Salinomicina
Salinomicina
Nombres
Nombre IUPAC
Ácido ( 2R )-2-[( 5S ,6R ) -6-[(1S , 2S , 3S , 5R ) -5-[(2S , 5R , 7S , 9S , 10S , 12R , 15R ) -2-[( 2R , 5R ,6S ) -5-etil-5-hidroxi-6-metil-2-tetrahidropiranil]-15-hidroxi-2,10,12-trimetil-1,6,8-trioxadispiro[4.1.57.35 ]pentadec-13-en- 9 - il]-2-hidroxi - 1,3-dimetil-4-oxoheptil]-5-metil-2-tetrahidropiranil]butanoico
Identificadores
  • 53003-10-4 controlarY
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Química biológica
  • ChEMBL1208572 ☒norte
Araña química
  • 2342058 ☒norte
Tarjeta informativa de la ECHA100.052.974
Número EE716 (antibióticos)
Identificador de centro de PubChem
  • 72370
UNIVERSIDAD
  • 62UXS86T64 ☒norte
  • DTXSID4048486
  • InChI=1S/C42H70O11/c1-11-29(38(46)47)31-15-14-23(4)36(50-31)27(8)34(44)26(7)35(45) 30(12-2)37-24(5)22-25(6)41(51-37)19-16-32(43)42(53-41)21-20-39(10,52-42) 33-17-18-4 0(48,13-3)28(9)49-33/h16,19,23-34,36-37,43-44,48H,11-15,17-18,20-22H2,1-10H3, (H,46,47)/t23-,24-,25+,26-,27-,28-,29+,30-,31+,32+,33+,34+,36+,37-, 39-,40+,41-,42-/m0/s1 ☒norte
    Clave: KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N ☒norte
  • InChI=1/C42H70O11/c1-11-29(38(46)47)31-15-14-23(4)36(50-31)27(8)34(44)26(7)35(45) 3 0(12-2)37-24(5)22-25(6)41(51-37)19-16-32(43)42(53-41)21-20-39(10,52-42) 33-17-18-40 (48,13-3)28(9)49-33/h16,19,23-34,36-37,43-44,48H,11-15,17-18,20-22H2,1-10H3,( H,46,47)/t23-,24-,25+,26-,27-,28-,29+,30-,31+,32+,33+,34+,36+,37-,39 -,40+,41-,42-/m0/s1
    Clave: KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQBR
  • O=C([C@H]([C@H]([C@@H]([C@]3([H])O[C@]([C@@H](CC)C(O)=O)([H])CC[C@@H]3C)C)O)C)[C@H](CC)[C@@]([C@@H](C)C[C@H]2C)([H])O[C@]12O[C@@]4(CC[C@]([C@]5([H])O[C@@H](C)[C@](CC)(O)CC5)(C)O4)[C@H](O)C=C1
Propiedades
C42H70O11​​​​​
Masa molar751,011  g·mol −1
Farmacología
QP51BB01 ( OMS )
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para los materiales en su estado estándar (a 25 °C [77 °F], 100 kPa).
☒norte verificar  ( ¿qué es   ?)controlarY☒norte
Compuesto químico

La salinomicina es un fármaco terapéutico ionóforo antibacteriano y coccidiostático .

Actividad antibacteriana

La salinomicina y sus derivados exhiben una alta actividad antimicrobiana contra bacterias Gram-positivas , incluyendo las cepas bacterianas más problemáticas como Staphylococcus aureus resistente a la meticilina y Staphylococcus epidermidis resistente a la meticilina , y Mycobacterium tuberculosis . La salinomicina es inactiva contra hongos como Candida y bacterias Gram-negativas . [1]

Investigación sobre el cáncer

Preclínico

Piyush Gupta et al., del Instituto Tecnológico de Massachusetts y del Instituto Broad, han demostrado que la salinomicina mata las células madre del cáncer de mama en ratones con una eficacia al menos 100 veces superior a la del fármaco anticancerígeno paclitaxel . El estudio analizó 16.000 compuestos químicos diferentes y descubrió que solo un pequeño subconjunto, entre ellos la salinomicina y el etopósido , atacaba a las células madre del cáncer responsables de la metástasis y la recaída. [2] [3] [4] [5]

El mecanismo de acción por el cual la salinomicina mata las células madre cancerosas implica el secuestro de hierro lisosomal, lo que lleva a la producción de especies reactivas de oxígeno, permeabilización de la membrana lisosómica y ferroptosis. [6] Los estudios realizados en 2011 mostraron que la salinomicina podría inducir la apoptosis de las células cancerosas humanas en concentraciones más altas. Los derivados de amino C20 como la ironomicina han demostrado ser modelos in vitro más potentes de células cancerosas persistentes e in vivo doi :10.1038/nchem.2778. Los resultados prometedores de algunos estudios piloto clínicos revelan que la salinomicina puede eliminar eficazmente las células madre cancerosas e inducir la regresión clínica parcial de cánceres muy pretratados y resistentes a la terapia. La capacidad de la salinomicina para matar tanto las células madre cancerosas como las células cancerosas resistentes a la terapia (persistencia) puede definir al compuesto como un fármaco anticanceroso nuevo y eficaz. [7] [8] También se ha demostrado que la salinomicina y sus derivados exhiben una potente actividad antiproliferativa contra las líneas celulares cancerosas resistentes a los fármacos. [9] [10] La salinomicina es el compuesto clave en los esfuerzos de la compañía farmacéutica Verastem por producir un fármaco contra el cáncer a partir de células madre. [ cita requerida ]

