Epigenoma
Término biológico

La función de las cadenas de ADN (amarillo) cambia dependiendo de cómo se organizan alrededor de las histonas (azul) que pueden metilarse (verde).

En biología , el epigenoma de un organismo es el conjunto de cambios químicos en su ADN y proteínas histonas que afectan cuándo, dónde y cómo se expresa el ADN ; estos cambios pueden transmitirse a la descendencia de un organismo a través de la herencia epigenética transgeneracional . Los cambios en el epigenoma pueden dar lugar a cambios en la estructura de la cromatina y cambios en la función del genoma . [1] El epigenoma humano , incluida la metilación del ADN y la modificación de las histonas , se mantiene a través de la división celular (tanto mitosis como meiosis ). [2] El epigenoma es esencial para el desarrollo normal y la diferenciación celular , lo que permite que las células con el mismo código genético realicen diferentes funciones. El epigenoma humano es dinámico y puede verse influenciado por factores ambientales como la dieta , el estrés y las toxinas .

El epigenoma interviene en la regulación de la expresión génica, el desarrollo, la diferenciación tisular y la supresión de elementos transponibles . A diferencia del genoma subyacente, que permanece en gran medida estático dentro de un individuo, el epigenoma puede verse alterado dinámicamente por las condiciones ambientales.

Tipos

Los principales tipos de cambios epigenéticos incluyen: [3]

Metilación del ADN

Adición de un grupo metilo a la molécula de ADN, normalmente en las bases de citosina . Esta modificación generalmente conduce al silenciamiento del gen al impedir la unión de factores de transcripción y otras proteínas necesarias para la expresión génica. [3]

El ADN interactúa funcionalmente con una variedad de marcadores epigenéticos, como la metilación de la citosina, también conocida como 5-metilcitosina (5mC). Esta marca epigenética está ampliamente conservada y desempeña papeles importantes en la regulación de la expresión génica, en el silenciamiento de elementos transponibles y secuencias repetidas . [4]

Cada individuo difiere en su perfil epigenético; por ejemplo, la variación en la metilación de CpG entre individuos es de alrededor del 42 %. Por el contrario, el perfil epigenético (incluido el perfil de metilación) de cada individuo es constante a lo largo de un año, lo que refleja la constancia de nuestro fenotipo y rasgos metabólicos. El perfil de metilación, en particular, es bastante estable en un período de 12 meses y parece cambiar más a lo largo de décadas. [5]

Sitios de metilación

Los CoRSIV son regiones correlacionadas de variación interindividual sistémica en la metilación del ADN. Abarcan solo el 0,1 % del genoma humano, por lo que son muy raros; pueden estar intercorrelacionados en grandes distancias genómicas (>50 kbp). Los CoRSIV también están asociados con genes involucrados en muchos trastornos humanos, incluidos tumores, trastornos mentales y enfermedades cardiovasculares. Se ha observado que los sitios CpG asociados a enfermedades están enriquecidos en un 37 % en los CoRSIV en comparación con las regiones de control y en un 53 % en los CoRSIV en relación con las tDMR (regiones metiladas diferencialmente específicas de tejido). [6]

La mayoría de los CoRSIV tienen una longitud de tan solo 200 a 300 pb e incluyen entre 5 y 10 dinucleótidos CpG; los más grandes abarcan varios kb e involucran cientos de CpG. Estas regiones tienden a aparecer en grupos y las dos áreas genómicas de alta densidad de CoRSIV se observan en el locus de histocompatibilidad mayor ( MHC ) en el cromosoma 6 y en la región pericentromérica en el brazo largo del cromosoma 20. [6]

Los CoRSIV están enriquecidos en regiones intergénicas y quiescentes (por ejemplo, regiones subteloméricas ) y contienen muchos elementos transponibles, pero pocas islas CpG (CGI) y sitios de unión de factores de transcripción. Los CoRSIV están subrepresentados en la proximidad de los genes, en regiones heterocromáticas , promotores activos y potenciadores . Por lo general, tampoco están presentes en regiones genómicas altamente conservadas. [6]

Los CoRSIV pueden tener una aplicación útil: las mediciones de la metilación de CoRSIV en un tejido pueden proporcionar cierta información sobre la regulación epigenética en otros tejidos; de hecho, podemos predecir la expresión de genes asociados porque las variantes epigenéticas sistémicas son generalmente consistentes en todos los tejidos y tipos de células. [7]

