UBA1
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
UBA1
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasUBA1 , A1S9, A1S9T, A1ST, AMCX1, CFAP124, GXP1, POC20, SMAX2, UBA1A, UBE1, UBE1X, enzima activadora del modificador similar a la ubiquitina 1
Identificaciones externasOMIM : 314370; MGI : 98890; HomoloGene : 22002; Tarjetas genéticas : UBA1; OMA :UBA1 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

7317

22201

Conjunto

ENSG00000130985

ENSMUSG00000001924

Protección unificada

P22314
Q5JRS2

Q02053

RefSeq (ARNm)

Número de serie 003334 Número de
serie 153280

NM_001136085
NM_001276316
NM_001276317
NM_009457

RefSeq (proteína)

NP_003325NP_695012
​

NP_001129557
NP_001263245
NP_001263246
NP_033483

Ubicación (UCSC)Cromosoma X: 47,19 – 47,22 MbCromosoma X: 20,52 – 20,55 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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La enzima activadora del modificador similar a la ubiquitina 1 ( UBA1 ) es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen UBA1 . [5] [6] UBA1 participa en la ubiquitinación y la vía NEDD8 para el plegamiento y degradación de proteínas , entre muchos otros procesos biológicos. [5] [7] Esta proteína se ha relacionado con la atrofia muscular espinal tipo 2 ligada al cromosoma X , enfermedades neurodegenerativas y cánceres . [8] [9]

Estructura

Gene

El gen UBA1 está localizado en la banda cromosómica Xp11.23, formada por 31 exones .

Proteína

El UBA1 para la ubiquitina (Ub) es una proteína monomérica de 110-120 kDa, y el UBA1 para la proteína similar a la ubiquitina (Ubls) NEDD8 y SUMO son complejos heterodiméricos con pesos moleculares similares. Todos los UBA1 eucariotas contienen una repetición doble de un dominio , derivado de las proteínas bacterianas MoeB y ThiF, [10] con una ocurrencia cada una en la mitad N-terminal y C-terminal del UBA1 para Ub, o las subunidades separadas del UBA1 para NEDD8 y SUMO. [11] El UBA1 para Ub consta de cuatro bloques de construcción: primero, los dominios de adenilación compuestos de dos motivos de homología MoeB/ThiF, el último de los cuales se une a ATP y Ub; [12] [13] [14] En segundo lugar, los semidominios de cisteína catalítica , que contienen la cisteína del sitio activo E1 insertada en cada uno de los dominios de adenilación; [15] En tercer lugar, un haz de cuatro hélices que representa una segunda inserción en el dominio de adenilación inactivo e inmediatamente sigue al primer semidominio de cisteína catalítica; y En cuarto lugar, el dominio de pliegue de ubiquitina C-terminal, que recluta E2 específicos. [13] [16] [17]

Función

La proteína codificada por este gen cataliza el primer paso en la conjugación de ubiquitina , o ubiquitinación, para marcar proteínas celulares para degradación . Específicamente, UBA1 cataliza la adenilación dependiente de ATP de la ubiquitina, formando así un enlace tioéster entre los dos. También continúa participando en pasos posteriores de ubiquitinación como portador de Ub. [8] [9] [18] Solo hay dos enzimas activadoras de ubiquitina humanas, UBA1 y UBA6 , y por lo tanto UBA1 es en gran parte responsable de la ubiquitinación de proteínas en humanos. [8] [9] [18] A través de su papel central en la ubiquitinación, UBA1 se ha relacionado con la regulación del ciclo celular , endocitosis , transducción de señales , apoptosis , reparación de daños en el ADN y regulación transcripcional. [8] [9] Además, UBA1 ayuda a regular la vía NEDD8, implicándola así en el plegamiento de proteínas, además de mitigar el agotamiento de los niveles de ubiquitina durante el estrés . [7]

Importancia clínica

Las mutaciones en UBA1 están asociadas con la atrofia muscular espinal ligada al cromosoma X tipo 2. [ 5] UBA1 también ha sido implicado en otras enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la atrofia muscular espinal , [19] así como cáncer y tumores. Dado que UBA1 está involucrado en múltiples procesos biológicos, existen preocupaciones de que inhibir UBA1 también dañaría las células normales. No obstante, las pruebas preclínicas de un inhibidor de UBA1 en ratones con leucemia no revelaron efectos tóxicos adicionales para las células normales, y el éxito de otros medicamentos dirigidos a objetivos pleiotrópicos también respalda la seguridad del uso de inhibidores de UBA1 en el tratamiento del cáncer [8] [9]

Además, el inhibidor de UBA1, largazol, así como sus derivados cetónicos y ésteres, se dirigen preferentemente a las células cancerosas en lugar de a las normales al bloquear específicamente la ligación de Ub y UBA1 durante el paso de adenilación de la vía E1. MLN4924, un inhibidor de la enzima activadora de NEDD8 que funciona según mecanismos similares, se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase I. [9]

Una afección autoinflamatoria identificada en 2020 y denominada síndrome VEXAS (vacuolas, enzima E1, ligada al cromosoma X, autoinflamatoria, somática) se debe a una mutación en la metionina 41 en UBA1, la enzima E1 que inicia la ubiquitinación . [20]

Interacciones

Se ha demostrado que UBA1 interactúa con:

Referencias

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Lectura adicional

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