Topotecán
Compuesto químico

Topotecán
Datos clínicos
Nombres comercialesHycamtin, otros
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa610007
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : D
Vías de
administración		Infusión intravenosa , por vía oral.
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica)
  • Reino Unido : POM (solo con receta médica)
  • EE. UU .: ADVERTENCIA [1] Solo con receta médica [2] [3]
  • UE : Solo con receta médica [4]
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad31,4 % en humanos [5] [6]
Unión de proteínas35%
MetabolismoHígado
Vida media de eliminación2–3 horas
ExcreciónRiñón
Identificadores
  • ( S )-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroxi-1 H -pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2- b ]quinolina-3,14(4 H ,12 H )-diona monohidrocloruro
Número CAS
  • 123948-87-8 119413-54-6 (clorhidrato) ☒norte
Identificador de centro de PubChem
  • 60700
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 7101
Banco de medicamentos
  • DB01030 controlarY
Araña química
  • 54705 controlarY
UNIVERSIDAD
  • 7M7YKX2N15
BARRIL
  • D08618 controlarY
  • D02168
Química biológica
  • ChEMBL84 controlarY
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID3042685
Tarjeta informativa de la ECHA100.213.372
Datos químicos y físicos
FórmulaC23H23N3O5​​​​​​​
Masa molar421,453  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • O=C\1N4\C(=C/C2=C/1COC(=O)[C@]2(O)CC)c3nc5c(cc3C4)c(c(O)cc5)CN(C)C
  • InChI=1S/C23H23N3O5/c1-4-23(30)16-8-18-20-12(9-26(18)21(28)15(16)11-31-22(23)29)7-13-14(10-25(2)3)19(27)6-5-17(13)24-20/h5-8,27,30H,4,9-11H2,1-3H3/t23-/m0/s1 controlarY
  • Clave:UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N controlarY
 ☒nortecontrolarY (¿que es esto?) (verificar)  

El topotecán , que se comercializa bajo la marca Hycamtin , entre otras, es un medicamento quimioterapéutico que es un inhibidor de la topoisomerasa . Es un análogo sintético soluble en agua del compuesto químico natural camptotecina . Se utiliza en forma de sal de clorhidrato para tratar el cáncer de ovario , el cáncer de pulmón y otros tipos de cáncer.

Después de que GlaxoSmithKline recibió la aprobación final de la FDA para topotecan el 15 de octubre de 2007, se convirtió en el primer inhibidor de la topoisomerasa I para uso oral. [7]

Usos

Usos experimentales

En 2016, se estaban realizando experimentos para el neuroblastoma , el glioma del tronco encefálico , el sarcoma de Ewing y el síndrome de Angelman . Además, el topotecán se está utilizando experimentalmente para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas , el cáncer colorrectal , el cáncer de mama , el linfoma no Hodgkin , el cáncer de endometrio y el oligodendroglioma . [13]

Síndrome de Angelman

El síndrome de Angelman es un trastorno neurogenético que se caracteriza por retrasos graves en el desarrollo, convulsiones, problemas del habla y discapacidades físicas. Es una enfermedad epigenética y otros tratamientos se centran en los síntomas. Es causada por una deleción o mutación del alelo materno de la proteína ubiquitina ligasa E3A. [14] UBE3A se expresa en la mayoría de los tejidos corporales. Sin embargo, en las neuronas solo se expresa la copia materna del gen. UBE3A se encuentra en el cromosoma 15 y la copia paterna del gen está impresa genéticamente y es silenciada por una transcripción de ARN antisentido . El centro de control de la copia materna del gen está metilado, suprimiendo la transcripción en la dirección antisentido mientras que el centro de control de la copia paterna no está metilado. [15]

El tratamiento consiste en deshabilitar el alelo paterno para permitir la transcripción del alelo paterno normal UBE3A. El UBE3A, en función normal, agrega cadenas de ubiquitina a las proteínas para dirigirse a proteínas innecesarias o dañadas para su degradación por el proteasoma . [16]

16 inhibidores de la topoisomerasa deshabilitan el UBE3A paterno. Las topoisomerasas son enzimas que regulan el desenrollado del ADN. [17] De estos 16 inhibidores, se descubrió que el topotecán induce la regulación positiva más fuerte del UBE3A. [18] Las enzimas se unen al ADN y cortan la cadena principal de fosfato, lo que permite desenrollar el ADN. El topotecán deshabilita el alelo UBE2A paterno al reducir la transcripción de una transcripción antisentido. El topotecán inhibe la topoisomerasa I y restaura los niveles de UBE3A al rango de tipo salvaje en neuronas de la carne picada cultivadas. [14]

Se utilizaron ratones transgénicos con un UBE3A marcado con fluorescencia para probar la eficacia de desilenciar la copia paterna. [15] Cuando se probó en ratones in vivo , el topotecan afectó al hipocampo , el cuerpo estriado y la corteza cerebral , pero no al cerebelo a menos que se administrara una dosis más alta (21,6 microgramos/hora durante cinco días). El estudio sugirió que los inhibidores de la topoisomerasa tienen el potencial de producir una proteína UBE3A que funcione normalmente. La mayoría de los síntomas debidos al síndrome de Angelman se tratan tradicionalmente con terapia del habla , fisioterapia y terapia ocupacional . A menudo se prescriben medicamentos anticonvulsivos , ya que las convulsiones son un síntoma común del síndrome de Angelman. [19] Estos tratamientos se dirigen solo a los síntomas.

Este medicamento se ha administrado a pacientes con cáncer y fue bien tolerado en pacientes pediátricos y adultos.

