Coriomeningitis linfocítica

La coriomeningitis linfocítica ( LCM ) es una enfermedad infecciosa viral transmitida por roedores que se presenta como meningitis aséptica , encefalitis o meningoencefalitis . Su agente causal es el mammarenavirus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV), un miembro de la familia Arenaviridae . El nombre fue acuñado por Charles Armstrong en 1934. ^[2]

La coriomeningitis linfocítica (LCM) es una "infección viral de las membranas que rodean el cerebro y la médula espinal y del líquido cefalorraquídeo". ^[3] El nombre se basa en la tendencia de un individuo a tener niveles anormalmente altos de linfocitos durante la infección. La coriomeningitis es una "meningitis cerebral en la que hay una marcada infiltración celular de las meninges , a menudo con una infiltración linfocítica de los plexos coroideos ". ^[4]

La infección por LCMV se manifiesta en una amplia gama de síntomas clínicos, e incluso puede ser asintomática para individuos inmunocompetentes. ^[5] El inicio ocurre típicamente entre una o dos semanas después de la exposición al virus y es seguido por una enfermedad febril bifásica. Durante la fase inicial o prodrómica, que puede durar hasta una semana, los síntomas comunes incluyen fiebre, falta de apetito, dolor de cabeza, dolores musculares, malestar , náuseas y/o vómitos. Los síntomas menos frecuentes incluyen dolor de garganta y tos, así como dolor en las articulaciones, el pecho y la parótida . El inicio de la segunda fase ocurre varios días después de la recuperación, y consiste en síntomas de meningitis o encefalitis. Los hallazgos patológicos durante la primera etapa consisten en leucopenia y trombocitopenia . Durante la segunda fase, los hallazgos típicos incluyen niveles elevados de proteínas, aumento del recuento de leucocitos o una disminución de los niveles de glucosa del líquido cefalorraquídeo). ^[6]

Ocasionalmente, un paciente mejora durante unos días, luego recae con meningitis aséptica o, muy raramente, meningoencefalitis. ^[7] Los pacientes con meningitis pueden tener rigidez de nuca, fiebre, dolor de cabeza, mialgia, náuseas y malestar. En algunas ocasiones, la meningitis se presenta sin un síndrome prodrómico. ^[7] La ​​meningoencefalitis se caracteriza por signos neurológicos más profundos, como confusión, somnolencia, anomalías sensoriales y signos motores. Las complicaciones subnotificadas incluyen mielitis, síndrome de tipo Guillain-Barré, parálisis de los nervios craneales, hidrocefalia transitoria o permanente, pérdida auditiva neurosensorial, orquitis, artritis y parotiditis. ^[7] Las infecciones por LCMV también se han asociado con pancreatitis, neumonitis, miocarditis y pericarditis. ^[7] La ​​enfermedad completa suele durar de 1 a 3 semanas; ^[7] no obstante, es posible que se produzca daño neurológico temporal o permanente en todas las infecciones del sistema nervioso central, especialmente en los casos de meningoencefalitis. No se han reportado infecciones crónicas en humanos y rara vez ocurren muertes. ^[7]

Coriomeningitis linfocítica por mammarenavirus
Micrografía electrónica con tinción negativa de un arenavirus de un ratón que dio positivo para LCM
Clasificación de virus
(sin clasificar):	Virus
Reino :	Riboviridae
Reino:	Virus de la ortiga
Filo:	Negarnaviricota
Clase:	Elioviricetes
Orden:	Virus Bunya
Familia:	Arenavirus
Género:	Mammarenavirus
Especies:	Coriomeningitis linfocítica por mammarenavirus
Sinónimos
Virus de la coriomeningitis linfocítica

Existen varias cepas del virus LCM, entre las que las más utilizadas son LCMV Armstrong y LCMV Clone 13. Armstrong es la cepa original del virus que fue aislada del cerebro por Charles Armstrong en 1934. Desencadena una respuesta vigorosa de linfocitos T citotóxicos (CTL) y, por lo tanto, es eliminada rápidamente por el huésped. Esto se conoce como infección aguda (Armstrong) por LCMV. ^[8] Por otro lado, Clone 13 es una variante de la cepa viral Armstrong, aislada del bazo y, en consecuencia, es trópica para los órganos viscerales. Se aisló por primera vez de ratones que sufrieron una infección persistente por LCMV desde el nacimiento. ^[8] Esta variante potencia una respuesta CTL menos vigorosa en el sistema inmunológico y, por lo tanto, puede persistir en el organismo huésped indefinidamente. Esto último se conoce como infección crónica (Clone 13) por LCMV. ^[8]

