Receptor sensor de calcio
Proteína de mamíferos encontrada en humanos

CASR
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasCASR , CAR, EIG8, FHH, FIH, GPRC2A, HHC, HHC1, HYPOC1, NSHPT, PCAR1, receptor de detección de calcio, hCasR, receptor de detección de calcio + CaSR
Identificaciones externasOMIM : 601199; MGI : 1351351; HomoloGene : 332; Tarjetas genéticas : CASR; OMA :CASR - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

846

12374

Conjunto

ENSG00000036828

ENSMUSG00000051980

Protección unificada

P41180

Q9QY96

RefSeq (ARNm)

Número de serie 000388 Número de
serie 001178065

Número nuevo_013803

RefSeq (proteína)

NP_000379
NP_001171536

NP_038831

Ubicación (UCSC)Crónica 3: 122.18 – 122.29 MbCrónicas 16:36.31 – 36.38 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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El receptor sensor de calcio ( CaSR ) es un receptor acoplado a proteína G de clase C que detecta los niveles extracelulares de iones de calcio . Se expresa principalmente en la glándula paratiroides , los túbulos renales del riñón y el cerebro . [5] [6] En la glándula paratiroides, controla la homeostasis del calcio regulando la liberación de la hormona paratiroidea (PTH). [7] En el riñón tiene un efecto inhibidor sobre la reabsorción de calcio, potasio , sodio y agua dependiendo de qué segmento del túbulo se esté activando. [8]

Desde la revisión inicial del CaSR, [9] se ha analizado en profundidad su papel en relación con la enfermedad paratiroidea y otras funciones relacionadas con los tejidos y órganos del cuerpo. En 1993, Brown et al. [10] aislaron un clon llamado BoPCaR (receptor de calcio paratiroideo bovino) que replicaba el efecto cuando se introducía en cationes polivalentes. Debido a esto, se logró la capacidad de clonar CaSR de longitud completa de mamíferos. [11]

Estructura

Cada protómero del receptor tiene un gran dominio extracelular N-terminal que se une para crear el dominio VFT (Venus atrapamoscas). El receptor tiene un dominio CR (rico en cisteína) que une el VFT a los 7 dominios transmembrana del receptor. El séptimo dominio transmembrana está seguido de una larga cola citoplasmática. La cola no tiene estructura, pero aun así, tiene un papel importante en el tráfico y la fosforilación. [12]

El CaSR es un receptor homodímero. La transmisión de la señal se produce únicamente cuando el agonista se une al homodímero del CaSR. La unión de un único protómero no conduce a la transmisión de la señal. Los experimentos in vitro demostraron que el receptor puede formar un heterodímero con mGlu1/5 o con el receptor GABAB . La heterodimerización puede facilitar las diversas funciones del CaSR en diferentes tejidos, en particular en el cerebro.

Recientemente se resolvieron las estructuras CryoEM del homodímero CasR

Dominio extracelular

El VFT se extiende fuera de la célula y está compuesto por dos subdominios lobulares. Cada lóbulo forma parte de la hendidura de unión del ligando.

A diferencia de la estructura conservadora de otros receptores GPCR de clase C, la hendidura de CaSR es un sitio de unión alostérico o coagonista, y los cationes (Ca 2+ ) se unen en otra parte.

El estado inactivo del receptor tiene dos dominios extracelulares, orientados en una conformación abierta con una parte intradominio vacía. Cuando el receptor está activado, los dos lóbulos interactúan entre sí y crean una rotación de la hendidura interdominio. [13]

Sitios de unión de cationes

Los sitios de unión de cationes variaron en su ubicación y en el número de apariciones repetitivas. [13]

El receptor tiene cuatro sitios de unión de calcio que tienen un papel en la estabilización [13] del dominio extracelular (ECD) y en la activación del receptor. La estabilización mantiene al receptor en su conformación activa.

Los cationes de calcio se unen al primer sitio de unión de calcio en la conformación inactiva. En el segundo sitio de unión, los cationes de calcio se unen tanto a la estructura activa como a la inactiva. En el tercer sitio de unión, la unión del calcio facilita el cierre de los lóbulos 1 y 2. Este cierre permite la interacción entre los dos lóbulos. El cuarto sitio de unión se encuentra en el lóbulo 2 en un lugar cercano al dominio CR. La unión del agonista al cuarto sitio de unión conduce a la formación del puente de interfaz del homodímero. Este puente entre el dominio del lóbulo 2 de la subunidad 1 y el dominio CR de la subunidad 2 estabiliza la conformación abierta.

El orden de afinidad de unión del calcio a cuatro de los sitios de unión es el siguiente: 1 = 2 > 3 > 4. La menor afinidad del calcio al sitio 4 indica que el receptor se activa solo cuando la concentración de calcio es superior a la concentración requerida. Ese comportamiento hace que la unión del calcio en el sitio 4 tenga un papel importante en la estabilización.

El CaSR también tiene sitios de unión para magnesio y gadolinio .

Sitios de unión de aniones

Hay cuatro sitios de unión de aniones en el ECD. Los sitios 1 a 3 están ocupados en la estructura inactiva, mientras que en la estructura activa solo están ocupados los sitios 2 y 4.