Factores que afectan el patrón de metilación

La cuantificación de la base hereditaria que subyace a la variación epigenómica de la población también es importante para delinear su arquitectura reguladora cis y trans. En particular, la mayoría de los estudios afirman que las diferencias interindividuales en la metilación del ADN están determinadas principalmente por polimorfismos de secuencia reguladora cis , que probablemente implican mutaciones en los sitios de unión a factores de transcripción (TFBS) con consecuencias posteriores en el entorno de la cromatina local. La escasez de polimorfismos que actúan en trans en humanos sugiere que tales efectos son altamente nocivos. De hecho, se espera que los factores que actúan en trans sean causados ​​por mutaciones en los genes de control de la cromatina u otros reguladores altamente pleiotrópicos. Si existen variantes que actúan en trans en las poblaciones humanas, probablemente se segregan como alelos raros o se originan a partir de mutaciones somáticas y se presentan con fenotipos clínicos, como es el caso en muchos cánceres. [4]

Correlación entre la metilación y la expresión genética

La metilación del ADN (en particular en las regiones CpG) puede afectar la expresión génica: las regiones hipermetiladas tienden a expresarse de manera diferencial. De hecho, las personas con un perfil de metilación similar tienden a tener también el mismo transcriptoma . Además, una observación clave de la metilación humana es que la mayoría de los cambios funcionalmente relevantes en la metilación de CpG ocurren en elementos reguladores, como los potenciadores.

De todos modos, la expresión diferencial afecta sólo a un pequeño número de genes metilados: sólo una quinta parte de los genes con metilación CpG muestra una expresión variable según su estado de metilación. Es importante destacar que la metilación no es el único factor que afecta a la regulación génica . [5]

Metilación en embriones

Los experimentos de inmunotinción revelaron que en los embriones humanos preimplantacionales se produce un proceso global de desmetilación del ADN. Después de la fecundación , el nivel de metilación del ADN disminuye drásticamente en los pronúcleos tempranos . Esto es consecuencia de la desmetilación activa del ADN en esta etapa. Pero la desmetilación global no es un proceso irreversible, de hecho, la metilación de novo ocurre desde la etapa pronuclear temprana hasta la etapa media y desde la etapa de 4 células hasta la etapa de 8 células. [8]

El porcentaje de metilación del ADN es diferente en los ovocitos y en los espermatozoides : el ovocito maduro tiene un nivel intermedio de metilación del ADN (72%), en cambio el espermatozoide tiene un nivel alto de metilación del ADN (86%). La desmetilación en el genoma paterno ocurre rápidamente después de la fertilización, mientras que el genoma materno es bastante resistente al proceso de desmetilación en esta etapa. Las diferentes regiones metiladas (DMR) maternas son más resistentes a la ola de desmetilación preimplantacional. [8]

La metilación de CpG es similar en la etapa de vesícula germinal (GV), la etapa de metafase intermedia I (MI) y la etapa de metafase madura II (MII). La metilación no CpG continúa acumulándose en estas etapas. [8]

La accesibilidad de la cromatina en la línea germinal se evaluó mediante diferentes enfoques, como sc ATAC-seq y sciATAC-seq, scCOOL-seq, scNOMe-seq y sc DNase-seq . Se identificaron regiones proximales y distales específicas de la etapa con regiones de cromatina accesibles. Se encontró que la accesibilidad global de la cromatina disminuye gradualmente desde el cigoto hasta la etapa de 8 células y luego aumenta. El análisis específico de alelos parentales muestra que el genoma paterno se vuelve más abierto que el genoma materno desde la etapa tardía del cigoto hasta la etapa de 4 células, lo que puede reflejar la descondensación del genoma paterno con el reemplazo de protaminas por histonas . [8]

