Inmunoterapia

Activación o supresión del sistema inmunológico para tratar enfermedades.
Inmunoterapia
El diagrama anterior representa el proceso de la terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR), un método de inmunoterapia que se está utilizando cada vez más en el tratamiento del cáncer. El resultado final debería ser la producción de células T equipadas que puedan reconocer y combatir las células cancerosas infectadas en el cuerpo.
  1. Las células T (representadas por objetos etiquetados como "t") se extraen de la sangre del paciente.
  2. Luego, en el laboratorio, los genes que codifican los receptores de antígenos específicos se incorporan a las células T.
  3. Produciendo así los receptores CAR (etiquetados como c) en la superficie de las células.
  4. Luego, las células T recién modificadas se recolectan y cultivan en el laboratorio.
  5. Después de un cierto período de tiempo, las células T modificadas genéticamente se infunden nuevamente en el paciente.
MallaD007167
Código OPS-3018-03
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La inmunoterapia o terapia biológica es el tratamiento de enfermedades mediante la activación o supresión del sistema inmunológico . Las inmunoterapias diseñadas para provocar o amplificar una respuesta inmunitaria se clasifican como inmunoterapias de activación, mientras que las inmunoterapias que la reducen o suprimen se clasifican como inmunoterapias de supresión . La inmunoterapia se encuentra en fase de investigación preliminar por su potencial para tratar diversas formas de cáncer . [1] [2] [3] [4]

Las inmunoterapias basadas en células son eficaces para algunos tipos de cáncer. [5] [6] Las células efectoras inmunitarias, como los linfocitos , los macrófagos , las células dendríticas , las células asesinas naturales y los linfocitos T citotóxicos , trabajan juntas para defender al cuerpo contra el cáncer atacando a los antígenos anormales expresados ​​en la superficie de las células tumorales. La inmunidad inducida por la vacuna contra la COVID-19 depende principalmente de una respuesta inmunomoduladora de las células T. [7]

Se han autorizado para uso médico terapias como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), los interferones , el imiquimod y las fracciones de membrana celular de bacterias . Otras terapias, como IL-2 , IL-7 , IL-12 , diversas quimiocinas , oligodesoxinucleótidos sintéticos de fosfato de citosina-guanosina (CpG) y glucanos , se encuentran en estudios clínicos y preclínicos.

Inmunomoduladores

Los inmunomoduladores son los agentes activos de la inmunoterapia. Se trata de una variedad de preparaciones recombinantes, sintéticas y naturales. [8]

ClaseAgentes de ejemplo
InterleucinasIL-2 , IL-7 , IL-12
CitocinasInterferones , G-CSF
QuimiocinasCCL3 , CCL26 , CXCL7
Fármacos imida inmunomoduladores (IMiD)Talidomida y sus análogos ( lenalidomida , pomalidomida y apremilast ), vacuna BCG, [9] [10] y vacunas contra la Covid [11] [12] [7]
Otrofosfato de citosina-guanosina, oligodesoxinucleótidos, glucanos

Inmunoterapias de activación

Cáncer

El tratamiento del cáncer solía centrarse en matar o eliminar las células cancerosas y los tumores, con quimioterapia, cirugía o radiación. Estos tratamientos pueden ser muy eficaces y en muchos casos todavía se utilizan. En 2018, el Premio Nobel de Fisiología o Medicina fue otorgado a James P. Allison y Tasuku Honjo "por su descubrimiento de la terapia del cáncer mediante la inhibición de la regulación inmunitaria negativa". La inmunoterapia contra el cáncer intenta estimular el sistema inmunológico para destruir los tumores. Se utilizan diversas estrategias o se están investigando y probando. Se han publicado estudios controlados aleatorios en diferentes tipos de cáncer que dan como resultado un aumento significativo de la supervivencia y el período libre de enfermedad [2] y su eficacia aumenta entre un 20 y un 30 % cuando la inmunoterapia basada en células se combina con métodos de tratamiento convencionales. [2]

Una de las formas más antiguas de inmunoterapia contra el cáncer es el uso de la vacuna BCG , que originalmente se utilizó para vacunar contra la tuberculosis y que luego se descubrió que era útil en el tratamiento del cáncer de vejiga . [13] La inmunoterapia con BCG induce respuestas inmunitarias tanto locales como sistémicas. Los mecanismos por los cuales la inmunoterapia con BCG media la inmunidad tumoral han sido ampliamente estudiados, pero aún no se comprenden por completo. [14]

