Istaroxima
Compuesto químico
Istaroxima
Datos clínicos
Otros nombres(3 Z ,5α)-3-[(2-Aminoetoxi)imino]androstano-6,17-diona
Estatus legal
Estatus legal
  • En investigación
Identificadores
  • (3 E ,5 S ,8 R ,9 S ,10 R ,13 S ,14 S )-3-(2-aminoetoxiimino)-10,13-dimetil-1,2,4,5,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahidrociclopenta[ a ]fenantreno-6,17-diona
Número CAS
  • 203737-93-3
Identificador de centro de PubChem
  • 9841834
Banco de medicamentos
  • DB06157
Araña química
  • 28521583
UNIVERSIDAD
  • W40687GO3S
Química biológica
  • ChEMBL2093999
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID20870222
Datos químicos y físicos
FórmulaC21H32N2O3​​​​​​​
Masa molar360,498  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • C[C@]12CCC(=NOCCN)C[C@@H]1C(=O)C[C@@H]3[C@@H]2CC[C@]4([C@H]3CCC4=O)C
  • InChI=1S/C21H32N2O3/c1-20-7-5-13(23-26-10-9-22)11-17(20)18(24)12-14-15-3-4-19(25)21(15,2)8-6-16(14)20/h14-17H,3-12,22H2,1-2H3/t14-,15-,16-,17+,20+,21-/m0/s1
  • Clave:MPYLDWFDPHRTEG-IFVNMTGRSA-N

Istaroxima es un fármaco en investigación en desarrollo para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda descompensada.

Originalmente patentado y desarrollado por Sigma-Tau , fue vendido a CVie Therapeutics en julio de 2012. [1]

Insuficiencia cardiaca

La istaroxima es un tratamiento para la insuficiencia cardíaca tanto sistólica como diastólica . [2]

  • La insuficiencia cardíaca sistólica se caracteriza por un vaciamiento ventricular deteriorado , causado por una contractilidad reducida.
  • La disfunción diastólica se define por un llenado ventricular defectuoso, causado por la incapacidad del corazón para relajarse adecuadamente entre latidos. [3]

Los flujos intracelulares de calcio regulan tanto la contracción como la relajación. Las células musculares cardíacas de pacientes con insuficiencia cardíaca muestran cantidades menores de calcio máximo en su citoplasma durante la contracción y una eliminación más lenta., [4] [5] El manejo inadecuado del calcio intracelular se debe a menudo a problemas en la capacidad de las células para mediar la entrada de calcio y el secuestro de calcio en el retículo sarcoplásmico ., [4] [6]

Mecanismo de acción

La istaroxima es un agente inotrópico positivo [2] que media su acción a través de la inhibición de la adenosina trifosfatasa de sodio/potasio (Na+/K+ ATPasa). [7] La ​​inhibición de la Na+/K+ ATPasa aumenta los niveles intracelulares de sodio, lo que revierte la fuerza impulsora del intercambiador de sodio/calcio , inhibiendo la extrusión de calcio y posiblemente facilitando la entrada de calcio., [5] [8]

Además, la istaroxima aumenta el calcio intracelular al mejorar la eficacia con la que el calcio intracelular desencadena la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico , [5] [8] y al acelerar el estado de inactivación de los canales de calcio de tipo L , que permiten la entrada de calcio. [9] En conjunto, los cambios en el manejo del calcio aumentan la contracción celular.

La istaroxima también mejora la fase de relajación del corazón [5] al aumentar la tasa de secuestro de calcio intracelular por la ATPasa de calcio del retículo sarcoplasmático, isotipo 2a (SERCA2a). [8] La SERCa2a es inhibida por el fosfolamban y las proporciones más altas de fosfolamban a SERCA2a causan inhibición de SERCA y relajación deteriorada. [5] La istaroxima reduce la interacción SERCA2a-fosfolamban, [5] [8] y aumenta la afinidad de SERCA2a por el calcio citosólico. [7] Los estudios sobre tejido cardíaco humano defectuoso muestran que la istaroxima aumenta la actividad de SERCA2a hasta en un 67%. [5]

Uso clínico

Los ensayos clínicos muestran que la istaroxima mejora la fracción de eyección , el volumen sistólico y la presión arterial sistólica , al mismo tiempo que mejora el llenado ventricular. [1] El fármaco también reduce la frecuencia cardíaca y la rigidez diastólica ventricular. [1] A diferencia de las terapias inotrópicas disponibles, la istaroxima puede permitir la acumulación de calcio citosólico evitando al mismo tiempo un estado proarrítmico . [5] [9] [10] [11]

Los mecanismos propuestos para el efecto antiarrítmico de la istaroxima incluyen una supresión de la corriente transitoria de calcio entrante directamente involucrada en la producción de posdespolarizaciones retardadas [5] y un secuestro de calcio mejorado debido a la estimulación de SERCA2a. [11] La regulación negativa de SERCA en el miocardio deficiente [12] podría sensibilizar a los pacientes al efecto perjudicial de otros inotrópicos positivos utilizados actualmente. El efecto lusitrópico de la istaroxima facilita su margen más amplio de seguridad, ya que los pacientes pueden recibir dosis más altas sin signos de arritmias. [10]