Metilación específica de alelos dependiente de la secuencia

Los desequilibrios de metilación del ADN entre cromosomas homólogos muestran un comportamiento dependiente de la secuencia. La diferencia en el estado de metilación de las citosinas vecinas en el mismo cromosoma se produce debido a la diferencia en la secuencia de ADN entre los cromosomas. La secuenciación de bisulfito de todo el genoma (WGBS) se utiliza para explorar la metilación específica de alelos dependiente de la secuencia (SD-ASM) a un nivel de resolución de un solo cromosoma y una cobertura integral del genoma completo. Los resultados de la WGBS probada en 49 metilomas revelaron desequilibrios de metilación de CpG que superaban el 30% de diferencias en el 5% de los loci. [9]

En los sitios de los loci reguladores de genes unidos por factores de transcripción se observó un cambio aleatorio entre estados metilados y no metilados del ADN. Esto también se conoce como cambio estocástico y está relacionado con la amortiguación selectiva del circuito regulador de genes contra mutaciones y enfermedades genéticas. Solo las variantes genéticas raras muestran el tipo estocástico de regulación genética.

El estudio realizado por Onuchic et al. tuvo como objetivo construir los mapas de desequilibrios alélicos en la metilación del ADN, la transcripción génica y también las modificaciones de las histonas. Se utilizaron 36 tipos de células y tejidos de 13 donantes participantes para examinar 71 epigenomas. Los resultados de la WGBS probada en 49 metilomas revelaron desequilibrios de metilación de CpG que superaban el 30% de diferencias en el 5% de los loci. El cambio estocástico se produjo en miles de loci reguladores heterocigotos que estaban unidos a factores de transcripción. El estado de metilación intermedio se refiere a las frecuencias relativas entre epialelos metilados y no metilados. Las variaciones de frecuencia de epialelos se correlacionan con la afinidad del alelo por los factores de transcripción.

El análisis del estudio sugiere que el epigenoma humano en promedio cubre aproximadamente 200 variantes adversas de SD-ASM. La sensibilidad de los genes con patrones de expresión específicos de tejido brinda la oportunidad de innovación evolutiva en la regulación genética. [9]

La estrategia de reconstrucción de haplotipos se utiliza para rastrear modificaciones químicas de la cromatina (utilizando ChIP-seq) en una variedad de tejidos humanos. Los mapas epigenómicos resueltos por haplotipos pueden rastrear sesgos alélicos en la configuración de la cromatina. Se observa una variación sustancial entre diferentes tejidos e individuos. Esto permite una comprensión más profunda de las relaciones cisregulatorias entre genes y secuencias de control. [10]

Modificación de histonas

Modificaciones postraduccionales de las proteínas histonas, que incluyen metilación, acetilación , fosforilación , ubiquitinación y sumoilación . Estas modificaciones pueden activar o reprimir la expresión génica alterando la estructura de la cromatina y la accesibilidad del ADN a la maquinaria transcripcional.

Los perfiles epigenéticos de los tejidos humanos revelan las siguientes modificaciones de histonas distintas en diferentes áreas funcionales: [10]

Promotores activosPotenciadores activosCuerpos de genes transcritosRegiones silenciadas
H3K4me3H3K4me1H3K36me3H3K27me3
H3K27acH3K27acH3K9me3

Acetilación

La acetilación de histonas neutraliza la carga positiva de las histonas. Esto debilita la atracción electrostática hacia el ADN cargado negativamente y provoca el desenrollado del ADN de las histonas, lo que hace que el ADN sea más accesible a la maquinaria transcripcional y, por lo tanto, da como resultado la activación transcripcional. [11]

Metilación

Puede conducir a la activación o represión de la expresión genética dependiendo de los aminoácidos específicos que estén metilados.

Silenciamiento de genes mediante ARN no codificante

El silenciamiento génico mediante ARN no codificante (ARNnc) implica varios tipos de ARN no codificantes, como microARN (miARN), ARN no codificantes largos (ARNlnc) y ARN interferentes pequeños (ARNsi). Estas moléculas de ARN pueden modular la expresión génica mediante diversos mecanismos, entre ellos la degradación del ARNm, la inhibición de la traducción y la remodelación de la cromatina. [3]

Modificaciones estructurales

Durante los últimos años se han desarrollado varios métodos para estudiar las modificaciones estructurales y, en consecuencia, funcionales de la cromatina. El primer proyecto que utilizó el perfil epigenómico para identificar elementos reguladores en el genoma humano fue ENCODE (Encyclopedia of DNA Elements), que se centró en el perfilado de modificaciones de histonas en líneas celulares. Unos años más tarde, ENCODE se incluyó en el Consorcio Internacional del Epigenoma Humano (IHEC), cuyo objetivo es coordinar estudios internacionales sobre el epigenoma. [12]