Mecanismo de acción

El topotecán es un derivado semisintético de la camptotecina . La camptotecina es un producto natural extraído de la corteza del árbol Camptotheca acuminata . La topoisomerasa-I es una enzima nuclear que alivia la tensión torsional en el ADN abriendo roturas de cadena simple. [20] Una vez que la topoisomerasa-I crea una rotura de cadena simple, el ADN puede rotar frente a la horquilla de replicación que avanza. En entornos fisiológicos, el topotecán está en equilibrio con su forma carboxilato inactiva. [21] La forma lactona activa del topotecán se intercala entre las bases del ADN en el complejo de escisión de la topoisomerasa-I. [22] La unión del topotecán en el complejo de escisión evita que la topoisomerasa-I vuelva a ligar la cadena de ADN mellada después de aliviar la tensión. [22] Por lo tanto, esta intercalación atrapa la topoisomerasa-I en el complejo de escisión unida al ADN. [22] Cuando la horquilla de replicación choca con la topoisomerasa-I atrapada, se produce daño del ADN. [22] La cadena de ADN intacta se rompe y las células de los mamíferos no pueden reparar de manera eficiente estas roturas de doble cadena. [23] La acumulación de complejos de topoisomerasa-I atrapados es una respuesta conocida a los estímulos apoptóticos. [24] Esta interrupción impide la replicación del ADN y, en última instancia, conduce a la muerte celular. Este proceso conduce a roturas en la cadena de ADN que resultan en apoptosis . La administración de topotecan regula a la baja su objetivo, la topoisomerasa-I; por lo tanto, se dosifica para maximizar la eficacia y minimizar la toxicidad relacionada. [21] El topotecan a menudo se administra en combinación con paclitaxel como tratamiento de primera línea para el cáncer de pulmón de células pequeñas en etapa extensa . [21]

Efectos secundarios

  • Mielosupresión, específicamente neutropenia, leucopenia, anemia y trombocitopenia.
  • Diarrea, náuseas, vómitos, estomatitis y estreñimiento.
  • Mayor susceptibilidad a las infecciones
  • Astenia [21]

Versiones genericas

En la Unión Europea se han aprobado dos versiones genéricas. En noviembre de 2010, la FDA estadounidense aprobó una versión genérica. [25] [26]

Referencias

  1. ^ "Lista de todos los medicamentos con advertencias de recuadro negro obtenida por la FDA (use los enlaces Descargar resultados completos y Ver consulta)". nctr-crs.fda.gov . FDA . Consultado el 22 de octubre de 2023 .
  2. ^ "Cápsula de Hycamtin-topotecan". DailyMed . 7 de julio de 2022 . Consultado el 26 de agosto de 2024 .
  3. ^ "Hycamtin-topotecan clorhidrato inyectable, polvo, liofilizado, para solución". DailyMed . 7 de julio de 2022 . Consultado el 26 de agosto de 2024 .
  4. ^ "Hycamtin EPAR". Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 12 de noviembre de 1996. Consultado el 26 de agosto de 2024 .
  5. ^ Léger F, Loos WJ, Bugat R, Mathijssen RH, Goffinet M, Verweij J, et al. (Diciembre de 2004). "Modelos basados ​​en mecanismos para la neutropenia inducida por topotecán". Farmacología clínica y terapéutica . 76 (6): 567–78. doi :10.1016/j.clpt.2004.08.008. PMID  15592328. S2CID  37527965.
  6. ^ Gelderblom H, Loos WJ, Sissung TM, Burger H, Nooter K, Soepenberg O, et al. (julio de 2004). "Efecto del genotipo ABCG2 y la expresión del ARNm en la biodisponibilidad de topotecan". Journal of Clinical Oncology . 22 (14 suppl): 2015. doi :10.1200/jco.2004.22.90140.2015. PMID  28015603.
  7. ^ Delgado JL, Hsieh CM, Chan NL, Hiasa H (enero de 2018). "Topoisomerasas como dianas anticancerígenas". The Biochemical Journal . 475 (2): 373–398. doi :10.1042/BCJ20160583. PMC 6110615 . PMID  29363591. 
  8. ^ "La FDA aprueba un fármaco contra el cáncer de ovario". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos . 29 de mayo de 1996. Archivado desde el original el 19 de enero de 2009.
  9. ^ "Aprobación de la FDA para el clorhidrato de topotecán". Instituto Nacional del Cáncer . Archivado desde el original el 6 de abril de 2015. Consultado el 7 de febrero de 2009 .
  10. ^ "La FDA aprueba el clorhidrato de topotecán (hycamtin) en combinación con cisplatino para el tratamiento del carcinoma de cuello uterino persistente o recurrente en estadio IVB". FDA/Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos . Archivado desde el original el 7 de noviembre de 2008. Consultado el 7 de febrero de 2009 .
  11. ^ "Topotecan oral aprobado por la FDA en EE. UU. para el tratamiento de segunda línea del cáncer de pulmón microcítico". Onc Talk . Archivado desde el original el 26 de junio de 2009 . Consultado el 7 de febrero de 2009 .
  12. ^ "GSK recibe la aprobación para las cápsulas de Hycamtin (topotecan) para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas recidivante".
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Fuentes

  • Bailus BJ, Segal DJ (junio de 2014). "La perspectiva de la terapia molecular para el síndrome de Angelman y otros trastornos neurológicos monogénicos". BMC Neuroscience . 15 : 76. doi : 10.1186/1471-2202-15-76 . PMC  4069279 . PMID  24946931.
  • Definición de topotecán en el diccionario de medicamentos del NCI
  • Clorhidrato de topotecán
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