Catenina
Tipo de proteína
Interacciones de proteínas estructurales en la unión adherente basada en cadherinas. El medio exacto por el cual las cadherinas se unen a los filamentos de actina aún está bajo investigación. [1]

Las cateninas son una familia de proteínas que se encuentran en complejos con moléculas de adhesión celular cadherinas de células animales . Las dos primeras cateninas que se identificaron [2] se conocieron como α-catenina y β-catenina. La α-catenina puede unirse a la β-catenina y también puede unirse a la actina filamentosa (F-actina). [3] La β-catenina se une directamente a la cola citoplasmática de las cadherinas clásicas. Se han identificado cateninas adicionales como la γ-catenina y la δ-catenina. El nombre "catenina" se eligió originalmente ('catena' significa 'cadena' en latín ) porque se sospechaba que las cateninas podrían unir las cadherinas al citoesqueleto. [4]

Tipos

Figura 1. β-catenina en contactos de célula a célula de células de carcinoma embrionario P19 .

Todas las proteínas, excepto la α-catenina, contienen repeticiones de armadillo . Presentan un alto grado de dinámica proteica , solas o en complejo. [5]

Función

Varios tipos de cateninas trabajan con las N-cadherinas para desempeñar un papel importante en el aprendizaje y la memoria.

Los complejos de adhesión célula-célula son necesarios para que los epitelios simples de los organismos superiores mantengan su estructura, función y polaridad . Estos complejos, que ayudan a regular el crecimiento celular además de crear y mantener las capas epiteliales, [6] se conocen como uniones adherentes y suelen incluir al menos cadherina, β-catenina y α-catenina. [7] Las cateninas desempeñan funciones en la organización y polaridad celular mucho antes del desarrollo e incorporación de las vías de señalización de Wnt y las cadherinas. [7] [8]

La función mecánica principal de las cateninas es conectar las cadherinas a los filamentos de actina , como las uniones de adhesión de las células epiteliales. [9] La mayoría de los estudios que investigan las acciones de las cateninas se han centrado en la α-catenina y la β-catenina. La β-catenina es particularmente interesante ya que desempeña una doble función en la célula. En primer lugar, al unirse a los dominios de la cola citoplasmática intracelular del receptor de cadherina , [10] puede actuar como un componente integral de un complejo proteico en las uniones adherentes que ayuda a las células a mantener las capas epiteliales. La β-catenina actúa anclando el citoesqueleto de actina a las uniones, y posiblemente pueda ayudar en la señalización de inhibición de contacto dentro de la célula. [6] [11] Por ejemplo, cuando una capa epitelial está completa y las uniones adherentes indican que la célula está rodeada, la β-catenina puede desempeñar un papel al indicarle a la célula que deje de proliferar, ya que no hay espacio para más células en el área. En segundo lugar, la β-catenina participa en la vía de señalización de Wnt como un objetivo descendente. Si bien la vía es muy detallada y no se entiende completamente, [12] en general, cuando Wnt no está presente, GSK-3B (un miembro de la vía) puede fosforilar la β-catenina como resultado de una formación compleja que incluye β-catenina, AXIN1 , AXIN2 , APC (un producto del gen supresor de tumores), CSNK1A1 y GSK3B . Después de la fosforilación de los residuos Ser y Thr N-terminales de la β-catenina, BTRC promueve su ubiquitinación , lo que hace que sea degradada por el complejo TrCP/SKP. [6] [11] Por otro lado, cuando Wnt está presente, GSK-3B se desplaza del complejo mencionado anteriormente, lo que hace que la β-catenina no se fosforile y, por lo tanto, no se ubiquitine. Como resultado, sus niveles en la célula se estabilizan a medida que se acumula en el citoplasma. Finalmente, parte de esta β-catenina acumulada se trasladará al núcleo con la ayuda de Rac1. [11] En este punto, la β-catenina se convierte en un coactivador para TCF y LEF para activar los genes Wnt al desplazar los represores de transcripción Groucho y HDAC. [6] [11] Estos productos genéticos son importantes para determinar los destinos celulares durante el desarrollo normal y para mantener la homeostasis, [13] o pueden conducir a un crecimiento desregulado en trastornos como el cáncer al responder a mutaciones en β-catenina, APC o Axin, cada una de las cuales puede conducir a esta estabilización desregulada del nivel de β-catenina en las células. [11]

Aunque en los estudios que involucran la adhesión celular se le presta menos atención a la α-catenina, no deja de ser un actor importante en la organización, función y crecimiento celular. La α-catenina participa en la formación y estabilización de las uniones adherentes uniéndose a los complejos β-catenina-cadherina en la célula. [10] La dinámica proteica exacta por la que la α-catenina actúa en las uniones adherentes aún no está clara. [10] Sin embargo, se cree que la α-catenina actúa en conjunto con la vinculina para unirse a la actina y estabilizar las uniones. [14]

