Vinculina

VCL
Estructuras disponibles AP Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación del PDB 1RKC, 1RKE, 1SYQ, 1TR2, 2GWW, 2IBF, 3H2U, 3H2V, 3MYI, 3TJ5, 3TJ6, 3VF0, 4DJ9, 4EHP, 1YDI, 2HSQ, 3RF3, 3S90, 4LN2, 4LNP, 4PR9, 3JBK
Identificadores
Alias	VCL , CMD1W, CMH15, HEL114, MV, Mvinculina
Identificaciones externas	OMIM : 193065; MGI : 98927; HomoloGene : 7594; Tarjetas genéticas : VCL; OMA :VCL - ortólogos
Ubicación genética ( humana ) Cristo. Cromosoma 10 (humano) [1] Banda 10q22.2 Comenzar 73.995.193 pb [1] Fin 74.121.363 pb [1]
Ubicación del gen ( ratón ) Cristo. Cromosoma 14 (ratón) [2] Banda 14 A3|14 11,53 cm Comenzar 20.979.466 pb [2] Fin 21.083.744 pb [2]
Patrón de expresión del ARN Bgee Humano Ratón (ortólogo) Top expresado en vena safena uretra vena cava tejido muscular liso arteria coronaria derecha arteria poplítea arterias tibiales pezón vesícula seminal Aorta torácica descendente Top expresado en túnica media de la zona de la aorta calvaria célula endotelial del vaso linfático Articulación tibiofemoral cordón umbilical aorta ascendente Pulmón derecho pulmón izquierdo cuerpo carotídeo lóbulo pulmonar izquierdo Más datos de expresión de referencia BioGPS Más datos de expresión de referencia
Ontología genética Función molecular unión de beta-catenina unión de distroglicano Actividad de la molécula estructural unión a proteínas unión de actina unión de alfa-catenina unión de la proteína ligasa ubiquitina unión de cadherina Componente celular citoplasma vesícula extracelular citosol placa densa externa del desmosoma membrana unión célula-célula adhesión focal unión célula-sustrato unión adherente membrana plasmática placa densa interna de desmosoma terminal web región extracelular unión celular borde en cepillo citoesqueleto de actina zónula adherente balsa de membrana fascia adherente costamere citoesqueleto exosoma extracelular podosoma luz del gránulo secretor lumen de gránulo específico lumen de gránulos ricos en ficolina-1 sarcolema Proceso biológico regulación de la migración celular contracción muscular conjunto de uniones adherentes Adhesión célula-célula epitelial desgranulación plaquetaria morfogénesis de un epitelio Adhesión celular regulación negativa de la migración celular Localización de proteínas en la superficie celular extensión del axón Adhesión célula-matriz agregación plaquetaria conjunto de unión apical ensamblaje de lamelipodio desgranulación de neutrófilos Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos Especies Humano Ratón Entre 7414 22330 Conjunto ENSG00000035403 ENSMUSG00000021823 Protección unificada P18206 Q64727 RefSeq (ARNm) NM_003373 NM_014000 Número de modelo NM_009502 RefSeq (proteína) NP_003364 NP_054706 NP_033528 Ubicación (UCSC) Crónicas 10:74 – 74.12 Mb Crónica 14: 20,98 – 21,08 Mb Búsqueda en PubMed [3] [4]
Wikidatos
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En las células de mamíferos, la vinculina es una proteína citoesquelética de membrana presente en las placas de adhesión focal que participa en la unión de las moléculas de adhesión de integrina al citoesqueleto de actina . La vinculina es una proteína citoesquelética asociada con las uniones célula-célula y célula-matriz, donde se cree que funciona como una de varias proteínas interactuantes involucradas en el anclaje de la F-actina a la membrana.

Descubierto independientemente por Benny Geiger ^[5] y Keith Burridge ^[6], su secuencia es 20%–30% similar a la α- catenina , que cumple una función similar.

Al unirse alternativamente a la talina o a la α-actinina, la forma de la vinculina y, en consecuencia, sus propiedades de unión se modifican. El gen de la vinculina se presenta como una sola copia y no parece haber ningún pariente cercano que asuma funciones en su ausencia. Su variante de empalme metavinculina (ver más abajo) también necesita vinculina para heterodimerizarse y trabajar de manera dependiente.