El LCMV es un virus con envoltura esférica con un diámetro entre 60 y 300 nm. ^{[9] La} nucleocápside helicoidal contiene un genoma de ARN que consiste en dos segmentos de ARN monocatenario negativos. ^[9] La cadena de ARN negativa, complementaria a la cadena de ARNm necesaria, indica que primero debe transcribirse en una cadena de ARNm positiva antes de que pueda traducirse en las proteínas requeridas. La cadena L es ARN ambisentido , que codifica múltiples proteínas en direcciones opuestas, separadas por una región intergénica. Tiene un tamaño aproximado de 7,2 kb y codifica una proteína de alta masa molecular (L; 200  kDa ) y un pequeño polipéptido Z de 11 kDa con función desconocida y un motivo de dedo anular . ^{[9] La} ARN polimerasa dependiente de ARN viral está codificada por la proteína L que contiene motivos característicos conservados en todas las ARN polimerasas dependientes de ARN. La hebra S es ambisense y tiene un tamaño aproximado de 3,4 kb. ^[9] Codifica las dos proteínas estructurales principales: la nucleoproteína (NP) (63 kDa) y el complejo precursor de la glicoproteína (GPC) (75 kDa). ^[10] Esta última sufre una escisión postraduccional en dos pasos separados: primero en el retículo endoplasmático , donde después de la traducción en la membrana, la región del péptido señal estable es escindida por la peptidasa señal (SPasa); en particular, este péptido señal se conserva, a diferencia de otros virus. La segunda escisión ocurre en el aparato de Golgi , donde GP1-GP2, después de haber sido traficado al Golgi, se escinde en glicoproteínas virales maduras separadas , GP1 y GP2 (con escisión mediada por SK1-/PS1 o MBTPS1 ). ^[9] Las espigas presentes en la envoltura del virión están dictadas por la formación de tetrámeros de GP-1 y GP-2. ^[9]

Cuando el virus de la leucemia mieloide crónica ataca una célula, el proceso de replicación comienza con la unión del virus a los receptores del huésped a través de sus glicoproteínas de superficie. ^[11] Luego, se endocita en una vesícula dentro de la célula huésped y crea una fusión de las membranas del virus y la vesícula. Luego, la ribonucleocápside se libera en el citoplasma. La ARN polimerasa dependiente de ARN ^[11] que viene con el virus se une inicialmente a un promotor en los segmentos L y S y comienza la transcripción de ARNm de cadena negativa a ARNm de cadena positiva. La formación de una fuerte secuencia de horquilla al final de cada gen termina la transcripción. ^[11] Las cadenas de ARNm están cubiertas por la ARN polimerasa dependiente de ARN en el citoplasma ^[11] y luego se traducen en las cuatro proteínas esenciales para el ensamblaje del virus de la leucemia mieloide crónica. La ribonucleocápside interactúa con la proteína de la matriz Z ^[11] y se forma en la membrana celular, liberando el virión de la célula infectada.

El primer arenavirus , el mammarenavirus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV), fue aislado en 1933 por Charles Armstrong durante un estudio de una epidemia en San Luis . Aunque no fue la causa del brote, se descubrió que el LCMV era causa de meningitis no bacteriana o aséptica . ^{[ cita requerida ]}

En 1996, Peter Doherty y Rolf Zinkernagel compartieron el Premio Nobel de Medicina y Fisiología ^[8] por su trabajo con LCMV que condujo a una comprensión fundamental de la respuesta inmune adaptativa, la restricción MHC . En la década de 1970, los estudios sobre la importancia del locus MHC se realizaron exclusivamente en trasplantes y rechazo de tumores. Teniendo esto en cuenta, Doherty y Zinkernagel estaban trabajando en la respuesta de los ratones a las infecciones por virus. Observaron que los receptores de células T deben reconocer un complejo de antígeno extraño y un antígeno MHC para destruir las células infectadas. Su experimento clave consistió en la recolección de esplenocitos que contenían linfocitos T citotóxicos (CTL) específicos del LCMV de una cepa de ratón infectada A. ^[8] Luego, estos se mezclaron in vitro con fibroblastos o macrófagos infectados por el virus de dos cepas de ratón diferentes, A y B. Mediante el método de ensayo de citotoxicidad por liberación de Cr, ^[8] marcando así los CTL con cromo-51 (Cr-51), la destrucción de las células infectadas por los CTL se cuantificó mediante la liberación de Cr-51. Los resultados mostraron que los CTL mataban solo las células infectadas de la cepa A y no lisaban las células no infectadas ni las células infectadas de la cepa B. ^[8] Llegaron a la conclusión de que estos CTL específicos del virus solo lisan las células que llevan las mismas moléculas del sitio principal de histocompatibilidad (MHC) que los propios CTL. Por lo tanto, los CTL específicos del virus están "restringidos por el MHC". ^[8] Este descubrimiento condujo a una mayor comprensión de un aspecto importante del sistema inmunológico. ^{[ cita requerida ]}