Interacción con cadherinas

Las células de carcinoma embrionario F9 son similares a las células P19 que se muestran en la Figura 1 y normalmente tienen adhesión de célula a célula mediada por E-cadherina con β-catenina unida al dominio citoplasmático de E-cadherina. Las células F9 fueron modificadas genéticamente para carecer de β-catenina, lo que resultó en una mayor asociación de placoglobina con E-cadherina. [15] En las células F9 que carecen tanto de β-catenina como de placoglobina, muy poca E-cadherina y α-catenina se acumularon en la superficie celular. [15] Los ratones que carecen de β-catenina tienen embriones defectuosos. Los ratones modificados genéticamente para tener específicamente células endoteliales vasculares deficientes en β-catenina mostraron una adhesión interrumpida entre las células endoteliales vasculares. [16] Los ratones que carecen de placoglobina tienen defectos de adhesión celular en muchos tejidos, aunque la β-catenina sustituye a la placoglobina en muchas uniones celulares. [17] Los queratinocitos diseñados para no expresar alfa-catenina han alterado la adhesión celular [18] y activado NF-κB . [19] Una línea de células tumorales con δ-catenina defectuosa, niveles bajos de E-cadherina y mala adhesión entre células podría restaurarse a una morfología epitelial normal y niveles aumentados de E-cadherina mediante la expresión de niveles normales de δ-catenina funcional. [18]

Importancia clínica

Como se mencionó anteriormente, las mismas propiedades de la catenina que le otorgan un papel importante en la determinación del destino celular normal, la homeostasis y el crecimiento, también la hacen susceptible a alteraciones que pueden conducir a un comportamiento y crecimiento celular anormal. Cualquier cambio en la organización y adhesión del citoesqueleto puede conducir a una señalización alterada, migración y una pérdida de inhibición de contacto que puede promover el desarrollo del cáncer y la formación de tumores. [20] [21] En particular, se ha identificado que las cateninas son actores principales en el crecimiento aberrante de la capa de células epiteliales asociado con varios tipos de cáncer. Las mutaciones en los genes que codifican estas proteínas pueden conducir a la inactivación de las adhesiones celulares de cadherina y la eliminación de la inhibición de contacto, lo que permite que las células proliferen y migren, promoviendo así la tumorigénesis y el desarrollo del cáncer. [9] Se sabe que las cateninas están asociadas con el cáncer colorrectal y de ovario , y se han identificado en pilomatrixoma , meduloblastoma , adenomas pleomórficos y mesotelioma maligno . [6]

Aunque se sabe menos sobre el mecanismo exacto de la α-catenina, su presencia en el cáncer es ampliamente percibida. A través de la interacción de la β-catenina y la α-catenina, la actina y la E-cadherina se unen, proporcionando a la célula un medio de adhesión celular estable. Sin embargo, las disminuciones en esta capacidad de adhesión de la célula se han relacionado con la metástasis y la progresión tumoral. [22] En las células normales, la α-catenina puede actuar como un supresor tumoral y puede ayudar a prevenir los defectos de adhesión asociados con el cáncer. Por otro lado, la falta de α-catenina puede promover la transcripción aberrante, lo que puede conducir al cáncer. [20] [23] [24] Como resultado, se puede concluir, [20] [23] [25] que los cánceres se asocian con mayor frecuencia con niveles disminuidos de α-catenina.

La β-catenina también desempeña probablemente un papel importante en diversas formas de desarrollo del cáncer. Sin embargo, a diferencia de la α-catenina, los niveles elevados de β-catenina pueden estar asociados con la carcinogénesis. En particular, las interacciones anormales entre las células epiteliales y la matriz extracelular están asociadas con la sobreexpresión de estas β-cateninas y su relación con las cadherinas en algunos cánceres. [25] [26] [27] La ​​estimulación de la vía Wnt/β-catenina y su papel en la promoción de la formación de tumores malignos y metástasis también se han relacionado con los cánceres. [28]

El papel de la catenina en la transición epitelial-mesenquimal (o EMT) también ha recibido mucha atención recientemente por sus contribuciones al desarrollo del cáncer. Se ha demostrado que HIF-1α puede inducir la vía de la EMT, así como la vía de señalización Wnt/β-catenina , mejorando así el potencial invasivo de las células LNCaP (células de cáncer de próstata humano). [29] Como resultado, es posible que la EMT asociada con la sobreexpresión de HIF-1α esté controlada por señales de esta vía Wnt/β-catenina. [29] Las interacciones entre catenina y EMT también pueden desempeñar un papel en el carcinoma hepatocelular. El tratamiento con VEGF-B de las células de carcinoma de hepatoma puede hacer que la α-catenina se mueva desde su ubicación normal en la membrana hacia el núcleo y que la expresión de E-cadherina disminuya, promoviendo así la EMT y la invasividad tumoral. [30]