La vinculina es una proteína citoesquelética de 117 kDa con 1066 aminoácidos . La proteína contiene un dominio N-terminal ácido y un dominio C-terminal básico separados por un segmento medio rico en prolina . La vinculina consta de un dominio de cabeza globular que contiene sitios de unión para talina y α-actinina , así como un sitio de fosforilación de tirosina, mientras que la región de la cola contiene sitios de unión para F-actina , paxilina y lípidos . ^[7]

Básicamente, hay una cabeza N-terminal de 835 aminoácidos, que se divide en cuatro dominios y está unida a la cola C-terminal mediante una región de enlace.

El reciente descubrimiento de la estructura 3D ^{[ cita requerida ]} arroja luz sobre cómo esta proteína adapta su forma para realizar una variedad de funciones. Por ejemplo, la vinculina es capaz de controlar la motilidad de la célula simplemente alterando su forma de activa a inactiva. Cuando está en su estado "inactivo", la conformación de la vinculina se caracteriza por la interacción entre sus dominios de cabeza y cola. Y, cuando se transforma a la forma "activa", como cuando la talina desencadena la unión, la interacción intramolecular entre la cola y la cabeza se corta. En otras palabras, cuando los sitios de unión de la talina (VBS) de las hélices α se unen a una estructura de haz helicoidal en el dominio de la cabeza de la vinculina, se inicia la "conversión del haz helicoidal", que conduce a la reorganización de las hélices α (α1-α-4), lo que da como resultado una estructura de haz de cinco hélices completamente nueva. Esta función también se extiende a las células cancerosas, regulando su movimiento y la proliferación del cáncer a otras partes del cuerpo.

La propagación y el movimiento celular ocurren a través del proceso de unión de los receptores de integrina de la superficie celular a las moléculas de adhesión de la matriz extracelular . La vinculina está asociada con la adhesión focal y las uniones adherentes , lo que resulta en una dinámica proteica significativa ^{[ cita requerida ]} . Estos son complejos que nuclean filamentos de actina y reticuladores entre el medio externo, la membrana plasmática y el citoesqueleto de actina . ^[8] El complejo en las adhesiones focales consta de varias proteínas como vinculina, α-actinina, paxilina y talina, en la cara intracelular de la membrana plasmática.

En términos más específicos, el extremo amino de la vinculina se une a la talina, que, a su vez, se une a las β-integrinas, y el extremo carboxiterminal se une a la actina, los fosfolípidos y los homodímeros formadores de paxilina. La unión de la vinculina a la talina y la actina está regulada por polifosfoinosítidos e inhibida por fosfolípidos ácidos. El complejo sirve entonces para anclar los filamentos de actina a la membrana y, por lo tanto, ayuda a reforzar la fuerza sobre la talina dentro de las adherencias focales. ^[9]

La pérdida de vinculina afecta a una variedad de funciones celulares; altera la formación del complejo y previene la adhesión y propagación celular. La ausencia de la proteína demuestra una disminución en la propagación de las células, acompañada de una menor formación de fibras de estrés, formación de menos adherencias focales e inhibición de la extensión de lamelipodios . ^[7] Se descubrió que las células que son deficientes en vinculina tienen conos de crecimiento que avanzan más lentamente, así como filopodios y lamelipodios que eran menos estables que el tipo salvaje. Con base en la investigación ^{[ cita requerida ]} , se ha postulado que la falta de vinculina puede disminuir la adhesión celular al inhibir el ensamblaje de la adhesión focal y prevenir la polimerización de actina. Por otro lado, la sobreexpresión de vinculina puede restaurar la adhesión y la propagación al promover el reclutamiento de proteínas citoesqueléticas al complejo de adhesión focal en el sitio de unión de la integrina. ^[9] La capacidad de la vinculina para interactuar con las integrinas del citoesqueleto en la adhesión focal parece ser fundamental para el control de la mecánica del citoesqueleto, la propagación celular y la formación de lamelipodios. Por lo tanto, la vinculina parece desempeñar un papel clave en el control de la forma en función de su capacidad para modular la estructura y la función de la adhesión focal. ^[10]

