Ácido 15-hidroxieicosatetraenoico
Ácido 15-hidroxieicosatetraenoico
Nombres
Nombre IUPAC preferido
Ácido (5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E ,15 S )-15-Hidroxiicosa-5,8,11,13-tetraenoico
Otros nombres
15-HETE, 15(S)-HETE, 15( S )-HETE
Identificadores
  • 54845-95-3 controlarY
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Araña química
  • 4444307
Tarjeta informativa de la ECHA100.214.805
  • 3401
Identificador de centro de PubChem
  • 5280724
UNIVERSIDAD
  • 44JHK6G39Q controlarY
  • InChI=1S/C20H32O3/c1-2-3-13-16-19(21)17-14-11-9-7-5-4-6-8-10-12-15-18-20(22) 23/h4-5,8-11,14,17,19,21H,2-3,6-7,12-13,15-16,18H2,1H3,(H,22,23)/b5-4- ,10-8-,11-9-,17-14+/t19-/m0/s1
    Clave: JSFATNQSLKRBCI-VAEKSGALSA-N
  • CCCCC[C@@H](/C=C/C=C\C/C=C\C/C=C\CCCC(=O)O)O
Propiedades
C20H32O3​​​​​
Masa molar320,473  g·mol −1
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para los materiales en su estado estándar (a 25 °C [77 °F], 100 kPa).
Compuesto químico

El ácido 15-hidroxieicosatetraenoico (también denominado 15-HETE , 15( S )-HETE y 15 S -HETE ) es un eicosanoide , es decir, un metabolito del ácido araquidónico . Varios tipos de células metabolizan el ácido araquidónico a ácido 15( S )-hidroperoxieicosatetraenoico (15( S )-HpETE). Este producto hidroperóxido inicial tiene una vida extremadamente corta en las células: si no se metaboliza de otra manera, se reduce rápidamente a 15( S )-HETE. Ambos metabolitos, dependiendo del tipo de célula que los forma, pueden ser metabolizados a ácido 15-oxo-eicosatetraenoico (15-oxo-ETE), ácido 5( S ),15( S )-dihidroxi-eicosatetraenoico (5( S ),15( S )-diHETE), ácido 5-oxo-15( S )-hidroxieicosatetraenoico (5-oxo-15( S )-HETE), un subconjunto de mediadores pro-resolución especializados , a saber, las lipoxinas , una clase de mediadores proinflamatorios, las eoxinas , y otros productos que tienen actividades y funciones menos bien definidas. Por lo tanto, 15( S )-HETE y 15( S )-HpETE, además de tener actividades biológicas intrínsecas, son precursores clave de numerosos derivados biológicamente activos. [1] [2]

Algunos tipos de células (por ejemplo, las plaquetas ) metabolizan el ácido araquidónico al estereoisómero de 15( S )-HpETE, 15( R )-HpETE. Ambos estereoisómeros también pueden formarse como resultado del metabolismo del ácido araquidónico por microsomas celulares o como resultado de la autooxidación del ácido araquidónico . De manera similar a los 15( S )-HpETE, los 15( R )-HpETE pueden reducirse rápidamente a 15( R )-HETE. Estos estereoisómeros R,S difieren solo en que tienen su residuo hidroxi en orientaciones opuestas. Si bien los dos estereoisómeros R a veces se denominan 15-HpETE y 15-HETE, el uso correcto debería identificarlos como estereoisómeros R. 15( R )-HpETE y 15( R )-HETE carecen de parte de la actividad atribuida a sus estereoisómeros S , pero pueden metabolizarse aún más a productos bioactivos, a saber, la clase 15( R ) de lipoxinas (también denominadas epi-lipoxinas ). [3]

Se cree que el 15( S )-HETE, el 15( S )-HpETE y muchos de sus metabolitos derivados tienen funciones fisiológicamente importantes. Parecen actuar como agentes de señalización autocrinos y paracrinos similares a las hormonas que participan en la regulación de las respuestas inflamatorias y quizás de otras respuestas. [1] [2] [4] Clínicamente, los fármacos que son análogos estables y, por lo tanto, imitan las acciones antiinflamatorias de las lipoxinas y los fármacos que bloquean la producción o las acciones de las eoxinas proinflamatorias pueden resultar útiles para tratar trastornos inflamatorios agudos y crónicos . [5]