Existen otros factores fisiológicos que se asocian con el desarrollo del cáncer a través de sus interacciones con las cateninas. Por ejemplo, los niveles más elevados de colágeno XXIII se han asociado con niveles más elevados de cateninas en las células. Estos niveles elevados de colágeno ayudaron a facilitar las adherencias y el crecimiento celular independiente del anclaje y proporcionaron evidencia del papel del colágeno XXIII en la mediación de la metástasis . [31] En otro ejemplo, se ha identificado la señalización Wnt/β-catenina como activadora de microARN-181 en el carcinoma hepatocelular que desempeña un papel en su tumorogénesis. [32]

Estudios clínicos recientes

Recientemente, se han realizado varios estudios en el laboratorio y en la clínica que investigan nuevas posibles terapias para los cánceres asociados con la catenina. Los antagonistas de integrina y la inmunoquimioterapia con 5-fluorouracilo más polisacárido K han mostrado resultados prometedores. [25] El polisacárido K puede promover la apoptosis al inhibir la activación de NF-κB , que normalmente está regulada al alza, e inhibir la apoptosis, cuando los niveles de β-catenina aumentan en el cáncer. Por lo tanto, el uso del polisacárido K para inhibir la activación de NF-κB se puede utilizar para tratar a pacientes con altos niveles de β-catenina. [33]

A corto plazo, la combinación de las técnicas de tratamiento actuales con terapias dirigidas a los elementos del cáncer asociados a la catenina podría ser lo más eficaz para tratar la enfermedad. Al interrumpir las vías de señalización de Wnt/β-catenina, la radioterapia neoadyuvante a corto plazo (STNR) puede ayudar a prevenir la recurrencia clínica de la enfermedad después de la cirugía, pero se necesita mucho más trabajo antes de que se pueda determinar un tratamiento adecuado basado en este concepto. [34]

Los estudios de laboratorio también han implicado objetivos terapéuticos potenciales para futuros estudios clínicos. Los mediadores VEGFR-1 y EMT pueden ser objetivos ideales para prevenir el desarrollo del cáncer y la metástasis. [30] Se ha demostrado que el 5-aminosalicilato (AAS) reduce la β-catenina y su localización en el núcleo en células de cáncer de colon aisladas de y en pacientes. Como resultado, puede ser útil como agente quimiopreventivo para el cáncer colorrectal. [35] Además, se ha demostrado que las acilhidrazonas inhiben la señalización de Wnt característica de muchos cánceres al desestabilizar la β-catenina, interrumpiendo así la señalización de Wnt y previniendo el crecimiento celular aberrante asociado con el cáncer. [36] Por otro lado, algunos conceptos de tratamiento implican la regulación positiva del sistema de adhesión E-cadherina/catenina para evitar que las interrupciones en las adhesiones y la inhibición del contacto promuevan la metástasis del cáncer. Una forma posible de lograr esto, que ha sido exitosa en modelos de ratón, es usar inhibidores de la activación de Ras para mejorar la funcionalidad de estos sistemas de adhesión. [37] Otras cateninas, cadherinas o reguladores del ciclo celular también pueden ser útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres. [34] [38] [39]

Si bien estudios recientes en el laboratorio y en la clínica han proporcionado resultados prometedores para el tratamiento de varios cánceres asociados a la catenina, la vía Wnt/β-catenina puede dificultar la búsqueda de un único objetivo terapéutico correcto, ya que se ha demostrado que la vía produce una variedad de acciones y funciones diferentes, algunas de las cuales posiblemente incluso resulten anticogénicas. [28]

Cateninas y cáncer

Resumen:

  • Cánceres asociados: cáncer colorrectal y de ovario ; pilomatrixoma ; meduloblastoma ; adenomas pleomórficos ; mesotelioma maligno ; glioblastomas . [6] [40]
  • Las mutaciones en los genes de catenina pueden provocar la pérdida de la inhibición de contacto que puede promover el desarrollo del cáncer y la formación de tumores. [20] [21]
  • Mutaciones asociadas con el crecimiento aberrante de la capa de células epiteliales debido a la falta de adherencias y la inhibición del contacto
  • Niveles disminuidos de α-catenina
  • Niveles aumentados de β-catenina
  • Estimulación de la vía Wnt/β-catenina
  • La alteración de la catenina (y la regulación positiva de la vía Wnt/β-catenina) puede ayudar a estimular la transición epitelial-mesenquimal (o EMT)
  • Las mutaciones o la regulación aberrante de las cateninas también pueden asociarse con otros factores que promueven la metástasis y la tumorigénesis.
  • Los tratamientos se centran en corregir los niveles aberrantes de catenina o regular las vías de catenina que están asociadas con el desarrollo y la progresión del cáncer.

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