La vinculina se encuentra en equilibrio entre un estado activo e inactivo. ^[11] El estado activo se activa al unirse a su pareja designada. Estos cambios ocurren cuando la vinculina interactúa con los puntos de adhesión focales a los que se está uniendo. Cuando la vinculina se encuentra en su forma inactiva, la proteína se mantiene designada en el citoplasma a diferencia de los puntos de adhesión focales unidos desde el estado activo. Se cree que la molécula talina es el principal iniciador de la activación de la vinculina debido a su presencia en complejos focales. El modelo combinatorio de la vinculina establece que tanto la α-actinina como la talina pueden activar la vinculina ya sea solas o con la ayuda de PIP2 o actina . Esta activación se produce por la separación de la conexión cabeza-cola dentro de la vinculina inactiva. ^[11]

Escuela Bíblica de Verano
Cabeza de vinculina humana (1-258) en complejo con el sitio de unión de vinculina 3 de Talin (residuos 1944-1969)
Identificadores
Símbolo	Escuela Bíblica de Verano
Pfam	PF08913
Interprofesional	IPR015009
Estructuras de proteínas disponibles: Pfam   estructuras / ECOD   AP PDB RCSB; PDBj PDBsuma Resumen de la estructura

Los sitios de unión de la vinculina se encuentran predominantemente en la talina y en moléculas similares a la talina, lo que permite la unión de la vinculina a la talina, estabilizando las uniones célula-matriz mediadas por integrinas. La talina, a su vez, vincula las integrinas al citoesqueleto de actina . La secuencia de consenso para los sitios de unión de la vinculina es LxxAAxxVAxxVxxLIxxA, con una predicción de estructura secundaria de cuatro hélices anfipáticas . Los residuos hidrofóbicos que definen el VBS están "enmascarados" y enterrados en el núcleo de una serie de haces helicoidales que forman la varilla de talina. ^[12]

Los músculos lisos y esqueléticos (y probablemente en menor medida el músculo cardíaco ) en su estado bien diferenciado (contráctil) coexpresan (junto con la vinculina) una variante de empalme que lleva un exón adicional en la región codificante 3', codificando así una isoforma más larga meta-vinculina (meta VCL) de ~150KD de peso molecular, una proteína cuya existencia se conoce desde la década de 1980. ^{[13] La traducción del exón adicional causa un inserto rico en ácido de 68 a 79 aminoácidos entre las hélices I y II dentro del dominio de cola C-terminal. Las mutaciones dentro de la región de inserción se correlacionan con} la miocardiopatía dilatada idiopática hereditaria . ^[14]

La longitud del inserto en metavinculina es de 68 AA en mamíferos y 79 en ranas. ^[15] Compararon secuencias de metavinculina de cerdo, hombre, pollo y rana, y encontraron que el inserto era bipartito: la primera parte variable y la segunda altamente conservada. Ambas isoformas de vinculina se co-localizan en estructuras adhesivas musculares, como placas densas en músculos lisos , discos intercalados en cardiomiocitos y costámeros en músculos esqueléticos . ^[16] El dominio de cola de metavinculina tiene una menor afinidad por la cabeza en comparación con la cola de vinculina. En el caso de la metavinculina, el despliegue del bucle de horquilla hidrofóbico C-terminal del dominio de cola se ve afectado por las cargas negativas del inserto de 68 aminoácidos, por lo que se requiere la isoforma regular de vinculina activada por fosfolípidos para activar completamente la molécula de metavinculina.

Se ha demostrado que la vinculina interactúa con:

• CDH1 , ^{[17] [18]}
• Paxillin , ^{[19] [20] [21]} y
• Sorbos1 . ^[22]

En casos de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado que se presentan como síntomas del SII , se ha identificado que los anticuerpos anti-CdtB afectan la función de la vinculina, que es necesaria para la motilidad intestinal. ^[23]

• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P18206 (Vinculina humana) en el PDBe-KB .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q64727 (Vinculina de ratón) en PDBe-KB .