El uso de anticuerpos monoclonales en la terapia del cáncer se introdujo por primera vez en 1997 con rituximab , un anticuerpo anti-CD20 para el tratamiento del linfoma de células B. [15] Desde entonces, se han aprobado varios anticuerpos monoclonales para el tratamiento de diversas neoplasias hematológicas, así como para tumores sólidos. [16] [17]

La extracción de linfocitos G-CSF de la sangre y su expansión in vitro contra un antígeno tumoral antes de reinyectar las células con citocinas estimuladoras apropiadas . Las células luego destruyen las células tumorales que expresan el antígeno . [18] La inmunoterapia tópica utiliza una crema de mejora inmunológica ( imiquimod ) que produce interferón , lo que hace que las células T asesinas del receptor destruyan verrugas , [19] queratosis actínicas , cáncer de células basales , neoplasia intraepitelial vaginal , [20] cáncer de células escamosas, [21] [22] linfoma cutáneo, [23] y melanoma maligno superficial. [24] La inmunoterapia por inyección ("intralesional" o "intratumoral") utiliza paperas, cándida, la vacuna contra el VPH [25] [26] o inyecciones de antígeno tricofitina para tratar las verrugas (tumores inducidos por el VPH).

La transferencia de células adoptivas se ha probado en cáncer de pulmón [27] y otros tipos de cáncer, y el mayor éxito se ha logrado en el melanoma .

Cebado o vacunación con células dendríticas

Las células dendríticas (CD) pueden ser estimuladas para activar una respuesta citotóxica hacia un antígeno . Las células dendríticas, un tipo de célula presentadora de antígeno , se extraen de la persona que necesita la inmunoterapia. Luego, estas células se pulsan con un antígeno o lisado tumoral o se transfectan con un vector viral , lo que hace que muestren el antígeno. Tras la transfusión a la persona, estas células activadas presentan el antígeno a los linfocitos efectores ( células T auxiliares CD4+ , células T citotóxicas CD8+ y células B ). Esto inicia una respuesta citotóxica contra las células tumorales que expresan el antígeno (contra las cuales ahora se ha preparado la respuesta adaptativa). La primera inmunoterapia basada en células aprobada por la FDA, [28] la vacuna contra el cáncer Sipuleucel-T es un ejemplo de este enfoque. [29] La Corporación de Respuesta Inmunológica [30] (IRC) desarrolló esta inmunoterapia y licenció la tecnología a Dendreon, que obtuvo la autorización de la FDA.

Los enfoques actuales para la vacunación basada en DC se basan principalmente en la carga de antígeno en DC generadas in vitro a partir de monocitos o células CD34 +, activándolas con diferentes ligandos TLR , combinaciones de citocinas e inyectándolas nuevamente a los pacientes. Los enfoques de selección in vivo comprenden la administración de citocinas específicas (p. ej., Flt3L , GM-CSF ) y la selección de las DC con anticuerpos contra los receptores de lectina de tipo C o anticuerpos agonistas (p. ej., anti- CD40 ) que están conjugados con el antígeno de interés. Se están desarrollando activamente múltiples plataformas anti-CD40 de próxima generación. [31] Un enfoque futuro puede apuntar a subconjuntos de DC en función de sus receptores de lectina de tipo C o receptores de quimiocina expresados ​​específicamente . Otro enfoque potencial es la generación de DC modificadas genéticamente a partir de células madre pluripotentes inducidas y el uso de DC cargadas con neoantígeno para inducir un mejor resultado clínico. [32]

Transferencia adoptiva de células T

La transferencia de células adoptivas in vitro cultiva células T autólogas extraídas para su posterior transfusión. [33]

Alternativamente, las células T modificadas genéticamente se crean mediante la recolección de células T y luego infectándolas con un retrovirus que contiene una copia de un gen del receptor de células T (TCR) que está especializado para reconocer antígenos tumorales. El virus integra el receptor en el genoma de las células T. Las células se expanden de forma no específica y/o se estimulan. Luego, las células se reinfunden y producen una respuesta inmunitaria contra las células tumorales. [34] La técnica se ha probado en melanomas metastásicos refractarios en estadio IV [33] y cáncer de piel avanzado . [35] [36] [37] El primer fármaco CAR-T aprobado por la FDA, Kymriah, utilizó este enfoque. Para obtener el suministro clínico y comercial de este CAR-T, Novartis compró la planta de fabricación, el sistema de distribución y contrató al equipo de producción que produjo Sipuleucel-T desarrollado por Dendreon y la Immune Response Corporation. [38]

