Tolerancia cruzada

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La tolerancia cruzada es un fenómeno que ocurre cuando la tolerancia a los efectos de una determinada droga produce tolerancia a otra droga. A menudo ocurre entre dos drogas con funciones o efectos similares, por ejemplo, que actúan sobre el mismo receptor celular o afectan la transmisión de ciertos neurotransmisores . La tolerancia cruzada se ha observado con medicamentos farmacéuticos como agentes ansiolíticos y sustancias ilícitas , y a veces con las dos juntas. A menudo, una persona que usa una droga puede ser tolerante a una droga que tiene una función completamente diferente. ^[1] Este fenómeno permite que una persona se vuelva tolerante a una droga que nunca antes había usado. ^[2]

La excitación del receptor GABA produce una afluencia de iones de cloruro cargados negativamente, que hiperpolarizan la neurona y hacen que sea menos probable que genere un potencial de acción. Además del ácido gamma-aminobutírico (GABA) en sí, el receptor GABA _A también puede unirse a barbitúricos y benzodiazepinas. La unión de benzodiazepinas aumenta la unión de GABA y los barbitúricos maximizan el tiempo que el poro está abierto. Ambos mecanismos permiten la afluencia de iones de cloruro. Cuando estos fármacos se toman juntos, especialmente con etanol (beber alcohol), hay un aumento desproporcionado en la toxicidad porque los efectos de ambos ocurren simultáneamente y se suman ya que actúan sobre el mismo receptor en diferentes sitios. La convergencia sobre el receptor GABA _A es la razón por la que la tolerancia a un fármaco del grupo probablemente causará tolerancia cruzada para los otros fármacos del grupo. ^[1] Sin embargo, los barbitúricos también son bloqueadores del receptor AMPA y, además, interactúan con el nAChR y los canales de calcio dependientes del voltaje . Como resultado, alguien que es tolerante a las benzodiazepinas es más sensible a los barbitúricos que viceversa.

Estos fármacos bloquean los receptores de dopamina y algunos también bloquean los receptores de serotonina (como la clorpromazina , el primer antipsicótico utilizado clínicamente). El uso de uno o más antipsicóticos durante un tiempo considerable da como resultado una sensibilidad drásticamente reducida a otros con mecanismos de acción similares. Sin embargo, un antipsicótico con una disparidad sustancial en farmacología (por ejemplo, haloperidol y quetiapina ) puede mantener una eficacia significativa.

Los fármacos inhibidores de la MAO bloquean un sistema enzimático, lo que provoca un aumento de las reservas de neurotransmisores monoamínicos. Los antidepresivos más comunes, como los antidepresivos tricíclicos y los ISRS, bloquean los transportadores de recaptación, lo que provoca un aumento de los niveles de noradrenalina o serotonina en las sinapsis. ^[1] Los estabilizadores del estado de ánimo incluyen el litio y muchos anticonvulsivos , como la carbamazepina y la lamotrigina, que también se utilizan para los trastornos del estado de ánimo. Esto demostraría una tolerancia cruzada escasa o nula con el tratamiento serotoninérgico o con litio .

Estos fármacos imitan tres clases de endorfinas, como las endomorfinas, las encefalinas y las dinorfinas. Cada una de estas tres clases tiene su propio receptor: mu, kappa y delta. Los opioides se unirán al receptor de la endorfina con la que son más similares químicamente. La tolerancia a algunos efectos se produce con el uso regular, como resultado de la regulación negativa de los receptores opioides estimulados. La tolerancia cruzada a la analgesia puede desarrollarse de forma incompleta y menos rápida, lo que permite que se utilice la rotación entre medicamentos opioides para compensar en cierta medida la tolerancia. Este fenómeno se denomina tolerancia cruzada incompleta . ^[3]

La cocaína, las anfetaminas, el metilfenidato y la efedrina bloquean la recaptación de dopamina y noradrenalina . Con dosis crecientes, las anfetaminas también provocan la liberación directa de estos neurotransmisores.

Los psicodélicos serotoninérgicos actúan modulando los receptores de serotonina. La mayoría de estas drogas comparten una alta afinidad por el subtipo de receptor 5-HT _2A , conocido por producir efectos perceptivos y psicológicos comunes.

En ocasiones se produce tolerancia cruzada entre dos fármacos que no comparten mecanismos de acción o clasificación. Por ejemplo, en ratas se ha demostrado que algunos estimulantes similares a las anfetaminas presentan tolerancia cruzada con la cafeína , aunque este efecto no se observó con la propia anfetamina. Es probable que este mecanismo de tolerancia cruzada involucre al receptor de dopamina D ₁ . ^[4] Las anfetaminas también tienen tolerancia cruzada con la pseudoefedrina , ya que la pseudoefedrina puede bloquear la captación de dopamina de la misma manera que lo hacen las anfetaminas, pero de forma menos potente. ^[5]

El alcohol es otra sustancia que suele presentar tolerancia cruzada con otras drogas. Los hallazgos de tolerancia cruzada con la nicotina en modelos animales sugieren que también es posible en humanos, y pueden explicar por qué las dos drogas se consumen juntas con frecuencia. ^[6] Numerosos estudios también han sugerido la posibilidad de tolerancia cruzada entre el alcohol y el cannabis. ^[7]

Fumar cigarrillos produce una mayor tolerancia metabólica a la cafeína debido a la regulación positiva de la familia de enzimas CYP1A (ver receptor de hidrocarburos arílicos ).