Las modificaciones estructurales que estos proyectos pretenden estudiar se pueden dividir en cinco grandes grupos:

Dominios asociados topológicamente (TAD)

Los dominios topológicos asociados son un grado de organización estructural del genoma de la célula. Están formados por regiones de cromatina, cuyo tamaño va desde 100 kilobases hasta megabases, que interactúan entre sí en gran medida. Los dominios están unidos por otras regiones genómicas, que, en función de su tamaño, se denominan «regiones límite topológicas» o «cromatina desorganizada». Estas regiones límite separan los dominios topológicos de la heterocromatina e impiden la amplificación de esta última. Los dominios topológicos están difundidos en los mamíferos, aunque también se identificaron particiones genómicas similares en Drosophila . [13]

Los dominios topológicos en los humanos, al igual que en otros mamíferos, tienen muchas funciones relacionadas con la expresión génica y el proceso de control transcripcional . Dentro de estos dominios, la cromatina se muestra bien enredada, mientras que en las regiones limítrofes las interacciones de la cromatina son mucho menos presentes. [14] Estas áreas limítrofes en particular muestran algunas peculiaridades que determinan las funciones de todos los dominios topológicos.

En primer lugar, contienen regiones aisladoras y elementos de barrera, los cuales funcionan como inhibidores de la transcripción posterior de la enzima ARN polimerasa . [15] Dichos elementos se caracterizan por la presencia masiva de proteínas de unión a aisladores CTCF .

En segundo lugar, las regiones limítrofes bloquean la propagación de la heterocromatina, lo que impide la pérdida de información genética útil. Esta información se deriva de la observación de que las secuencias de la marca de heterocromatina H3K9me3 interrumpen claramente las secuencias cercanas a los límites. [16]

En tercer lugar, los sitios de inicio de la transcripción (TSS), los genes de mantenimiento y los genes de ARNt son particularmente abundantes en las regiones límite, lo que denota que esas áreas tienen una actividad transcripcional prolífica, gracias a sus características estructurales, diferentes de otras regiones topológicas. [17] [18]

Finalmente, en las zonas limítrofes de los dominios topológicos y sus alrededores existe un enriquecimiento de los retrotransposones SINE Alu /B1 y B2 . En los últimos años se ha señalado que estas secuencias alteran el sitio de unión de CTCF, interfiriendo así en la expresión de algunas áreas genómicas. [19]

Otras pruebas de un papel en la modulación genética y la regulación de la transcripción se refieren a la gran conservación del patrón de límites a lo largo de la evolución de los mamíferos, con un rango dinámico de pequeñas diversidades dentro de diferentes tipos de células, lo que sugiere que estos dominios topológicos participan en eventos regulatorios específicos del tipo de célula. [14]

Correlación entre la metilación y la estructura 3D

El proyecto 4D Nucleome tiene como objetivo realizar mapas tridimensionales de genomas de mamíferos para desarrollar modelos predictivos que correlacionen las modificaciones epigenómicas con la variación genética. En particular, el objetivo es vincular las modificaciones genéticas y epigenómicas con los potenciadores y promotores con los que interactúan en el espacio tridimensional, descubriendo así interactomas y vías de interacción entre conjuntos de genes como nuevos candidatos para el análisis funcional y la orientación terapéutica.

Hi-C [20] es un método experimental utilizado para mapear las conexiones entre fragmentos de ADN en un espacio tridimensional a escala de todo el genoma. Esta técnica combina la reticulación química de la cromatina con la digestión con enzimas de restricción y la secuenciación de ADN de próxima generación. [21]

Este tipo de estudios están actualmente limitados por la falta o indisponibilidad de datos brutos. [12]

Importancia clínica

Cáncer

La epigenética es un tema de gran interés en la investigación sobre el cáncer . Los tumores humanos sufren una importante alteración de los patrones de metilación del ADN y de modificación de las histonas . El aberrante panorama epigenético de la célula cancerosa se caracteriza por una hipometilación genómica global, una hipermetilación de los genes supresores de tumores a través del promotor de la isla CpG , un código de histonas alterado para genes críticos y una pérdida global de la histona H4 monoacetilada y trimetilada.