Dominio 7-transmembrana

Basándose en una similitud de CaSR con mGlu5, se cree que en la forma inactivada del receptor, el dominio VFT altera la interfaz entre los dominios 7TM, y la activación del receptor fuerza una reorientación de los dominios 7TM. [14]

Transducción de señales

La forma inactivada del receptor tiene una conformación abierta. Al unirse al cuarto sitio de unión, la estructura del receptor cambia a una conformación cerrada. El cambio en la conformación de la estructura conduce a la inhibición de la liberación de PTH.

En el lado intracelular, inicia la vía de la fosfolipasa C , [15] [16] presumiblemente a través de un tipo de proteína G G qα , que finalmente aumenta la concentración intracelular de calcio, lo que inhibe la fusión de vesículas y la exocitosis de la hormona paratiroidea. También inhibe (no estimula, como afirman algunas [17] fuentes) la vía dependiente de AMPc . [16]

Ligandos

Agonistas

Moduladores alostéricos positivos

Antagonistas

  • Calcilíticos
  • Fosfato [20]

Moduladores alostéricos negativos

  • Estación Espacial Internacional 2143
  • Ronacaleret
  • Calhex 231

Se desconoce si el Ca 2+ por sí solo puede activar el receptor, pero se ha demostrado que los L-aminoácidos y los péptidos g-glutamil actúan como coactivadores del receptor. Estas moléculas intensifican las respuestas intracelulares provocadas por el catión calcio. [21]

Patología

Las mutaciones que inactivan un gen CaSR causan hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH) (también conocida como hipercalcemia benigna familiar porque generalmente es asintomática y no requiere tratamiento), [22] cuando está presente en heterocigotos . Los pacientes que son homocigotos para mutaciones inactivadoras de CaSR tienen hipercalcemia más grave. [23] Otras mutaciones que activan CaSR son la causa de la hipocalcemia autosómica dominante [24] o el síndrome de Bartter tipo 5. Se ha encontrado una variante de transcripción empalmada alternativamente que codifica 1088 aa para este gen, pero no se ha definido su naturaleza de longitud completa. [25]

Papel en la enfermedad renal crónica

En la ERC , la desregulación del CaSR conduce a un hiperparatiroidismo secundario asociado a osteoporosis, que se considera una de las principales complicaciones.

Los pacientes que padecen hiperparatiroidismo secundario necesitan realizar cambios en su dieta para equilibrar la enfermedad. [26] La recomendación dietética incluye la restricción de la ingesta de calcio, fosfato y proteínas. Estos nutrientes abundan en nuestra dieta y, por ello, evitar los alimentos que los contienen puede limitar nuestras opciones dietéticas y puede provocar deficiencias de otros nutrientes.

Aplicación terapéutica

Los fármacos cinacalcet y etelcalcetida son modificadores alostéricos del receptor sensor de calcio. [27] Se clasifican como calcimiméticos , que se unen al receptor sensor de calcio y disminuyen la liberación de hormona paratiroidea.

Los fármacos calciolíticos , que bloquean el CaSR, producen un aumento de la densidad ósea en estudios con animales y se han investigado para el tratamiento de la osteoporosis . Desafortunadamente, los resultados de los ensayos clínicos en humanos han resultado decepcionantes, ya que no se observaron cambios sostenidos en la densidad ósea a pesar de que el fármaco se tolera bien. [28] [29] Investigaciones más recientes han demostrado que el receptor CaSR está involucrado en muchas otras afecciones, incluida la enfermedad de Alzheimer , el asma y algunas formas de cáncer , [30] [31] [32] [33] y se están investigando fármacos calciolíticos como posibles tratamientos para estas. Recientemente se ha demostrado que el hueso biomimético como la apatita inhibe la formación de hueso a través de la vía de osificación endocondral mediante la hiperestimulación del receptor sensor de calcio extracelular. [34]

La transactivación a través del dímero puede dar lugar a una farmacología única para los moduladores alostéricos del CaSR. Por ejemplo, Calhex 231, que muestra una actividad alostérica positiva cuando se une al sitio alostérico en un solo protómero. Por el contrario, muestra una actividad alostérica negativa cuando ocupa ambos sitios alostéricos del dímero. [18]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor sensor de calcio interactúa con la filamina . [35] [36]

Papel en la evaluación sensorial de los alimentos

El kokumi fue descubierto en Japón en 1989. Se define como una sensación que realza los sabores existentes y crea sensaciones de redondez, complejidad y riqueza en la boca. El kokumi está presente en diferentes alimentos como la salsa de pescado, la soja, el ajo, las judías, etc. [37] Las sustancias del kokumi son péptidos gamma-glutamil.

Se sabe que el CaSR se expresa en la glándula paratiroides y los riñones, pero experimentos recientes demostraron que el receptor también se expresa en el canal alimentario (conocido como tracto digestivo) y cerca de las papilas gustativas en la parte posterior de la lengua. [38]

Los péptidos gamma-glutamil son moduladores alostéricos del CaSR, y la unión de esos péptidos al CaSR en la lengua es lo que media la sensación Kokumi en la boca.

En la boca, a diferencia de lo que ocurre en otros tejidos, la entrada de calcio extracelular no afecta a la actividad del receptor, sino que la activación del CaSR se produce por la unión de los péptidos de glutamina gamma.

La señal gustativa implica la liberación de calcio intracelular como respuesta a la unión de la molécula al receptor gustativo, lo que conduce a la secreción de neurotransmisores y a la percepción del gusto. La unión simultánea de los péptidos de glutamina gamma al CaSR aumenta el nivel de calcio intracelular, lo que intensifica la percepción del gusto. [38] [39] [37]

Referencias

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Lectura adicional

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