El virus de la leucemia mieloide crónica (LCMV) se transmite de forma natural a través del ratón doméstico común , Mus musculus . ^[12] Una vez infectados, estos ratones pueden infectarse crónicamente al mantener el virus en la sangre o eliminarlo de forma persistente en la orina. Los ratones hembra infectados crónicamente suelen transmitir la infección a sus crías ( transmisión vertical ), que a su vez se infectan crónicamente. Otros modos de transmisión de ratón a ratón incluyen las secreciones nasales, la leche de madres infectadas, las mordeduras y durante el acicalamiento social dentro de las comunidades de ratones. También se produce la transmisión aérea. ^[13]

El virus parece ser relativamente resistente a la desecación y, por lo tanto, los humanos pueden infectarse al inhalar partículas infecciosas en aerosol de orina, heces o saliva de roedores, al ingerir alimentos contaminados con el virus, al contaminar las membranas mucosas con fluidos corporales infectados o al exponer directamente cortes u otras heridas abiertas a sangre infectada con el virus. Los únicos casos documentados de transmisión de animales han ocurrido entre humanos y ratones o hámsteres. ^{[ cita requerida ]}

Se han notificado casos de coriomeningitis linfocítica en América del Norte y del Sur, Europa, Australia y Japón, en particular durante el siglo XX. ^{[14] [15]} Sin embargo, la infección puede producirse en cualquier lugar donde exista una población de roedores infectados. ^[13] El LCMV se encuentra en todo el mundo y su huésped natural, el roedor, se ha establecido en todos los continentes, excepto en la Antártida. ^[7]

La seroprevalencia es de aproximadamente el 5% (0,7–4,7%) de la población estadounidense. Tiende a ser más común entre los grupos socioeconómicos más bajos, probablemente como reflejo de contactos más frecuentes y directos con ratones. Sin embargo, obtener una idea precisa de la prevalencia por región geográfica es difícil debido a la falta de notificación. ^[15]

La coriomeningitis linfocítica es una preocupación particular en obstetricia, ya que se sabe que ocurre transmisión vertical. Para las madres inmunocompetentes, no existe una amenaza significativa, pero el virus tiene efectos dañinos sobre el feto. Si la infección ocurre durante el primer trimestre, el LCMV resulta en un mayor riesgo de aborto espontáneo. ^[14] La infección congénita posterior puede provocar malformaciones como calcificaciones intracraneales, hidrocefalia, microcefalia o macrocefalia , discapacidades intelectuales y convulsiones. ^[16] Otros hallazgos incluyen cicatrices coriorretinianas y atrofia óptica. La coriorretinitis , a la que le siguen las cicatrices coriorretinianas, es la lesión ocular más común. ^[7] La ​​mortalidad entre los bebés es de aproximadamente el 30%. Entre los sobrevivientes, dos tercios tienen anomalías neurológicas duraderas. ^[14]

También se pueden observar otros defectos oculares, como atrofia óptica, microftalmia, vitreítis, leucocoria y cataratas. La mayoría de los bebés en una serie de casos tenían un peso normal al nacer, aunque el 30% tenía bajo peso. ^[7] La ​​neumonía por aspiración puede ser una complicación fatal. Los bebés que sobreviven pueden tener defectos neurológicos graves, como epilepsia, alteración de la coordinación, pérdida visual o ceguera, diplejia espástica o cuadriparesia/cuadriplejia, retraso del desarrollo y discapacidad intelectual. ^[7] Ocasionalmente se han notificado casos menos graves con hipoplasia cerebelosa aislada y síntomas de ataxia y nerviosismo. ^[7] También ha habido casos raros con evidencia de coriorretinitis pero sin signos neurológicos. Los signos sistémicos parecen ser raros, pero se han documentado hepatoesplenomegalia, trombocitopenia e hiperbilirrubinemia en algunos casos, y se notificaron ampollas en la piel en un bebé. ^[7]

Si una mujer ha estado en contacto con un roedor durante el embarazo y se manifiestan síntomas de LCM, se puede realizar un análisis de sangre para determinar si ha habido una infección previa o actual. Los antecedentes de infección no suponen un riesgo para futuros embarazos. ^[17]

Los pacientes infectados en trasplantes de órganos sólidos han desarrollado una enfermedad mortal grave, que comenzó a las pocas semanas del trasplante. ^[7] En todos los casos notificados, los síntomas iniciales incluyeron fiebre, letargo, anorexia y leucopenia, y progresaron rápidamente a insuficiencia orgánica multisistémica, insuficiencia hepática o hepatitis grave, disfunción del órgano trasplantado, coagulopatía, hipoxia, bacteriemias múltiples y shock. ^[7] También se observaron exantema localizado y diarrea en algunos pacientes. Casi todos los casos han sido mortales. ^[7]

