NEDD8

NEDD8
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Identificadores
AliasNEDD8 , NEDD-8, célula precursora neuronal expresada, regulada negativamente durante el desarrollo 8, modificador similar a la ubiquitina NEDD8
Identificaciones externasOMIM : 603171; MGI : 97301; HomoloGene : 4485; Tarjetas genéticas : NEDD8; OMA :NEDD8 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

4738

18002

Conjunto

ENSG00000129559
ENSG00000285246

ENSMUSG00000010376

Protección unificada

Q15843

P29595

RefSeq (ARNm)

Número de modelo NM_006156

Número nuevo_008683

RefSeq (proteína)

NP_006147

NP_032709

Ubicación (UCSC)Crónicas 14:24.22 – 24.23 MbCrónicas 14: 55.9 – 55.91 Mb
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NEDD8 es una proteína que en humanos está codificada por el gen NEDD8 . [5] [6] (en Saccharomyces cerevisiae esta proteína se conoce como Rub1 ) Esta proteína similar a la ubiquitina (UBL) se conjuga covalentemente a un número limitado de proteínas celulares, en un proceso llamado NEDDilación similar a la ubiquitinación . La NEDD8 humana comparte un 60% de identidad de secuencia de aminoácidos con la ubiquitina. Los principales sustratos conocidos de la modificación de NEDD8 son las subunidades cullina de las ligasas de ubiquitina E3 basadas en cullina, que son activas solo cuando están NEDDiladas. Su NEDDilación es crítica para el reclutamiento de E2 al complejo de ligasa, facilitando así la conjugación de ubiquitina. Por lo tanto, la modificación de NEDD8 se ha implicado en la progresión del ciclo celular y la regulación del citoesqueleto.

Activación y conjugación

Al igual que con la ubiquitina y la SUMO, la NEDD8 se conjuga con proteínas celulares después de que se procesa su cola C-terminal. La enzima E1 activadora de NEDD8 es un heterodímero compuesto por las subunidades APPBP1 y UBA3. [7] La ​​enzima APPBP1 /UBA3 tiene homología con las mitades N- y C-terminales de la enzima E1 de ubiquitina, respectivamente. La subunidad UBA3 contiene el centro catalítico y activa la NEDD8 en una reacción dependiente de ATP mediante la formación de un intermediario tioléster de alta energía. La NEDD8 activada se transfiere posteriormente a la enzima E2 UbcH12 y luego se conjuga con sustratos específicos en presencia de las ligasas E3 apropiadas.

Sustratos para NEDD8

Como revisaron Brown et al., [8] los sustratos de NEDD8 activados mejor caracterizados son las cullinas (CUL1, 2, 3, 4A, 4B, 5 y 7 y PARC en células humanas), que sirven como andamiajes moleculares para las ligasas de ubiquitina RING (CRL) de cullina. La neddilación da como resultado la conjugación covalente de una fracción de NEDD8 en un residuo de lisina de cullina conservado . [9] La neddilación de cullina aumenta la actividad de ubiquitinación de CRL a través de cambios conformacionales que optimizan la transferencia de ubiquitina a las proteínas objetivo.

Eliminación

Existen varias proteasas diferentes que pueden eliminar NEDD8 de los conjugados proteicos. Las proteasas UCHL1, UCHL3 y USP21 tienen una especificidad dual para NEDD8 y ubiquitina. Las proteasas específicas para la eliminación de NEDD8 son el señalosoma COP9 que elimina NEDD8 de la subunidad CUL1 de las ligasas de ubiquitina SCF y NEDP1 (o DEN1, SENP8). [10]

Papel en la reparación del ADN

Como lo demostraron Brown et al., [8] la acumulación de NEDD8 en los sitios de daño del ADN es un proceso altamente dinámico. La neddilación es necesaria durante un corto período de la subvía de reparación global del genoma (GGR) de la reparación por escisión de nucleótidos del ADN (NER). En la GGR de NER, después de que la radiación UV cause daño al ADN, Cul4A en el complejo de proteína de unión al daño del ADN 2 ( DDB2 ) es activado por NEDD8, y esto permite que GGR-NER proceda a eliminar el daño. [11]