Nomenclatura y estereoisómeros

El 15( S )-HETE se designa de forma inequívoca mediante una versión abreviada de su nombre IUPAC , a saber, ácido 15( S )-hidroxi-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -eicosatetraenoico. En esta terminología, S se refiere a la configuración absoluta de la quiralidad del grupo funcional hidroxi en la posición de carbono 15. Su enantiómero 15( R ) se designa ácido 15( R )-hidroxi-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -eicosatetraenoico. Z y E dan la isomería cis–trans sobre cada doble enlace en las posiciones de carbono 5, 8, 11 y 13, donde Z indica cis y E indica isomería trans. Ambos estereoisómeros se producen a partir de sus correspondientes estereoisómeros S y R 15-HpETE, es decir, ácido 15( S )-hidroperoxi-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -eicosatetraenoico (15( S )-HpETE) y ácido 15( R )-hidroperoxi-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -eicosatetraenoico (15( R )-HpETE).

Producción

Las células humanas liberan ácido araquidónico (es decir, ácido 5Z , 8Z , 11Z , 14Z - eicosatetraenoico) de su lugar de almacenamiento en los fosfolípidos mediante reacciones que involucran a las enzimas fosfolipasa C y/o lipasa . Esta liberación es estimulada o potenciada por la estimulación celular. El ácido araquidónico liberado se convierte luego en productos 15-hidroperoxi/hidroxi mediante una o más de las siguientes cinco vías.

15-lipoxigenasa-1 : Las células metabolizan el ácido araquidónico con 15-lipoxigenasa-1 (es decir, 15-LO-1, ALOX15 ) para formar 15( S )-HpETE como producto principal y ácido 12( S )-hidroperoxi-5 Z ,8 Z ,10 E ,15 Z -eicosatetraenoico (12( S )-HpETE) y 14( S ),15( S )- trans -oxido-5 Z ,8 Z ,11 Z -14,15-leucotrieno A4 como productos menores; El 15( S )-HpETE y el 12( S )-HpETE se convierten rápidamente en 15( S )-HETE y ácido 12( S )-hidroxi-5 Z ,8 Z ,10 E ,15 Z -eicosatetraenoico (ácido 12( S )-hidroxieicosatetraenoico ), (es decir, 12( S )-HETE), respectivamente, o se metabolizan aún más a través de otras vías enzimáticas; el 14( S ),15( S )- trans -oxido-5 Z ,8 Z ,11 Z -14,15-leucotrieno A 4 es metabolizado por 15-LO-1 a varios isómeros de los ácidos 8,15( S )-dihidroxi-5 S ,8 S , 11Z ,13 S -eicosatetraenoico, por ejemplo, 8,15( S )-LTB 4 . [6] [7] [8] [9] [10]

15-lipoxigenasa-2 : Las células también utilizan la 15-lipoxigenasa 2 (es decir, 15-LOX-2 o ALOX15B ) para producir 15( S )-HpETE y 15( S )-HETE. Sin embargo, esta enzima tiene preferencia por metabolizar el ácido linoleico en lugar del ácido araquidónico. Por lo tanto, forma metabolitos de ácido linoleico (por ejemplo, ácidos 13-hidroxiperoxi/hidroxi-octadecadienoico y 9-hidroperoxi/hidroxil-octadecadienoico ) en mayores cantidades que 15( S )-HpETE y 15( S )-HETE. La 15-LOX-2 también se diferencia de la 15-LOX-1 en que no produce 12( S )-HpETE ni el isómero leucotrieno A 4 citado anteriormente. [10]

Ciclooxigenasa : Las células pueden utilizar la prostaglandina-endoperóxido sintasa 1 (es decir, ciclooxigenasa-1 o COX-1) y la prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (COX-2) para metabolizar el ácido araquidónico principalmente a prostaglandinas, pero también a pequeñas cantidades de 11( R )-HETE y una mezcla racémica de 15-HETE compuesta de ~22% 15( R )-HETE y ~78% 15( S )-HETE. [11] Sin embargo, cuando se trata previamente con aspirina , la COX-1 es inactiva mientras que la COX-2 ataca al ácido araquidónico para producir casi exclusivamente 15( R )-HETE junto con su presunto precursor 15( R )-HpETE. [11] [12] [13]