En mayo de 2005, cuatro receptores de trasplantes de órganos sólidos contrajeron una enfermedad que más tarde se diagnosticó como coriomeningitis linfocítica. Todos recibieron órganos de un donante común y, al mes de recibir el trasplante, tres de los cuatro receptores habían muerto como resultado de la infección viral. ^[18] La investigación epidemiológica rastreó la fuente hasta un hámster mascota que el donante de órganos había comprado recientemente en una tienda de mascotas de Rhode Island. ^[6] Casos similares ocurrieron en Australia en 2006 ^{[19] [20]} y Massachusetts en 2008. No existe una prueba de infección por LCMV aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos para la detección de donantes de órganos. El Informe Semanal de Morbilidad y Mortalidad recomienda a los proveedores de atención médica "considerar la infección por LCMV en pacientes con meningitis y encefalitis asépticas y en receptores de trasplantes de órganos con fiebre inexplicable, hepatitis o insuficiencia orgánica multisistémica". ^[21]

La infección actual o previa se puede detectar mediante un análisis de sangre. ^[17] Sin embargo, algunos autores señalan que estas pruebas de fijación del complemento son insensibles y no deben utilizarse para el diagnóstico. ^[14] La Dra. Clare A. Dykewicz, et al. afirman:

La infección por LCMV debe considerarse en el diagnóstico diferencial de cualquier infección viral grave compatible o meningitis aséptica, especialmente cuando hay antecedentes de exposición ocupacional a roedores de laboratorio. El diagnóstico oportuno es importante no solo para acelerar el tratamiento de las personas infectadas, sino también para prevenir una mayor transmisión del LCMV a otros trabajadores y animales. ^[22]

El diagnóstico clínico de LCM se puede realizar a partir de la historia de los síntomas prodrómicos y considerando el período de tiempo antes de la aparición de los síntomas de meningitis, típicamente entre 15 y 21 días para LCM. ^[3]

El diagnóstico patológico de la infección congénita se realiza mediante una prueba de anticuerpos inmunofluorescentes (IFA) o un inmunoensayo enzimático para detectar anticuerpos específicos en la sangre o el líquido cefalorraquídeo. Recientemente se ha desarrollado un ensayo de PCR que puede utilizarse en el futuro para el diagnóstico prenatal; sin embargo, el virus no siempre está presente en la sangre o el LCR cuando nace el niño afectado. ^[14] El diagnóstico está sujeto a deficiencias metodológicas en lo que respecta a la especificidad y la sensibilidad de los ensayos utilizados. ^[23] Por esta razón, el LCMV puede ser más común de lo que se cree. ^[14]

Otro método de detección es la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR), que puede detectar ácidos nucleicos en la sangre y el líquido cefalorraquídeo (LCR) ^[7] . En la mayoría de los casos, no se utiliza el aislamiento del virus para el diagnóstico, pero se puede aislar de la sangre o del líquido nasofaríngeo en las primeras fases de la enfermedad ^[7] , o del LCR en pacientes con meningitis. El LCMV se puede cultivar en una variedad de líneas celulares, incluidas las células BHK21, L y Vero, y se puede identificar con inmunofluorescencia ^[7] . También se puede realizar un diagnóstico mediante la inoculación intracerebral de sangre o LCR en ratones ^{[7 ].}

El LCMV es susceptible a la mayoría de los detergentes y desinfectantes, incluidos el hipoclorito de sodio al 1 % , el etanol al 70 %, el glutaraldehído al 2 % y el formaldehído . ^[7] La ​​eficacia de la infección disminuye rápidamente por debajo de un pH de 5,5 y por encima de un pH de 8,5. Además, el LCMV también puede inactivarse mediante calor, luz ultravioleta o irradiación gamma. ^[7]

Los estudios han indicado que la infección humana del virus ocurre principalmente durante los meses de otoño e invierno, presumiblemente debido al movimiento de ratones en el interior. ^{[16] [24] Se pueden tomar varias medidas para prevenir la exposición al LCM de roedores salvajes en el hogar. Los} Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades proporcionan una lista de precauciones , que proporciona consejos para sellar la casa para mantener alejados a los roedores, usar trampas para eliminar los roedores existentes y mantener una casa limpia y saludable. ^[25] La nueva tecnología refleja una tendencia creciente hacia medios más humanos para eliminar roedores. Los productos incluyen dispositivos que emiten sonido ultrasónico que supuestamente irrita a los ratones y los aleja, y medios de muerte más rápidos e indoloros, como la minielectrocución o las cámaras de gas. Sin embargo, la trampa de resorte tradicional sigue siendo una opción económica y popular. ^[24]

El tratamiento es sintomático y de apoyo. Los niños con hidrocefalia a menudo necesitan una derivación ventriculoperitoneal . ^[7] El análogo nucleósido ribavirina se utiliza en algunos casos debido al efecto inhibidor que el agente tiene in vitro sobre los arenavirus. ^[14] Sin embargo, no hay evidencia suficiente de eficacia en humanos para apoyar el uso rutinario. ^[26] El único sobreviviente de una infección por LCMV asociada a un trasplante fue tratado con ribavirina y reducción simultánea de los medicamentos inmunosupresores. ^[7] Se requiere un tratamiento temprano e intravenoso con ribavirina para una eficacia máxima, y ​​puede producir efectos secundarios considerables. ^[27] La ​​ribavirina aún no se ha evaluado en ensayos clínicos controlados. ^{[ cita requerida ]}

