Proteína 5 de autofagia
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
ATG5
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasATG5 , APG5, APG5-LIKE, APG5L, ASP, hAPG5, relacionada con la autofagia 5, SCAR25
Identificaciones externasOMIM : 604261; MGI : 1277186; HomoloGene : 3566; Tarjetas genéticas : ATG5; OMA :ATG5 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

9474

11793

Conjunto

ENSG00000057663

ENSMUSG00000038160

Protección unificada

Q9H1Y0

Q99J83

RefSeq (ARNm)

NM_001286106
NM_001286107
NM_001286108
NM_001286111
NM_004849

NM_053069
NM_001314013
NM_001358596

RefSeq (proteína)

NP_001273035
NP_001273036
NP_001273037
NP_001273040
NP_004840

NP_001300942
NP_444299
NP_001345525

Ubicación (UCSC)Crónica 6: 106.05 – 106.33 MbCrónicas 10: 44.14 – 44.24 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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La proteína 5 de autofagia (ATG5) es una proteína que, en humanos, está codificada por el gen ATG5 ubicado en el cromosoma 6. Es una célula de muerte autofágica ubi E3 . ATG5 es una proteína clave involucrada en la extensión de la membrana fagofórica en vesículas autofágicas. Es activada por ATG7 y forma un complejo con ATG12 y ATG16L1 . Este complejo es necesario para la conjugación de LC3-I (proteínas asociadas a microtúbulos 1A/1B cadena ligera 3B) a PE (fosfatidiletanolamina) para formar LC3-II (conjugado LC3-fosfatidiletanolamina). ATG5 también puede actuar como una molécula proapoptótica dirigida a las mitocondrias . Bajo niveles bajos de daño del ADN , ATG5 puede translocarse al núcleo e interactuar con survivina .

Se sabe que ATG5 está regulado por varios factores de transcripción inducidos por estrés y proteínas quinasas.

Estructura

ATG5 comprende tres dominios: un dominio N-terminal similar a la ubiquitina (UblA), un dominio rico en hélices (HR) y un dominio C-terminal similar a la ubiquitina (UblB). Los tres dominios están conectados por dos regiones de enlace (L1 y L2). ATG5 también tiene una hélice alfa en el extremo N donde se produce la conjugación de la lisina 130 con ATG12. [5] Tanto UblA como UbLB están compuestas por una lámina beta de cinco cadenas y dos hélices alfa, una característica conservada en la mayoría de las proteínas ubiquitinas y similares a la ubiquitina. HR está compuesto por tres hélices alfa largas y una corta, formando una estructura de haz de hélice. [6]

Regulación

La ATG5 está regulada por el p73 de la familia de factores de transcripción p53 . El daño del ADN induce a la acetilasa p300 a acetilar el p73 con la ayuda de la tirosina quinasa c-ABL . El p73 se transloca al núcleo y actúa como un factor de transcripción para ATG5, así como otros genes apoptóticos y autofágicos. [7]

Se sabe que la proteína de muerte celular programada 4 (PDCD4) inhibe la expresión de ATG5 a través de la inhibición de la traducción de proteínas. Dos dominios MA3 en PDCD4 se unen a la ARN helicasa EIF4A , lo que impide la traducción del ARNm de ATG5. [8]

Muchas proteínas quinasas pueden regular la actividad de la proteína ATG5. Para lograr su conformación activa, se requiere la fosforilación por parte de varias quinasas. En condiciones de estrés celular, la proteína de detención del crecimiento y daño del ADN 45 beta (Gadd45ß) interactuará con la quinasa 4 MAPK/ERK (MEKK4) para formar el complejo de señalización Gadd45ß-MEKK4. Este complejo luego activa y dirige selectivamente p38 MAPK al autofagosoma para fosforilar ATG5 en la treonina 75. Esto conduce a la inactivación de ATG5 y la inhibición de la autofagia. [9]

ATG5 también puede ser regulado postraduccionalmente por microARN. [10]