Metabolismo microsómico : los citocromos P450 microsomales humanos y de rata , por ejemplo, CYP2C19, metabolizan el ácido araquidónico a una mezcla racémica de 15-HETE, es decir, 15( R , S )-HETE, de los cuales >90% es el estereoisómero 15( R ). [14] [15]

Autooxidación : La autooxidación espontánea y no inducida enzimáticamente del ácido araquidónico produce ácidos 15( R , S )-hidroperoxi- 5Z ,8Z , 11Z , 13E - eicosatetraenoicos. Esta reacción no enzimática se promueve en células que sufren estrés oxidativo . Las células que forman esta mezcla racémica de productos 15-hidroperoxi pueden convertirlos en 15( R,S )-HETE y otros productos. Sin embargo, la sobreproducción descontrolada de los productos 15-hidroperoxi puede reaccionar con otros elementos para producir daño celular. [16] [17]

Metabolismo adicional

Los productos recién formados por las vías citadas en la sección anterior son bioactivos, pero también pueden fluir hacia vías posteriores para formar otros metabolitos con diferentes conjuntos de bioactividad. El 15( S )-HpETE formado inicialmente puede ser metabolizado posteriormente por su célula madre o pasarlo a una célula cercana mediante un proceso denominado metabolismo transcelular .

15( S )-HpETE puede ser:

  • Se reduce rápidamente a 15( S )-HETE por reacciones de peroxidasa celular ubicuas , incluidas las de la prostaglandina-endoperóxido sintasa -1 y -2, [18] la prostaciclina sintasa , la tromboxano sintasa , [19] y varias glutatión peroxidasas . [20]
  • Acilado en fosfolípidos de membrana , particularmente fosfatidilinositoles [21] [22] y fosfatidiletanolamina [ 23] [24] El 15( S )-HpETE está unido principalmente en la posición sn -2 de estos fosfolípidos (ver Fosfolipasa ) y puede reducirse a 15( S )-HETE [21] [22] [23] [24] formando así sus análogos fosfolipoides unidos a 15( S )-HETE. Los fosfolípidos de fosfatidilinositol con 15( S )-HETE en la posición sn -2 pueden ser atacados por la fosfolipasa C para formar los correspondientes diglicéridos con 15( S )-HETE en sus posiciones sn -2. [25]
  • Metabolizado por 15-LO-1 a su 14,15 -trans -epóxido, 14,15-trans-epóxido-óxido-5 Z ,8 Z ,10 E ,13 E -ácido eicosatetraenoico (es decir, eoxina A 4 o EXA 4 ), y posteriormente a 14( R )-glutotionil-15( S )-hidroxi-5 Z ,8 Z ,10 E ,13 E -ácido eicosatetraenoico (es decir, eoxina C 4 o EXC 4 ) por la leucotrieno C4 sintasa . [26] [27] [28] EXC 4 contiene glutatión (es decir, γ-L-glutamil-L-cisteinilglicina) unido en la configuración R al carbono 14. EXC 4 se metaboliza aún más mediante la eliminación del residuo γ-L-glutamil para formar EXD 4, que a su vez se metaboliza aún más mediante la eliminación del residuo de glicina para formar EXE 4. [26] Estas transformaciones metabólicas son similares a las de la vía que metaboliza el ácido araquidónico a LTA 4 , LTC 4 , LTD 4 y LTE 4 y se presume que son realizadas por las mismas enzimas [26] [28] [27] (Las eoxinas también se denominan 14,15-leucotrienos o 14,15-LT).
  • Metabolizado alternativamente por 15-LO-1 a varios 8,15-diHETEs incluyendo los dos diastereómeros 8( R ) y 8( S ) del ácido 8,15( S )-dihidroxi-5,9,11,13-eicosatetraenoico (8,15-leucotrienos B4) y a dos ácidos isoméricos eritro -14,15-dihidroxi-5-cis-8,10,12-eicosatetraenoicos (14,15-leucotrienos B4). [29] [30] [31]
  • Metabolizado por 15-LOX-2 a 11( S )-hidroxi-14( S ),15( S )-epoxi-5( Z ),8( Z ),12( E )-ácido eicosatrienoico y 13( R )-hidroxi-14( S ),15( S )-epoxi-5( Z ),8( Z ),11( Z )-ácido eicosatrienoico; estos dos productos son hepoxilinas nuevas producidas por ALOX15 en lugar de ALOX12, la enzima responsable de producir las otras hepoxilinas en humanos. [32] Las dos hepoxilinas nuevas se denominan respectivamente 14,15-HXA 3 y 14,15-HXB 3 . La 14,15-HXA 3 puede ser metabolizada adicionalmente por las glutatión transferasas a ácido 11( S ),15( S )-dihidroxi-14( R )-glutatión-(5 Z ),8( Z ),12( E )-eicosatrienoico ( 14,15-HXA 3 C ) que luego es metabolizado adicionalmente a ácido 11( S ),15( S )-dihidroxi-14( R )-cisteinil-glicil-(5 Z ),8( Z ),12( E )-eicosatrienoico (14,15-HXA 3 D). [32]
  • Isomerizado a ácido 15( S )-hidroxi-11,12-cis-epoxi-5 Z ,8 Z ,13 E -eicosatrienoico (es decir, 15-H-11,12-EETA) por una actividad de hidroperóxido isomerasa y luego a ácido 11,12,15-trihidroxi-5 Z ,8 Z ,12 E -eicosatrienoico (es decir, 11,12,15-THETA) y ácido 11,14,15-trihidroxi-5 Z ,8 Z ,12 E -eicosatrienoico (es decir, 11,14,15-THETA) por una actividad de epóxido hidrolasa soluble o, por ácido en una reacción no enzimática (la configuración R, S de los residuos hidroxi en los dos últimos metabolitos no se ha definido). [33]
  • Isomerizado a diastereoisómeros treo y eritro del ácido 13-hidroxi-14,15-cis-epoxi-5 Z ,8 Z ,11 Z -eicosatrienoico (es decir, 15-H-11,12-EETA) por una actividad de hidroperóxido isomerasa, posiblemente un citocromo P450 , es decir, CYP2J2. [34]
  • Metabolizado por enzimas del citocromo P450 (CYP) como CYP1A1 , CYP1A2 , CYP1B1 y CYP2S1 a 15-oxo-ETE. [35]
  • Se metaboliza en la epidermis de la piel por la lipoxigenasa 3 de tipo epidérmico (eLOX3, codificada por el gen ALOXE3 ) para producir dos productos, hepoxilina A3 (HxA3, es decir, 13 R -hidroxi-14( S ),15( S )-epoxi-5 Z ,8 Z ,11 Z -ácido eicosatetraenoico) y 15-oxo-ETE). [36]
  • Se convierte en su derivado epóxido 14,15 , eoxina A4, y se metaboliza aún más a eoxina C4, eoxina D4 y eoxina E4 (no hay eoxina B4). [37]
  • Se degrada de forma no enzimática a varios electrófilos que dañan las células, como el 4-hidroxi-2( E )-nonenal y el 4-oxo-2( E )-nonenal . [38]

15( S )-HETE puede ser:

  • Oxidado a su análogo ceto , 15-oxo-ETE, por la misma enzima que convierte las prostaglandinas de las series A, E y F a sus análogos 15-ceto, a saber, la 15-hidroxiprostaglandina deshidrogenasa dependiente de NAD + ; 15-oxo-ETE, similar a 15( S )-HETE, puede acilarse en fosfatidiletanolamina de membrana [23] [24] o, similar a 15( S )-HpETE, conjugarse con glutatión para formar un aducto de 13-cisteinil-glicil-glutamina, a saber, ácido 13-glutatión,15-oxo-5( S ),8( Z ),11( E )-eicosatrienoico; El último metabolito es atacado por la γ-glutamil-transferasa para formar ácido 13-cisteinil-glicina,15-oxo-5( S ),8( Z ),11( E )-eicosatrienoico. [39]
  • Acilado en fosfolípidos de membrana , particularmente fosfatidilinositol y fosfatidiletanolamina . Los productos fosfolípidos contienen este 15( S )-HETE probablemente en la posición sn -2. Los fosfolípidos que contienen 15( S )-HETE también pueden formarse directamente por la acción de 15-LO-1 sobre fosfatidilinositoles de membrana o fosfatidiletanolaminas que contienen ácido araquidónico en las posiciones sn -2. [21] [40] [41] [42] El 15-HETE unido a fosfatidiletanolamina puede convertirse en 15-oxo-ETE unido a fosfatidiletanolamina. [24]
  • Oxigenado por la 5-lipoxigenasa ( ALOX5 ) para formar su derivado epóxido 5,6-trans que luego puede reorganizarse en las lipoxinas (LX), LXA 4 (es decir, 5( S ),6( R ),15( S )-trihidroxi-7 E ,9 E ,11 Z ,13 E -ácido eicosatetraenoico) y LXB 4 (es decir, 5( S ),14( R ),15( S )-trihidroxi-6 E ,8 Z ,10 E ,12 E -ácido eicosatetraenoico) [3] o en 5 (S ),15( S )-dihidroperoxi-6 E ,8 Z ,11 Z ,13 E -eicosatetraenoato (es decir, 5( S ),15( S )-diHETE). [43] [44] El 5( S ),15( S )-diHETE puede luego oxidarse a 5-oxo-15( S )-hidroxi-6 E ,8 Z ,11 Z ,13 E -eicosatetraenoato (es decir, 5-oxo-15( S )-hidroxi-ETE). Los dos últimos metabolitos también pueden formarse mediante el metabolismo del ácido 5-hidroxieicosatetraenoico (es decir, 5-HETE) y del ácido 5-oxo-eicosatetraenoico (es decir, 5-oxo-ETE) por parte del 15-LO. [45] [46]

15( R )-HpETE puede ser:

  • Reducido a 15( R )-HETE por la misma vía que reduce 5( S )-HpETE a 15( S )-HETE. [38]
  • Similar al 15( S )-HpETE, sujeto a descomposición para formar varios electrófilos bifuncionales potencialmente tóxicos como el 4-hidroxi-2( E )-nonenal y el 4-oxo-2( E )-nonenal. [38]

15( R )-HETE puede ser:

  • Similar al 15( S )-HETE, oxidado por la 5-hidroxiprostaglandina deshidrogenasa dependiente de NAD para formar 15-oxo-ETE, cuyo producto puede convertirse en sus productos 13-cisteinil-glicil-glutamil y luego 13-cisteinil-glicina como se describió anteriormente para el 5( S )-HETE. [39]
  • Similar a 15( S )-HETE, oxigenado por ALOX5 para formar su derivado 5,6-óxido que luego se reordena en los diastereómeros 15( R ) de LXA 4 y (LXB 4 viz., 15-epi-LXA 4 5( S ),6( R ),15( R )-trihidroxi-7 E ,9 E ,11 Z ,13 E -ácido eicosatetraenoico) y 15-epi-LXB 4 (es decir, 5( S ),14( R ),15( S )-trihidroxi- 6 E,8 Z ,10 E ,12 E -ácido eicosatetraenoico, respectivamente. [43] [3]

Actividades

15(S)-HpETE y 15(S)-HETE

La mayoría de los estudios han analizado la acción del 15( S )-HETE, pero no la de su precursor menos estable, el 15( S )-HpETE. Dado que este precursor se convierte rápidamente en 15( S )-HETE en las células, es probable que los dos metabolitos compartan actividades similares. Sin embargo, en muchos estudios no está claro si estas actividades reflejan su acción intrínseca o su conversión en los metabolitos mencionados anteriormente.

15( S )-HpETE y 15( S )-HETE se unen y activan el receptor acoplado a proteína G , receptor de leucotrieno B4 2 , es decir, BLT2. [47] Esta activación del receptor puede mediar, al menos en parte, ciertas actividades estimulantes de células de los dos metabolitos. BLT2 puede ser responsable en parte o en su totalidad de la mediación de las actividades de promoción del crecimiento y antiapoptosis ( es decir, antimuerte celular) de 15( S )-HETE en células de cáncer de mama humano cultivadas; [48] células de colon de cáncer humano, [49] células de cáncer hepatocelular humano HepG2 y SMMC7721; [50] células 3T3 de ratón (una línea celular de fibroblastos ); [51] fibroblastos de adventicia de PA de rata; [52] células de riñón de hámster bebé ; [53] y diversos tipos de células endoteliales vasculares . [54] [55] [56] [57] Estos efectos estimulantes del crecimiento podrían contribuir a la progresión de los tipos de cáncer citados en modelos animales o incluso en humanos [48] [49] y al exceso de fibrosis que causa el estrechamiento de las arterias pulmonares en la hipertensión pulmonar inducida por hipoxia [51] o el estrechamiento de las arterias portales en la hipertensión portal que acompaña a la cirrosis hepática. [58] El 15( S )-HETE también puede actuar a través de BLT2 para estimular una respuesta contráctil inmediata en las arterias pulmonares de rata [59] y su efecto angiogénico en las células endoteliales vasculares umbilicales [55] y dérmicas [54] humanas .