En general, no se recomienda el uso de ribavirina durante el embarazo, ya que algunos estudios indican la posibilidad de efectos teratogénicos . Si se desarrolla meningitis aséptica, encefalitis o meningoencefalitis como consecuencia de LCMV, puede ser necesaria la hospitalización y el tratamiento de apoyo. En algunas circunstancias, también se puede considerar el uso de medicamentos antiinflamatorios. ^[14] En general, la mortalidad es inferior al uno por ciento. ^[21]

La coriomeningitis linfocítica no es una infección comúnmente reportada en humanos, aunque la mayoría de las infecciones son leves y a menudo nunca se diagnostican. Las encuestas serológicas sugieren que aproximadamente el 1-5% de la población en los EE. UU. y Europa tiene anticuerpos contra LCMV. ^[7] La ​​prevalencia varía con las condiciones de vida y la exposición a ratones, y ha sido más alta en el pasado debido a los estándares de vida más bajos. La isla de Vir en Croacia es uno de los mayores lugares de origen endémico descritos de LCMV en el mundo, con pruebas de IFA que han encontrado anticuerpos LCMV en el 36% de la población. ^{[28] [29]} Las personas con el mayor riesgo de infección son el personal de laboratorio que manipula roedores o células infectadas. ^[7] La ​​temperatura y la época del año también son un factor crítico que contribuye al número de infecciones por LCMV, particularmente durante el otoño y el invierno ^[7] cuando los ratones tienden a mudarse al interior. Se cree que aproximadamente el 10-20% ^[7] de los casos en individuos inmunocompetentes progresan a enfermedad neurológica, principalmente como meningitis aséptica. La tasa de letalidad general es inferior al 1% ^[7] y las personas con complicaciones, incluida la meningitis, casi siempre se recuperan por completo. También se han notificado casos raros de meningoencefalitis. ^[7] Es probable que la enfermedad sea más grave en personas inmunodeprimidas. ^[7]

Se han notificado más de 50 casos de infección congénita por LCMV en todo el mundo. ^[7] La ​​probabilidad de que una mujer se infecte tras estar expuesta a roedores, la frecuencia con la que el LCMV cruza la placenta y la probabilidad de que estos lactantes presenten signos clínicos aún no se conocen bien. En un estudio, se detectaron anticuerpos contra el LCMV en el 0,8% de los lactantes normales, ^[7] en el 2,7% de los lactantes con signos neurológicos ^[7] y en el 30% de los lactantes con hidrocefalia. ^[7] En Argentina, no se notificaron infecciones congénitas por LCMV entre 288 madres sanas y sus lactantes. ^[7] Sin embargo, un estudio ^[7] encontró que dos de 95 niños en un hogar para personas con discapacidades mentales graves habían sido infectados con este virus. El pronóstico para los lactantes gravemente afectados parece ser malo. En una serie, el 35% de los lactantes diagnosticados con infecciones congénitas habían muerto a la edad de 21 meses. ^[7]

La coriomeningitis linfocítica adquirida en trasplantes presenta una tasa de morbilidad y mortalidad muy elevada. En los tres casos notificados en los EE. UU. entre 2005 y 2010, ^[7] nueve de los diez receptores infectados murieron. ^[7] Un donante se había infectado a partir de un hámster mascota adquirido recientemente ^[7], mientras que en los demás casos se desconocía la fuente del virus.

El LCMV se ha aislado de pulgas , garrapatas , cucarachas , mosquitos Culicoides y Aedes . Se ha demostrado que las garrapatas, los piojos y los mosquitos transmiten este virus mecánicamente en el laboratorio. ^[7] La ​​presencia de LCMV en laboratorios puede causar graves repercusiones a largo plazo en la seguridad de los trabajadores. En 1989, se produjo un brote entre humanos en un instituto de investigación del cáncer de EE. UU. que estudiaba los efectos de varios agentes terapéuticos y de diagnóstico en modelos animales. Dichos agentes se habían desarrollado en el centro de cuidado de animales, que examinaba periódicamente a los animales centinela para detectar infecciones extrañas. Debido a un descuido, no se monitoreó a ningún animal centinela desde agosto de 1988 hasta marzo de 1989. Cuando se reanudaron las pruebas, se encontraron anticuerpos LCMV en los hámsteres centinela más viejos. Varios trabajadores informaron síntomas compatibles con la infección por LCMV, lo que llevó a una investigación. Se obtuvieron muestras de sangre y se analizaron para detectar anticuerpos LCMV. De los 82 trabajadores que fueron examinados, siete tenían evidencia serológica definitiva de infección previa por LCMV y dos fueron hospitalizados por una enfermedad febril aguda. Los siete informaron haber tenido contacto directo con los animales en el instituto. ^[22]