Ya sea que las células T estén genéticamente modificadas o no, antes de la reinfusión, se requiere la linfodepleción del receptor para eliminar las células T reguladoras, así como los linfocitos endógenos no modificados que compiten con las células transferidas por las citocinas homeostáticas. [33] [39] [40] [41] La linfodepleción se puede lograr mediante quimioterapia mieloablativa , a la que se puede agregar irradiación corporal total para un mayor efecto. [42] Las células transferidas se multiplicaron in vivo y persistieron en la sangre periférica en muchas personas, a veces representando niveles del 75% de todas las células T CD8 + a los 6-12 meses después de la infusión. [43] A partir de 2012 [update], los ensayos clínicos para el melanoma metastásico estaban en curso en múltiples sitios. [44] Se observaron respuestas clínicas a la transferencia adoptiva de células T en pacientes con melanoma metastásico resistente a múltiples inmunoterapias. [45]

Inhibidores de puntos de control

Los anticuerpos anti-PD-1/PD-L1 y anti-CTLA-4 son los dos tipos de inhibidores de puntos de control disponibles actualmente para los pacientes. La aprobación de los anticuerpos anti-proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos ( CTLA-4 ) y anti-proteína 1 de muerte celular programada ( PD-1 ) para uso humano ya ha dado como resultado mejoras significativas en los resultados de la enfermedad para varios tipos de cáncer. [46]

Aunque estas moléculas se descubrieron originalmente como moléculas que desempeñaban un papel en la activación de las células T o la apoptosis , investigaciones preclínicas posteriores demostraron su importante papel en el mantenimiento de la tolerancia inmunitaria periférica. [47]

Los inhibidores de puntos de control inmunitario están aprobados para tratar a algunos pacientes con una variedad de tipos de cáncer, incluidos melanoma , cáncer de mama , cáncer de vejiga , cáncer de cuello uterino , cáncer de colon , cáncer de pulmón , cáncer de cabeza y cuello o linfoma de Hodgkin . [48] [49]

Estas terapias han revolucionado la inmunoterapia contra el cáncer, ya que demostraron por primera vez en muchos años de investigación en el melanoma metastásico , que se considera uno de los cánceres humanos más inmunogénicos , una mejora en la supervivencia general, con un grupo cada vez mayor de pacientes que se benefician a largo plazo de estos tratamientos, aunque sigue siendo necesario tener precaución con subgrupos específicos. [47] [50] [51]

La próxima generación de inhibidores de puntos de control se dirige a otros receptores, como el gen 3 de activación de linfocitos ( LAG-3 ), el receptor de inmunoglobulina de células T y dominio de mucina 3 ( TIM3 ) y el receptor de inmunoglobulina de células T con dominios Ig e ITIM ( TIGIT ). Los anticuerpos contra estos receptores se han evaluado en estudios clínicos, pero aún no se han aprobado para su uso generalizado. [52]

Terapia de mejora inmunológica

La terapia de mejora inmunológica autóloga utiliza células asesinas naturales derivadas de la sangre periférica de una persona , linfocitos T citotóxicos, células epiteliales y otras células inmunes relevantes que se expanden in vitro y luego se vuelven a infundir. [53] La terapia se ha probado contra la hepatitis C , [54] [55] [56] el síndrome de fatiga crónica [57] [58] y la infección por HHV6 . [59]

Inmunoterapias de supresión

La supresión inmunitaria amortigua una respuesta inmunitaria anormal en enfermedades autoinmunes o reduce una respuesta inmunitaria normal para prevenir el rechazo de órganos o células trasplantados .