15( S )-HpETE y 15( S )-HETE también se unen directamente con el receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma y lo activan . [60] Esta activación puede contribuir a la capacidad de 15( S )-HETE para inhibir el crecimiento de las líneas celulares de cáncer de próstata humano cultivadas PC-3 , LNCaP y DU145 y células de próstata humanas no malignas; [61] [62] células de adenocarcinoma de pulmón A549 ; [63] células de cáncer colorrectal humano; [64] células epiteliales de la córnea; [65] y células de leucemia de células T Jurkat . [66] La disminución en el nivel de enzimas formadoras de 15( S )-HpETE y la consiguiente caída en la producción celular de 15-HETE que ocurre en las células de cáncer de próstata humano puede ser un mecanismo por el cual esta y quizás otras células cancerosas humanas (por ejemplo, las del colon, recto y pulmón) evitan las acciones inductoras de apoptosis de 15( S )-HpETE y/o 15( S )-HETE y, por lo tanto, proliferan y se propagan. [67] [68] En este escenario, 15( S )-HETE y una de sus enzimas formadoras, particularmente 15-LOX-2, parecen actuar como supresores de tumores.

Algunos de los efectos inhibidores de 15( S )-HpETE y 15( S )-HETE, particularmente cuando son inducidos por altas concentraciones (p. ej. >1-10 micromolar), pueden deberse a un mecanismo menos específico: 15( S )-HpETE y en menor medida 15( S )-HETE inducen la generación de especies reactivas de oxígeno . Estas especies hacen que las células activen sus programas de muerte, es decir, apoptosis , y/o son abiertamente tóxicas para las células. [69] [70 ] [ 66] [71] [72] 15( S )-HpETE y 15( S )-HETE inhiben la angiogénesis y el crecimiento de células de leucemia mielógena crónica humana K-562 cultivadas mediante un mecanismo que está asociado con la producción de especies reactivas de oxígeno. [55] [73] [74]

Varios productos de degradación electrofílica bifuncionales de 15( S )-HpETE, por ejemplo, 4-hidroxi-2( E )-nonenal, 4-hidroperoxi-2( E )-nonenal, 4-oxo-2( E )-nonenal y cis -4,5-epoxi-2( E )-decanal, son mutágenos en células de mamíferos y, por lo tanto, pueden contribuir al desarrollo y/o progresión de cánceres humanos. [38]

15(R)-HETE

De manera similar a 15( S )-HpETE y 15( S )-HETE y con una potencia similar, 15( R )-HETE se une con el receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma y lo activa. [60] El precursor de 15( R )-HETE, 15( R )-HpETE puede, de manera similar a 15( S )-HpETE, descomponerse en los productos mutagénicos 4-hidroxi-2( E )-nonenal, 4-hidroperoxi-2( E )-nonenal, 4-oxo-2( E )-nonenal y cis -4,5-epoxi-2( E )-decanal y, por lo tanto, estar involucrado en el desarrollo y/o progresión del cáncer. [38]