Un riesgo adicional asociado con el LCMV en los laboratorios es que los resultados experimentales pueden ser engañosos. ^[22] La interferencia con la investigación puede implicar:

[Inhibición de] la inducción tumoral debida al virus del polioma y al virus del tumor mamario en el ratón , e [interferencia] con la leucemia trasplantable en el conejillo de indias y el ratón. La infección se asocia con la depresión de la inmunidad celular en el ratón. El rechazo de los injertos cutáneos o de los tumores trasplantables puede retrasarse. Además, la infección aumentará la sensibilidad del ratón al virus de la ectromelia y a las endotoxinas bacterianas. ^[30]

Los brotes notificados han disminuido, tal vez debido a una mejor gestión de los riesgos biológicos en los laboratorios. Sin embargo, es posible que se hayan pasado por alto casos esporádicos debido a la amplia gama de presentaciones clínicas. Clare A. Dykewicz, et al. recomiendan realizar un cribado minucioso de los animales de laboratorio que se van a utilizar en instalaciones de investigación, ya sea mediante muestras de suero o alícuotas de líneas celulares, así como garantizar una ventilación adecuada en las zonas de alojamiento y el uso de productos sanitarios adecuados. ^[22] Otras prácticas para reducir la contaminación cruzada en roedores incluyen lavarse las manos o cambiarse los guantes entre las actividades de cuidado de los animales, descontaminar completamente las jaulas antes de reutilizarlas y evitar alojar a roedores sanos en las proximidades de roedores potencialmente infectados. ^[6]

Aunque el ratón doméstico ( Mus musculus ) es el principal reservorio del LCMV, también se encuentra a menudo en el ratón de campo ( Apodemus sylvaticus ) y el ratón de cuello amarillo ( Apodemus flavicollis ). ^[7] Las poblaciones de hámster pueden actuar como reservorios. Otros roedores, incluidos los conejillos de indias, las ratas y las chinchillas, pueden infectarse, pero no parecen mantener el virus. ^[7] Se ha demostrado que el LCMV causa enfermedad en primates del Nuevo Mundo como macacos, titíes y tamarinos. ^[7] También se han reportado infecciones en conejos, perros y cerdos. ^[7] Después de la inoculación experimental, el período de incubación en ratones adultos es de 5 a 6 días. ^[7] Los ratones y hámsteres infectados congénita o neonatalmente no se vuelven sintomáticos durante varios meses o más. ^[7]

Un estudio realizado por John Hotchin y Heribert Weigand, del Departamento de Salud del Estado de Nueva York, concluyó que "la edad del ratón cuando se expone por primera vez al virus determina su respuesta inmunitaria". Si la infección por LCMV ocurre en el útero o dentro de las primeras horas de vida, durante el período de inactividad inmunológica, el ratón desarrollará tolerancia inmunitaria. El virus continuará proliferando durante un tiempo indefinido. Sin embargo, si un ratón se infecta después del período neonatal, cuando el sistema inmunológico responde, la respuesta inmunitaria está activa. Este conflicto inmunológico puede resultar de una de tres maneras: parálisis inmunológica, supresión significativa o completa del virus con inmunidad a la reinfección o muerte. Los ratones que se infectan después del período neonatal a menudo pasan por una etapa de "enanismo", que puede durar varias semanas. Los síntomas clínicos incluyen excitabilidad, pérdida de peso y retraso grave del crecimiento y desarrollo del cabello. En general, a medida que disminuye el período de tiempo entre el nacimiento y la inoculación, se produce menos enfermedad y mortalidad. ^[31]

Las lesiones post mortem en ratones muestran signos de hepatomegalia, esplenomegalia, linfadenopatía y riñones hinchados o encogidos y con hoyuelos debido a la glomerulonefritis. ^[7] Los hallazgos histológicos en ratones persistentemente infectados a menudo muestran glomerulonefritis crónica. ^[7] En estos ratones y algunos hámsteres, se presentan vasculitis e infiltrados linfocíticos en muchos órganos y tejidos, incluidos el hígado, el bazo, los pulmones, los riñones, el páncreas, los vasos sanguíneos, las meninges y el cerebro. ^[7]

La patogenia se produce de la misma manera en los hámsteres que en los ratones. ^[32] Los síntomas en los hámsteres son muy variables y, por lo general, indican que la mascota ha estado infectada y ha estado eliminando el virus durante varios meses. Los primeros signos pueden incluir inactividad, pérdida de apetito y un pelaje áspero. A medida que la enfermedad progresa, el animal puede experimentar pérdida de peso, postura encorvada, inflamación alrededor de los ojos y, finalmente, la muerte. Alternativamente, algunos hámsteres infectados pueden ser asintomáticos. ^[33]

La infección intracerebral experimental de ratas lactantes produce microcefalia, retinitis y la destrucción de varias regiones cerebrales, ^[7] lo que lleva a anomalías permanentes del movimiento, la coordinación, la visión y el comportamiento.