Función

Autofagia

El complejo ATG12-ATG5:ATG16L es responsable de la elongación del fagóforo en la vía de la autofagia. ATG12 es activado primero por ATG7 , seguido por la conjugación de ATG5 al complejo por ATG10 a través de un proceso enzimático similar a la ubiquitinación. A continuación, ATG12-ATG5 forma un complejo homo-oligomérico con ATG16L. [11] Con la ayuda de ATG7 y ATG3, el complejo ATG12-ATG5:ATG16L conjuga el extremo C de LC3-I con fosfatidiletanolamina en la bicapa de fosfolípidos, lo que permite que LC3 se asocie con las membranas del fagóforo y se convierta en LC3-II. Después de la formación del autofagosoma, el complejo ATG12-ATG5:ATG16L se disocia del autofagosoma. [12] [13] [5]

Apoptosis

En casos de apoptosis espontánea o inducción de apoptosis a través de estaurosporina , HL-60 o células EOL, ATG5 sufre una escisión N-terminal por calpaína-1 y calpaína-2 . El ATG5 escindido se transloca desde el citosol a las mitocondrias, donde interactúa con Bcl-xL , desencadenando la liberación de citocromo c y activando caspasas que conducen a la vía apoptótica . [14] [15] Esta función es independiente de su papel en la autofagia, ya que no requiere interacción con ATG12.

Detención del ciclo celular

En respuesta al daño del ADN, la expresión de ATG5 se regula positivamente, aumentando la autofagia, previniendo la activación de la caspasa y la apoptosis. ATG5 también es responsable del arresto de G 2 /M y la catástrofe mitótica al conducir a la fosforilación de CDK1 y CHEK2 , dos importantes reguladores del arresto del ciclo celular. [16] Además, ATG5 es capaz de translocarse al núcleo e interactuar con survivina para alterar la segregación cromosómica al competir antagónicamente con el ligando Aurora B. [ 16] [17]

Importancia clínica

Como regulador clave de la autofagia, cualquier supresión de la proteína ATG5 o mutaciones de pérdida de función en el gen ATG5 afectarán negativamente a la autofagia. Como resultado, las deficiencias en la proteína ATG5 y las variaciones en el gen se han asociado con varias enfermedades inflamatorias y degenerativas, ya que los agregados de objetivos ubiquitinados no se eliminan a través de la autofagia. Los polimorfismos dentro del gen Atg5 se han asociado con la enfermedad de Behçet , [18] lupus eritematoso sistémico , [19] y nefritis lúpica . [20] Las mutaciones en el promotor del gen Atg5 se han asociado con la enfermedad de Parkinson esporádica [21] y el asma infantil . [22] La regulación negativa de la proteína ATG5 y las mutaciones en el gen Atg5 también se han relacionado con cánceres de próstata , [23] gastrointestinales [24] y colorrectales [25] ya que ATG5 desempeña un papel tanto en la apoptosis celular como en la detención del ciclo celular. Por otro lado, se ha demostrado que la regulación positiva de Atg5 suprime la tumorigénesis del melanoma a través de la inducción de la senescencia celular . [26] ATG5 también desempeña un papel protector en las infecciones por M. tuberculosis al prevenir la inmunopatología mediada por PMN . [27]

Se sabe que una mutación Atg5 −/− en ratones es letal en el embrión. [28] Cuando la mutación se induce solo en neuronas o hepatocitos de ratones, hay una acumulación de cuerpos de inclusión positivos para ubiquitina y una disminución en la función celular. [29] Por otro lado, la sobreexpresión de ATG5 se ha relacionado con la prolongación de la esperanza de vida de los ratones. [30] En el cerebro, ATG5 es responsable de la diferenciación de astrocitos a través de la activación de la vía JAK2-STAT3 mediante la degradación de SOCS2. [31] Además, la reducción de los niveles de ATG5 en los cerebros de ratones conduce a una supresión de la diferenciación y un aumento de la proliferación celular de las células progenitoras neuronales corticales a través de la regulación de la β-catenina . [32]

Referencias

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Lectura adicional

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