Medicamentos inmunosupresores

Los fármacos inmunosupresores se pueden utilizar para controlar el sistema inmunológico en el caso de trasplantes de órganos y enfermedades autoinmunes. Las respuestas inmunitarias dependen de la proliferación de linfocitos. La proliferación de linfocitos es la multiplicación de las células linfocitarias que se utilizan para combatir y recordar a los invasores extraños. [60] Los fármacos citostáticos son un tipo de fármaco inmunosupresor que ayuda a ralentizar el crecimiento de las células que se dividen rápidamente. Otro ejemplo de fármaco inmunosupresor son los glucocorticoides, que son inhibidores más específicos de la activación de los linfocitos. Los glucocorticoides funcionan emulando las acciones naturales de las glándulas suprarrenales del cuerpo para ayudar a suprimir el sistema inmunológico, lo que es útil en las enfermedades autoinmunes. [61] Alternativamente, los inhibidores de las inmunofilinas se dirigen más específicamente a la activación de los linfocitos T, el proceso por el cual los linfocitos T estimulan y comienzan a responder a un antígeno específico. [62] También existen anticuerpos inmunosupresores que se dirigen a los pasos de la respuesta inmunitaria para evitar que el cuerpo ataque sus tejidos, lo que es un problema en las enfermedades autoinmunes. [63] Existen varios otros medicamentos que modulan las respuestas inmunitarias y pueden usarse para inducir la regulación inmunitaria. Se observó en un ensayo preclínico que la regulación del sistema inmunológico por pequeñas moléculas inmunosupresoras como la vitamina D, la dexametasona y la curcumina podría ser útil para prevenir o tratar la inflación crónica. Dado que las moléculas se administran bajo un régimen de dosis baja y por vía subcutánea. Un estudio proporciona una demostración preclínica prometedora de la eficacia y la facilidad de preparación de inmunoliposomas cargados con valrubicina (Val-IL) como una nueva tecnología de nanopartículas para atacar a las células inmunosupresoras. Las Val-IL tienen el potencial de ser utilizadas como una terapia precisa y eficaz basada en la muerte celular dirigida a las células inmunosupresoras mediada por vesículas. [64]

Tolerancia inmunológica

El cuerpo no lanza naturalmente un ataque del sistema inmunológico contra sus propios tejidos. Los modelos generalmente identifican a las células T CD4+ como el centro de la respuesta autoinmune . La pérdida de tolerancia de las células T libera entonces a las células B y otras células efectoras inmunitarias sobre el tejido diana. La terapia tolerogénica ideal se dirigiría a los clones específicos de células T que coordinan el ataque autoinmune. [65]

Las terapias de tolerancia inmunitaria buscan restablecer el sistema inmunitario para que el cuerpo deje de atacar por error a sus propios órganos o células en una enfermedad autoinmunitaria o acepte tejido extraño en un trasplante de órganos . [66] Un enfoque terapéutico reciente [¿ cuándo? ] es la infusión de células inmunitarias reguladoras en los receptores de trasplantes. La transferencia de células inmunitarias reguladoras tiene el potencial de inhibir la actividad de los efectores. [67] [68]

La creación de tolerancia inmunitaria reduce o elimina la necesidad de inmunosupresión de por vida y los efectos secundarios asociados. Se ha probado en trasplantes, artritis reumatoide , diabetes tipo 1 y otros trastornos autoinmunes.

Enfoques para la inducción de tolerancia terapéutica [65] [69] [70]
ModalidadDetalles
No específico del antígenoAnticuerpos monoclonales

Agotando:

No agotable:

Trasplante de células madre hematopoyéticasNo mieloablativoMieloablativo
Trasplante de células madre mesenquimales
Terapia con células T reguladorasNo específico del antígenoEspecífico del antígeno
Dosis bajas de IL-2 para expandir las células T reguladoras
Manipulación del microbioma
Antígeno específicoTerapia con péptidosSubcutánea, intradérmica, transmucosa (oral, inhalada)

Células dendríticas tolerogénicas, liposomas y nanopartículas

Ligandos peptídicos alterados

Inmunoterapia con alérgenos

La inmunoterapia también se puede utilizar para tratar las alergias . Mientras que los tratamientos para las alergias (como los antihistamínicos o los corticosteroides ) tratan los síntomas alérgicos, la inmunoterapia puede reducir la sensibilidad a los alérgenos , disminuyendo su gravedad. La inmunoterapia con alérgenos también puede denominarse desensibilización o hiposensibilización a los alérgenos. [71] La inmunoterapia puede producir beneficios a largo plazo. [72] La inmunoterapia es parcialmente eficaz en algunas personas e ineficaz en otras, pero ofrece a las personas con alergias la oportunidad de reducir o detener sus síntomas. [ cita requerida ]

La inmunoterapia subcutánea con alérgenos se introdujo por primera vez en 1911 a partir de la hipótesis de que las personas con fiebre del heno eran sensibles al polen de la hierba. Se desarrolló un proceso para crear un extracto extrayendo polen de fleo en agua destilada y luego hirviéndolo. Este se inyectaba a los pacientes en dosis cada vez mayores para ayudar a aliviar los síntomas. [73]

La inmunoterapia con alérgenos está indicada para personas extremadamente alérgicas o que no pueden evitar alérgenos específicos y cuando hay evidencia de una reacción mediada por IgE que se correlaciona con los síntomas del alérgeno. Estas reacciones mediadas por IgE se pueden identificar mediante una prueba de IgE en sangre o una prueba cutánea. Si un anticuerpo IgE específico es negativo, no hay evidencia de que la inmunoterapia con alérgenos sea efectiva para ese paciente.