El LCMV causa hepatitis callitrícida ^[7] en primates del Nuevo Mundo. El inicio de la infección es inespecífico y puede incluir fiebre, anorexia, disnea, debilidad y letargo. La ictericia es característica y pueden desarrollarse hemorragias petequiales. ^[7] Generalmente, se produce postración y muerte. ^[7] Las lesiones de necropsia en primates con hepatitis callitrícida muestran signos de ictericia, hepatomegalia, esplenomegalia y hemorragias subcutáneas e intramusculares. ^[7] También se ha informado de derrame pleural y pericárdico, a veces hemático. ^[7] En la histología, se encuentra típicamente necrosis multifocal con cuerpos acidófilos e infiltrados inflamatorios leves en el hígado. ^[7]

Al igual que en los seres humanos, la sensibilidad de los métodos de prueba para roedores contribuye a la precisión del diagnóstico. El LCMV se identifica típicamente mediante serología. Sin embargo, en una colonia infectada endémicamente, los métodos más prácticos incluyen MAP (producción de anticuerpos de ratón) y pruebas de PCR . Otro medio de diagnóstico es introducir un ratón adulto conocido como ingenuo en la colonia de roedores sospechosa. El ratón introducido seroconvertirá, lo que permitirá el uso de anticuerpos de inmunofluorescencia (IFA), MFIA o ELISA para detectar anticuerpos. ^[30]

La terapia inmunosupresora ha sido eficaz para detener la enfermedad en animales de laboratorio. ^[32]

Las infecciones por LCMV son focales ^[7] Las estimaciones de su prevalencia en poblaciones de ratones salvajes varían de 0% a 60%, con una prevalencia promedio de 9%. ^[7] La ​​incidencia de LCMV en roedores domésticos es desconocida, sin embargo, muy pocos casos humanos han sido asociados con la exposición a mascotas. ^[7] En los casos asociados con trasplantes vinculados a un hámster mascota en 2005, otros dos hámsteres y un conejillo de indias en la tienda de mascotas, y aproximadamente el 4% ^[7] de los hámsteres en el distribuidor, también estaban infectados. Las tasas de morbilidad y mortalidad varían con la especie de animal y su edad en el momento de la infección, ^[7] así como la cepa del virus y la vía de exposición. Los ratones infectados neonatal y congénitamente permanecen asintomáticos durante muchos meses, pero la aparición de glomerulonefritis ^[7] reduce la expectativa de vida general. La tasa de morbilidad en ratones posneonatales infectados naturalmente es desconocida; sin embargo, la enfermedad subclínica puede ser la forma más común, ya que se han reportado pocos brotes naturales. ^[7] En los hámsteres, aproximadamente la mitad de todos los animales congénitamente infectados ^[7] eliminan el virus cuando tienen aproximadamente tres meses de edad y permanecen sanos; los animales restantes desarrollan una enfermedad crónica. ^[7] Los hámsteres infectados cuando son adultos generalmente permanecen asintomáticos. Se informa que la hepatitis callitrícida ^[7] es altamente mortal en titíes y tamarinos infectados naturalmente en zoológicos. Desde 1980, se han informado 12 brotes con 57 muertes ^{[7] en los EE. UU. En macacos rhesus infectados experimentalmente, tres de cuatro animales [7]} enfermaron fatalmente cuando la inoculación fue por vía intravenosa. En contraste, la inoculación por vía intragástrica generalmente condujo a infecciones asintomáticas, con enfermedad ocasional y pocas muertes. ^[7]

No se sabe que los roedores domésticos sean reservorios naturales del virus de la coriomeningitis linfocítica. Sin embargo, las mascotas pueden convertirse en vectores si se exponen a ratones domésticos salvajes en un criadero, una tienda de mascotas o en el hogar. Estas infecciones son poco frecuentes. ^[33] Hasta la fecha (enero de 2017), las infecciones documentadas en humanos se han producido solo después de la introducción en ratones, cobayas y hámsteres infectados, y la mayoría de los casos se han transmitido por ratones. La infección por LCMV en otros animales, incluidos los animales del zoológico, puede ser posible. ^{[6] [23]}

Al elegir una mascota, los CDC recomiendan buscar indicios generales de salud tanto en la futura mascota como en los demás animales que se encuentren en las instalaciones. El roedor elegido debe ser vivaz y estar alerta, tener un pelaje brillante, respirar normalmente y no tener secreciones en los ojos ni la nariz. Si uno de los animales de las instalaciones parece enfermo, es posible que los demás hayan estado expuestos y no se debe comprar ninguno de los roedores que se encuentran en ese lugar. ^[33]

No se recomiendan las pruebas serológicas para roedores domésticos, ya que no han sido confiables para detectar anticuerpos en animales con infecciones activas. Para fines de laboratorio, se utilizan tinciones inmunohistoquímicas de tejidos y aislamiento del virus para realizar pruebas más precisas, pero esto no es necesario para las mascotas domésticas en general. El mayor riesgo de infección para los humanos ocurre poco después de la compra de una mascota, por lo que la exposición al virus, si está presente, probablemente ya haya ocurrido a los dueños de mascotas existentes. La tenencia continuada plantea un riesgo adicional insignificante. ^[6]