Envejecimiento

La idea de que el daño del ADN impulsa el envejecimiento al comprometer la transcripción y la replicación del ADN ha sido ampliamente apoyada desde que se desarrolló inicialmente en la década de 1980. [22] En las últimas décadas, se ha acumulado evidencia que respalda la idea adicional de que el daño y la reparación del ADN provocan alteraciones generalizadas del epigenoma que también contribuyen al envejecimiento (p. ej. , [23] [24] ). Dichos cambios en el epigenoma incluyen cambios relacionados con la edad en los patrones de metilación del ADN y modificación de histonas. [23]

Investigación

Como preludio a un posible Proyecto del Epigenoma Humano , el Proyecto Piloto del Epigenoma Humano tiene como objetivo identificar y catalogar las Posiciones Variables de Metilación (MVP) en el genoma humano . [25] Los avances en la tecnología de secuenciación ahora permiten analizar estados epigenómicos de todo el genoma mediante múltiples metodologías moleculares. [26] Se han construido o propuesto dispositivos a micro y nanoescala para investigar el epigenoma. [27]

En 2010 se inició un esfuerzo internacional para analizar epigenomas de referencia en la forma del Consorcio Internacional del Epigenoma Humano (IHEC). [28] [29] [30] [31] Los miembros del IHEC tienen como objetivo generar al menos 1000 epigenomas humanos de referencia (de referencia) a partir de diferentes tipos de células humanas normales y relacionadas con enfermedades . [32] [33] [34]

Hoja de ruta del proyecto de epigenómica

Uno de los objetivos del Proyecto de Epigenómica de la Hoja de Ruta del NIH Archivado el 8 de abril de 2021 en Wayback Machine es generar epigenomas humanos de referencia a partir de individuos normales y sanos de una gran variedad de líneas celulares, células primarias y tejidos primarios. Los datos producidos por el proyecto, que se pueden consultar y descargar desde el Atlas del Epigenoma Humano, se dividen en cinco tipos que analizan diferentes aspectos del epigenoma y los resultados de los estados epigenómicos (como la expresión genética):

  1. Modificaciones de histonas : la secuenciación por inmunoprecipitación de cromatina ( ChIP-Seq ) identifica patrones de modificaciones de histonas en todo el genoma utilizando anticuerpos contra las modificaciones. [35]
  2. Metilación del ADN : la secuenciación por bisulfito de todo el genoma, la secuenciación por bisulfito de representación reducida (RRBS), la secuenciación por inmunoprecipitación de ADN metilado ( MeDIP-Seq ) y la secuenciación por enzimas de restricción sensibles a la metilación (MRE-Seq) identifican la metilación del ADN en partes del genoma a distintos niveles de resolución hasta el nivel de par de bases. [36]
  3. Accesibilidad de la cromatina : sitios hipersensibles a la DNasa I La secuenciación ( DNase-Seq ) utiliza la enzima DNasa I para encontrar regiones abiertas o accesibles en el genoma.
  4. Expresión genética : RNA-Seq y las matrices de expresión identifican los niveles de expresión de genes codificadores de proteínas.
  5. Expresión de ARN pequeño : smRNA-Seq identifica la expresión de ARN pequeño no codificante, principalmente miARN .

Los epigenomas de referencia para individuos sanos permitirán alcanzar el segundo objetivo del Proyecto Roadmap Epigenomics, que es examinar las diferencias epigenómicas que se producen en estados patológicos como la enfermedad de Alzheimer .

Véase también

Referencias

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  • Página de inicio del Consorcio de Mapeo del Epigenoma de Referencia
  • Centro de epigenómica del NCBI
  • Epigenómica general de expresión genética del NCBI
  • Atlas del epigenoma humano
  • Hoja de ruta del centro de visualización de la epigenómica
  • Centro de visualización de la epigenómica de la hoja de ruta (centro de seguimiento de carga)
  • Navegador del epigenoma humano en la Universidad de Washington
  • Espejo UCSC del navegador Epigenome Archivado el 14 de febrero de 2021 en Wayback Machine
  • Proyecto del Epigenoma Humano
  • Investigación sobre el cáncer
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