Sin embargo, existen riesgos asociados con la inmunoterapia con alérgenos, ya que se trata de la administración de un agente al que se sabe que el paciente es altamente alérgico. Los pacientes tienen un mayor riesgo de sufrir anafilaxia mortal , reacción local en el lugar de la inyección o reacciones alérgicas sistémicas potencialmente mortales. [71]

Un método prometedor para tratar las alergias alimentarias es el uso de inmunoterapia oral (ITO). La ITO consiste en una exposición gradual a cantidades crecientes de alérgenos que puede llevar a que la mayoría de los sujetos toleren dosis de alimentos suficientes para prevenir una reacción en caso de exposición accidental. [74] Las dosis aumentan con el tiempo, a medida que la persona se vuelve desensibilizada. Esta técnica se ha probado en bebés para prevenir las alergias al maní. [75]

Terapias contra helmintos

Los huevos de tricocéfalo ( Trichuris suis ) y anquilostomas ( Necator americanus ) se han probado para enfermedades inmunológicas y alergias, y han demostrado ser beneficiosos en múltiples frentes, pero no se entiende completamente. Los científicos han descubierto que la respuesta inmune desencadenada por la excavación de larvas de anquilostomas para pasar a través de los pulmones y la sangre, por lo que la producción de mastocitos y anticuerpos específicos ahora están presentes. También reducen la inflamación o las respuestas vinculadas a las enfermedades autoinmunes, pero a pesar de esto, los efectos del anquilostoma se consideran negativos típicamente. [76] La terapia helmíntica se ha investigado como un tratamiento para la esclerosis múltiple remitente recurrente , [77] Crohn , [78] [79] [80] alergias y asma. [81] Si bien hay mucho que aprender sobre esto, muchos investigadores creen que el cambio en la respuesta inmune se debe a que los parásitos cambian a un sistema más antiinflamatorio o regulador, lo que a su vez disminuiría la inflamación y el daño inmunológico autoinfligido como se ve en la enfermedad de Crohn y la esclerosis múltiple. Específicamente, los pacientes con EM vieron tasas de recaída más bajas y síntomas más calmados en algunos casos cuando experimentaron con terapia helmíntica. [82] Los mecanismos hipotéticos incluyen la repolarización de la respuesta Th 1 / Th 2 [ 83] y la modulación de la función de las células dendríticas. [84] [85] Los helmintos regulan negativamente las citocinas proinflamatorias Th 1, interleucina-12 (IL-12), interferón-gamma (IFN-γ) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), al tiempo que promueven la producción de citocinas reguladoras Th 2 como IL-10 , IL-4 , IL-5 e IL-13 . [83] [86]

La coevolución con helmintos ha dado forma a algunos de los genes asociados con la expresión de interleucina y trastornos inmunológicos, como la enfermedad de Crohn , la colitis ulcerosa y la enfermedad celíaca . La relación de los helmintos con los humanos como huéspedes debe clasificarse como mutualista o simbiótica . [87] De alguna manera, la relación es simbiótica porque los propios gusanos necesitan al huésped (los humanos) para sobrevivir, porque este cuerpo les proporciona nutrientes y un hogar. Desde otra perspectiva, se podría razonar que es mutualista, siendo que la información anterior sobre los beneficios en los trastornos autoinmunes sigue siendo verdadera y respaldada. Además, algunos dicen que los gusanos pueden regular las bacterias intestinales. [88] Otra posibilidad es que se trate de una relación parasitaria, argumentando que los posibles riesgos de anemia y otros trastornos superan los beneficios, aunque esto está significativamente menos respaldado, siendo mucho más probable la investigación que alude al enfoque mutualista y simbiótico.

Véase también

Referencias

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  • La historia detrás del innovador viaje celular de la inmunoterapia
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