Uso en agricultura

La salinomicina se utiliza en el alimento para pollos como coccidiostático . [ cita requerida ]

Biosíntesis

Un equipo de la Universidad de Cambridge ha clonado y secuenciado el grupo biosintético responsable de la producción de salinomicina, a partir de Streptomyces albus DSM 41398. [11] Esto ha demostrado que la cadena principal de policétidos de la salinomicina se sintetiza en una cadena de montaje de nueve multienzimas de policétido sintasa . Además, el grupo contiene genes implicados en la ciclización oxidativa, incluidos los genes salC (epoxidasa) y salBI/BII/BIII (epóxido hidrolasa). El grupo también contiene genes sospechosos de estar implicados en la autoresistencia, la exportación, el suministro de precursores y la regulación. El grupo contiene una proteína transportadora similar a NRPS [ aclaración necesaria ] , SalX, que se sospecha que une la “pre-salinomicina” durante la ciclización oxidativa. Al inactivar salC, los investigadores han demostrado que la biosíntesis de salinomicina se produce a través de un intermediario dieno. [ cita requerida ]

Véase también

Referencias

  1. ^ M. Antoszczak; et al. (2014). "Síntesis, actividad anticancerígena y antibacteriana de las N-bencilamidas de salinomicina". Moléculas . 19 (12): 19435–19459. doi : 10.3390/molecules191219435 . PMC 6271077 . PMID  25429565. 
  2. ^ "Un fármaco demuestra que las células madre del cáncer no son invulnerables". New Scientist . 13 de agosto de 2009.
  3. ^ "Un nuevo método apunta a las células cancerosas agresivas". Broad Communications . Broad Institute . 2009-08-13 . Consultado el 2009-08-13 .
  4. ^ Gupta, P.; Onder, Tamer T.; Jiang, Guozhi; Tao, Kai; Kuperwasser, Charlotte; Weinberg, Robert A.; Lander, Eric S.; et al. (13 de agosto de 2009). "Identificación de inhibidores selectivos de células madre cancerosas mediante cribado de alto rendimiento". Cell . 138 (4): 645–59. doi :10.1016/j.cell.2009.06.034. PMC 4892125 . PMID  19682730. 
  5. ^ Adam Huczynski (2012). "Salinomicina: un nuevo fármaco candidato contra el cáncer". Chemical Biology & Drug Design . 79 (3): 235–238. doi :10.1111/j.1747-0285.2011.01287.x. PMID  22145602. S2CID  40843415.
  6. ^ Mai, Trang Thi; Hamaï, Ahmed; Hienzsch, Antje; Cañeque, Tatiana; Müller, Sebastián; Wicinski, Julien; Cabaud, Olivier; Leroy, Cristina; David, Amandina; Acevedo, Verónica; Ryo, Akihide; Ginéstier, Christophe; Birnbaum, Daniel; Charafe-Jauffret, Emmanuelle; Codogno, Patrice; Mehrpour, Maryam; xRodríguez, Raphaël Rodríguez (octubre de 2017). "La salinomicina mata las células madre cancerosas secuestrando hierro en los lisosomas". Química de la Naturaleza . 9 (10): 1025-1033. Código Bib : 2017NatCh...9.1025M. doi :10.1038/nchem.2778. PMC 5890907 . Número de modelo:  PMID28937680. 
  7. ^ C. Naujokat, R. Steinhart "Salinomicina como fármaco para atacar células madre cancerosas humanas", Journal of Biomedicine and Biotechnology , volumen 2012 (2012), ID de artículo 950658, doi :10.1155/2012/950658, artículo de revisión de acceso abierto
  8. ^ A. Huczyński, “Ionóforos de poliéter: moléculas bioactivas prometedoras para la terapia del cáncer”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 2012, 22, 7002-7010, doi : 10.1016/j.bmcl.2012.09.046, artículo de revisión de acceso abierto
  9. ^ A. Huczyński, J. Janczak, M. Antoszczak, J. Wietrzyk, E. Maj, B. Brzezinski, "Actividad antiproliferativa de la salinomicina y sus derivados", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 2012, 22, 7146-7150, doi :10.1016/j.bmcl.2012.09.068,
  10. ^ Antoszczak, Michal; Huczynski, Adam (2015). "Actividad anticancerígena del ionóforo de poliéter-salinomicina". Agentes anticáncer en química medicinal . 15 (5): 575–591. doi :10.2174/1871520615666150101130209. PMID  25553435.artículo de revisión
  11. ^ Yurkovich, Marie E.; Tyrakis, Petros A.; Hong, Hui; Sol, Yuhui; Samborskyy, Markiyan; Kamiya, Kohei; Leadlay, Peter F.; et al. (11 de noviembre de 2011). "Una mutación específica en el grupo de genes biosintéticos revela una etapa intermedia tardía en la biosíntesis de salinomicina". ChemBioChem . 13 (1): 66–71. doi :10.1002/cbic.201100590. PMID  22076845. S2CID  22332727.
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