El Centro Nacional de Enfermedades Infecciosas sugiere las siguientes precauciones para reducir el riesgo de infección por LCMV:

• Lávese las manos con agua y jabón después de manipular roedores domésticos; utilice desinfectantes para manos a base de alcohol y sin agua cuando no haya jabón disponible.
• Mantenga las jaulas de los roedores limpias y libres de ropa de cama sucia.
• Limpie la jaula en un área bien ventilada o al aire libre.
• Lávese bien las manos con agua y jabón después de limpiar los excrementos de las mascotas. Supervise de cerca a los niños pequeños, especialmente a los menores de cinco años, cuando limpien las jaulas y asegúrese de que se laven las manos inmediatamente después de manipular roedores y sus jaulas o camas.
• No bese a los roedores domésticos ni los sostenga cerca de su cara. ^[33]

Los propietarios de roedores que ya no deseen conservar su mascota deben consultar a un veterinario. Las mascotas no deben liberarse en la naturaleza por razones humanitarias, legales y ecológicas. Una vez comprado un roedor, no debe devolverse a la tienda de mascotas, ya que puede haber estado expuesto al virus de la lepra a través de los ratones domésticos. ^[5]

LCM es el arenavirus arquetípico y fue fundamental en la investigación que descubrió los principales mecanismos patogénicos de todos los arenavirus. ^[34]

El campo de la inmunología viral seguirá siendo descubierto por el sistema modelo del LCMV. Específicamente, el estudio de infecciones virales persistentes, así como el desarrollo de vacunas, representan dos áreas esenciales. ^[8] El LCMV ya se identifica como el mejor modelo para examinar la diferencia entre infección aguda y persistente en su huésped natural Mus musculus , el ratón doméstico común. Convenientemente, el ratón también es el modelo genético más utilizado para la genética de los mamíferos. Una diferencia fenotípica importante resulta de solo dos diferencias de nucleótidos ^[8] entre el LCMV agudo, también conocido como LCMV de Armstrong, y una de sus variantes, el Clon 13, que conduce a la infección persistente por LCMV. Una de las mutaciones de nucleótidos está en el proceso de formación de glucoproteína y afecta al tropismo. ^[8] La segunda mutación del par de bases afecta a la polimerasa, que influye en la capacidad replicativa. ^[8] No se entiende el mecanismo por el cual estas mutaciones causan infección aguda versus crónica por LCMV. ^{[ cita requerida ]}

Un aspecto importante de la sociedad moderna actual es la comprensión profunda de la carga del cáncer. ^[8] En muchos sentidos, esta enfermedad refleja una infección viral persistente, en la forma en que evade y progresa a pesar del esfuerzo del sistema inmunológico por eliminarla. ^[8] El modelo LCMV será un gran camino hacia los avances en los estudios sobre el cáncer. Además, LCMV ha sido un sistema modelo ampliamente utilizado para comprender la memoria de las células T ^[8] y la síntesis de vacunas. Fue el modelo original cuando se estudió por primera vez centrado en la respuesta de las células T CD8 a la infección por LCMV. ^[8] Además, una mejor comprensión de la memoria de las células T CD4+ también es un resultado de estudios con LCMV y continuará contribuyendo a un mecanismo más eficiente de formación de vacunas. Específicamente, LCMV se ha utilizado recientemente para cuantificar la eficiencia de un nuevo mecanismo de formación de vacunas basado en peróxido de hidrógeno. ^[8] La futura mejora del campo de la vacunología dependerá en gran medida del sistema modelo LCMV. ^{[ cita requerida ]}

El LCMV es un prototipo de virus de fiebre hemorrágica más graves, ^[8] especialmente el virus Lassa con la mayor prevalencia en África subsahariana. ^[8] Sin embargo, otras cepas de este virus (virus Junin y Machupo) ^[8] están presentes en partes de América del Sur y otras cepas continúan afectando significativamente a la población del sur de África. Dado que la sociedad moderna continúa convirtiéndose en un mundo más interconectado, la propagación de estas cepas de virus seguirá representando una amenaza grave en todo el mundo. Comprender la biología del virus modelo LCMV ayudará a avanzar en la comprensión de esta importante clase de virus y, más específicamente, brindará información sobre la biología del virus Lassa, que demuestra ser una amenaza creciente en todo el mundo. Además, el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los Estados Unidos (NIAID) ^[8] ha designado a la familia de arenaviridae como "Patógenos prioritarios de categoría A" . ^[8] Esto se traduce en el más alto nivel de importancia por el alto potencial de morbilidad y mortalidad de un agente infeccioso que es relativamente fácil de producir y transmitir. ^[8]

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