15-Oxo-ETE

En monocitos humanos cultivados de la línea celular THP1 , 15-oxo-ETE inactiva IKKβ (también conocido como IKK2 ) bloqueando así las respuestas proinflamatorias mediadas por NF-κB de esta célula (por ejemplo, producción inducida por lipopolisacáridos de TNFα , interleucina 6 e IL1B ) mientras que simultáneamente activa las respuestas antioxidantes reguladas positivamente a través del elemento de respuesta antioxidante (ARE) al forzar al KEAP1 citosólico a liberar NFE2L2 que luego se mueve al núcleo, se une a ARE e induce la producción de, por ejemplo, hemoxigenasa-1, NADPH-quinona oxidorreductasa y posiblemente modificador de glutamato-cisteína ligasa. [75] Mediante estas acciones, 15-oxo-ETE puede amortiguar las respuestas inflamatorias y/o de estrés oxidativo . En un sistema libre de células, el 15-oxo-ETE es un inhibidor moderadamente potente (CI 50 = 1 μM) de la 12-lipoxigenasa pero no de otras lipoxigenasas humanas. [76] Este efecto también podría tener efectos antiinflamatorios y antioxidantes al bloquear la formación de 12-HETE y hepoxilinas . El 15-oxo-ETE es un ejemplo de un electrófilo de cetona insaturado α,β . Estas cetonas son altamente reactivas con los nucleófilos , aduciéndose, por ejemplo, a las cisteínas en la transcripción y a los factores y enzimas reguladores relacionados con la transcripción para formar sus productos alquilados y, por lo tanto, a menudo inactivados. [76] [77] Se presume que las actividades anteriores del 15-oxo-ETE reflejan su aducción a los elementos indicados. [75] El 15-oxo-ETE, a 2-10 μM, también inhibe la proliferación de células endoteliales de vena umbilical humanas cultivadas y células de cáncer colorrectal humano LoVo [78] [79] y a la concentración extremadamente alta de 100 μM inhibe la proliferación de células de cáncer de mama MBA-MD-231 y MCF7 cultivadas, así como de células de cáncer de ovario SKOV3. [80] Pueden utilizar un mecanismo de "aducción de proteínas" similar; de ser así, no se han definido ni sugerido las proteínas diana para estos efectos. Esta acción del 15-oxo-ETE puede inhibir la remodelación de los vasos sanguíneos y reducir el crecimiento de los tipos de células y cánceres citados. En concentraciones submicromolares, el 15-oxo-ETE tiene una actividad de quimiotaxis débil para los monocitos humanos y podría servir para reclutar este glóbulo blanco en respuestas inflamatorias . [81]

5-Oxo-15(S)-hidroxi-ETE

El 5-oxo-15( S )-hidroxi-ETE es propiamente un miembro de la familia de agonistas 5-HETE que se une al receptor oxoeicosanoide 1 , un receptor acoplado a proteína G , para activar sus diversas células diana. Como tal, es un potente estimulador de leucocitos , particularmente eosinófilos , así como otras células portadoras de OXE1, incluidas las células cancerosas MDA-MB-231 , MCF7 y SKOV3 (ver Ácido 5-hidroxiicosatetraenoico y Ácido 5-oxo-eicosatetraenoico ). [82] También se une y activa PPARγ y, por lo tanto, puede estimular o inhibir células independientemente de OXE1. [80]

Lipoxinas

LXA4, LXB4, AT-LXA4 y AT-LXB4 son mediadores pro-resolución especializados , es decir, inhiben potentemente la progresión y contribuyen a la resolución de diversas reacciones inflamatorias y alérgicas.

Eoxinas

La eoxina A4 , la eoxina C4 , la eoxina D4 y la eoxina E4 son análogos del leucotrieno A4 , C4 , leucotrieno D4 y E4 . La formación de los leucotrienos se inicia mediante el metabolismo de la 5-lipoxigenasa del ácido araquidónico para formar un 5,6- epóxido , es decir, el leucotrieno A4; el último metabolito se convierte luego en C4, D4 y E4 en sucesión. La formación de las eoxinas se inicia mediante un metabolismo mediado por la 15-lipoxienasa del ácido araquicónico a un 14,15-epóxido, la eoxina A4, seguido de su conversión en serie a las epoxinas C4, D4 y E4 utilizando las mismas vías y enzimas que metabolizan el leucotrieno A4 a sus productos derivados. Estudios preliminares han demostrado que las eoxinas tienen acciones proinflamatorias y sugieren que están implicadas en el asma grave, los ataques de asma inducidos por aspirina y quizás otras reacciones alérgicas. La producción de eoxinas por las células de Reed-Sternburg también ha llevado a sugerir que están implicadas en el linfoma de la enfermedad de Hodgkin. [27] Los fármacos que bloquean las 15-lipoxigenasas pueden ser útiles para inhibir la inflamación al reducir la producción de eoxinas. [83]

Véase también

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