La neddilación también tiene un papel en la reparación de roturas de doble cadena. [8] La unión de extremos no homólogos (NHEJ) es una vía de reparación del ADN que se utiliza con frecuencia para reparar roturas de doble cadena del ADN. El primer paso de esta vía depende del heterodímero Ku70/Ku80 que forma una estructura de anillo altamente estable que rodea los extremos del ADN. [12] Pero el heterodímero Ku debe eliminarse cuando se completa la NHEJ, o bloquea la transcripción o replicación. El heterodímero Ku se ubiquitina de una manera dependiente del daño del ADN y la neddilación para promover la liberación de Ku y otros factores NHEJ del sitio de reparación una vez que se completa el proceso. [8]

En la quimioterapia contra el cáncer

Como lo discutieron Jin y Roberston en su revisión, [13] el silenciamiento de un gen de reparación del ADN por hipermetilación de su promotor puede ser un paso muy temprano en la progresión al cáncer. Se propone que el silenciamiento génico de un gen de reparación del ADN a nivel de transcripción actúa de manera similar a una mutación de la línea germinal en un gen de reparación del ADN. La pérdida de la capacidad de reparación del ADN por cualquiera de los mecanismos introduce inestabilidad genómica y predispone a la célula y sus descendientes a la progresión al cáncer. Los genes de reparación del ADN silenciados epigenéticamente ocurren con frecuencia en los 17 cánceres más comunes (ver, por ejemplo, Frecuencia de hipermetilación de genes de reparación del ADN en el cáncer ). [13]

Como se mencionó anteriormente, la NEDD8 activada es necesaria en dos vías de reparación del ADN: NER y NHEJ . Si se inhibe la activación de NEDD8, las células con deficiencia inducida de NER o NHEJ pueden morir debido a una reparación deficiente del ADN que conduce a la acumulación de daños en el ADN. El efecto de la inhibición de NEDD8 puede ser mayor para las células cancerosas que para las células normales si las células cancerosas son independientemente deficientes en la reparación del ADN debido al silenciamiento epigenético previo de los genes de reparación del ADN activos en vías alternativas (ver letalidad sintética ).

El pevonedistat (MLN4924), un fármaco que inhibe la activación de NEDD8, ha demostrado un efecto terapéutico significativo en cuatro ensayos clínicos de fase I sobre el cáncer realizados entre 2015 y 2016. Entre ellos se incluyen ensayos con pevonedistat contra la leucemia mieloide aguda y los síndromes mielodisplásicos, [14] el mieloma múltiple o linfoma recidivante o refractario, [15] el melanoma metastásico [16] y los tumores sólidos avanzados. [17]

En estudios preclínicos

Nedilación de PPARγ

El PPARγ tiene un papel crucial en la adipogénesis y la acumulación de lípidos dentro de los adipocitos (células grasas). [18] La NEDD8 activada estabiliza el PPARγ, lo que permite una mayor adipogénesis. En experimentos con ratones, Pevonedistat , un fármaco que inhibe la activación de NEDD8, previno la obesidad y la intolerancia a la glucosa inducidas por una dieta rica en grasas. [18]

NF-κB y NEDD8

La actividad transcripcional de NF-κB está regulada principalmente por la interacción física con las proteínas inhibidoras IκB (IκBα e IκBβ), que impide su translocación nuclear. [19] La degradación de la subunidad IκBα de IκB está mediada por la ubiquitinación, y esta ubiquitinación depende de la neddilación. [20] El pevonedistat (MLN4924) inhibe la activación de NEDD8, que luego inhibe la ubiquitinación de IκBα, y esto inhibe la translocación de NF-κB al núcleo. [19]

El pevonedistat, a través de sus efectos sobre NF-κB y un objetivo de NF-κB (microRNA-155), prolongó la supervivencia de ratones injertados con células leucémicas. [19]

Cáncer colorrectal

Se descubrió que la inhibición de la activación de NEDD8 por pevonedistat induce la detención del crecimiento y la apoptosis en 16/122 (13%) líneas celulares de cáncer colorrectal (CCR). Análisis posteriores en xenoinjertos tumorales derivados de pacientes revelaron que el pevonedistat es eficaz en el CCR mucinoso de alto grado y poco diferenciado. [21]

Interacciones

Se ha demostrado que NEDD8 interactúa con:

Referencias

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Lectura adicional

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