 21 (10): 2119–35. doi :10.1021/om011083a. hdl : 1874/14334 . S2CID  94556915.
• Shao, Y.; Liu, Z.; Huang, P.; Liu, B. (2018). "Un modelo unificado de formación del reactivo de Grignard". Química Física Química . 20 (16): 11100–08. Bibcode :2018PCCP...2011100S. doi :10.1039/c8cp01031e. PMID  29620768.