Referencias

  1. ^ abc Shah SJ, Blair JE, Filippatos GS, Macarie C, Ruzyllo W, Korewicki J, et al. (junio de 2009). "Efectos de la istaroxima en la rigidez diastólica en síndromes de insuficiencia cardíaca aguda: resultados del ensayo Efectos hemodinámicos, ecocardiográficos y neurohormonales de la istaroxima, un nuevo agente inotrópico y lusitrópico intravenoso: un ensayo controlado aleatorizado en pacientes hospitalizados con insuficiencia cardíaca (HORIZON-HF)". American Heart Journal . 157 (6): 1035–41. doi :10.1016/j.ahj.2009.03.007. PMID  19464414.
  2. ^ ab Mattera GG, Lo Giudice P, Loi FM, Vanoli E, Gagnol JP, Borsini F, Carminati P (enero de 2007). "Istaroxima: un nuevo agente lusoinotrópico para la insuficiencia cardíaca". La Revista Estadounidense de Cardiología . 99 (2A): 33A–40A. doi :10.1016/j.amjcard.2006.09.004. PMID  17239702.
  3. ^ Gheorghiade M, Ambrosy AP, Ferrandi M, Ferrari P (agosto de 2011). "Combinación de la activación de SERCA2a y la inhibición de la Na-K ATPasa: un nuevo enfoque prometedor para el tratamiento de los síndromes de insuficiencia cardíaca aguda con bajo gasto cardíaco". Discovery Medicine . 12 (63): 141–51. PMID  21878191.
  4. ^ ab Davies CH, Davia K, Bennett JG, Pepper JR, Poole-Wilson PA, Harding SE (noviembre de 1995). "Contracción reducida y respuesta de frecuencia alterada de miocitos ventriculares aislados de pacientes con insuficiencia cardíaca". Circulation . 92 (9): 2540–9. doi :10.1161/01.cir.92.9.2540. PMID  7586355.
  5. ^ abcdefghi Micheletti R, Palazzo F, Barassi P, Giacalone G, Ferrandi M, Schiavone A, et al. (enero de 2007). "Istaroxima, un estimulador de la actividad de la isoforma 2a de la adenosina trifosfatasa de calcio del retículo sarcoplásmico, como un nuevo enfoque terapéutico para la insuficiencia cardíaca". The American Journal of Cardiology . 99 (2A): 24A–32A. doi :10.1016/j.amjcard.2006.09.003. PMID  17239701.
  6. ^ Lehnart SE, Schillinger W, Pieske B, Prestle J, Just H, Hasenfuss G (septiembre de 1998). "Proteínas del retículo sarcoplásmico en la insuficiencia cardíaca". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 853 (1): 220–30. Bibcode :1998NYASA.853..220L. doi :10.1111/j.1749-6632.1998.tb08270.x. PMID  10603950. S2CID  22792584.
  7. ^ ab Rocchetti M, Besana A, Mostacciuolo G, Micheletti R, Ferrari P, Sarkozi S, et al. (abril de 2005). "Modulación de la función del retículo sarcoplásmico por inhibidores de la bomba Na+/K+ con diferente toxicidad: digoxina y PST2744 [(E,Z)-3-((2-aminoetoxi)imino)androstano-6,17-diona clorhidrato]". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 313 (1): 207–15. doi :10.1124/jpet.104.077933. PMID  15576469. S2CID  19954351.
  8. ^ abcd Rocchetti M, Alemanni M, Mostacciuolo G, Barassi P, Altomare C, Chisci R, et al. (septiembre de 2008). "Modulación de la función del retículo sarcoplásmico por PST2744 [istaroxima; clorhidrato de (E,Z)-3-((2-aminoetoxi)imino) androstano-6,17-diona)] en un modelo de insuficiencia cardíaca por sobrecarga de presión". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 326 (3): 957–65. doi :10.1124/jpet.108.138701. PMID  18539651. S2CID  2420808.
  9. ^ ab Rocchetti M, Besana A, Mostacciuolo G, Ferrari P, Micheletti R, Zaza A (mayo de 2003). "Diversa toxicidad asociada con la inhibición de la bomba cardíaca Na+/K+: evaluación de los mecanismos electrofisiológicos". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 305 (2): 765–71. doi :10.1124/jpet.102.047696. PMID  12606646. S2CID  116370.
  10. ^ ab Adamson PB, Vanoli E, Mattera GG, Germany R, Gagnol JP, Carminati P, Schwartz PJ (agosto de 2003). "Efectos hemodinámicos de un nuevo compuesto inotrópico, PST-2744, en perros con insuficiencia cardíaca isquémica crónica". Journal of Cardiovascular Pharmacology . 42 (2): 169–73. doi : 10.1097/00005344-200308000-00003 . PMID  12883318. S2CID  25796174.
  11. ^ ab Alemanni M, Rocchetti M, Re D, Zaza A (mayo de 2011). "Función y mecanismo de la distribución subcelular de Ca2+ en la acción de dos agentes inotrópicos con diferente toxicidad". Journal of Molecular and Cellular Cardiology . 50 (5): 910–8. doi :10.1016/j.yjmcc.2011.02.008. PMID  21354172.
  12. ^ Movsesian MA, Karimi M, Green K, Jones LR (agosto de 1994). "Niveles de ATPasa transportadora de Ca(2+), fosfolamban y calsequestrina en el miocardio humano con y sin insuficiencia cardíaca". Circulation . 90 (2): 653–7. doi : 10.1161/01.cir.90.2.653 . PMID  8044934.
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