Sarcoma pleomórfico indiferenciado
Condición médica
Sarcoma pleomórfico indiferenciado
Otros nombresMiofibrosarcoma pleomórfico, sarcoma miofibroblástico de alto grado y miofibrosarcoma de alto grado
Micrografía de sarcoma pleomórfico indiferenciado ( tinción H&E )
EspecialidadOncología
CausasDesconocido
PronósticoGuardado
FrecuenciaExtraño

El sarcoma pleomórfico indiferenciado ( UPS ), también denominado miofibrosarcoma pleomórfico, [1] sarcoma miofibroblástico de alto grado y miofibrosarcoma de alto grado, [2] se caracteriza por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una neoplasia poco común y poco diferenciada (es decir, un crecimiento anormal de células que tienen una identidad y/o célula de origen poco clara). [3] La OMS lo clasificó como uno de los sarcomas indiferenciados/no clasificados en la categoría de tumores de diferenciación incierta. [4] Los sarcomas son células madre mesenquimales derivadas de cánceres que generalmente se desarrollan en huesos, músculos, grasa, vasos sanguíneos, vasos linfáticos , tendones y ligamentos. [5] Se han descrito más de 70 subtipos de sarcoma. [6] El subtipo UPS de estos sarcomas consiste en células tumorales que están poco diferenciadas y pueden aparecer como células fusiformes, histiocitos y células gigantes . [7] El SPU se considera un diagnóstico que desafía la subclasificación formal después de que exámenes histológicos , inmunohistoquímicos y ultraestructurales exhaustivos no logran identificar el tipo de células involucradas. [8]

El diagnóstico de UPS inicialmente incluía los histiocitomas fibrosos malignos (MFH). [1] Los MFH ahora se consideran una categoría de papelera de varios tipos de sarcoma, incluidos los carcinomas similares a sarcomas y los melanomas . [9] Los estudios sugieren firmemente que los tumores MFH no se derivan de histiocitos (células que descienden de monocitos sanguíneos ), [9] sino más bien de células mesenquimales . [1] El UPS también se había considerado como una forma más agresiva y metastásica de los sarcomas miofibroblásticos de grado bajo y los sarcomas miofibroblásticos de grado intermedio. [1] La OMS ha combinado los sarcomas miofibroblásticos de grado bajo e intermedio en una sola entidad, sarcomas miofibroblásticos de grado bajo, y los ha categorizado como un tipo de tumores fibroblásticos y miofibroblásticos intermedios (raramente metastásicos ) bastante distintos del UPS. [10] Debido a su baja incidencia y frecuente agrupación con lo que ahora se consideran otros tipos de sarcoma, los hallazgos anteriores sobre el comportamiento clínico, el tratamiento adecuado y el pronóstico del SPI pueden revisarse con estudios adicionales. [8]

La mayoría de los tumores UPS son altamente agresivos, a menudo recurren después de la extirpación quirúrgica y a menudo hacen metástasis. [11] Se tratan con una combinación de resección quirúrgica, radioterapia y/o quimioterapia . [6] Más recientemente, los tumores UPS se han tratado con terapia de anticuerpos , es decir, anticuerpos que en el caso de UPS se unen a antígenos específicos en la superficie de las células T (un tipo de linfocito ) y, por lo tanto, promueven la capacidad de estas células T para organizar un ataque a las células tumorales UPS. [12]

Presentación

El SPI se presenta comúnmente como una masa profunda, de rápido crecimiento e indolora en personas de 50 a 70 años. Estas masas rara vez son lesiones superficiales y rara vez ocurren en la población pediátrica. [11] En un estudio retrospectivo de 266 personas, los tumores del SPI variaron de 1 a 55 cm en el diámetro máximo (promedio de 8,8 cm con 25 %, 38 % y 38 % con diámetros máximos de 0 a 1, 5 a 9 y ≥10 cm, respectivamente). [13] En un estudio de 205 personas (edad media de 59 años) diagnosticadas con SPI, los tumores se ubicaron en las áreas del brazo o la pierna (47,3 % de los casos), abdomen o pelvis (26,8 %), tórax (17,6 %) y cabeza o cuello (8,3 %). [8] En casos raros, estos tumores también se han presentado en otros sitios como el espacio retroperitoneal , [14] hígado, [15] pleura del pulmón, [2] corazón, [16] [17] e intestino delgado . [17] En un estudio retrospectivo, se detectaron metástasis a distancia en el momento del diagnóstico inicial en el 6,4% de 266 individuos. [13] En general, las metástasis se han desarrollado o se desarrollarán en hasta el 40% de los individuos con UPS. [18] Se informa que estas metástasis ocurren en el pulmón (40% [13] a 55% [14] de los casos) y con menos frecuencia en otros sitios como los ganglios linfáticos cerca del tumor primario, [19] cerebro, [20] páncreas , [21] y corazón. [22]

Fiebre neoplásica

Un estudio de revisión realizado en China de 183 individuos con SPI informó que 7 (3,83%) individuos (de 51 a 73 años de edad; edad media 62,8 años) tenían un subtipo del síndrome paraneoplásico denominado fiebre neoplásica, es decir, estos individuos sufrieron fiebres continuas e incapacitantes. Sus tumores estaban ubicados dentro de un músculo del muslo (4 casos), la parte superior del brazo (2 casos) o la parte inferior de la pierna (1 caso). En comparación con 89 individuos (edad media 59,1 años) con una distribución similar de sus tumores SPI, los individuos con el síndrome neoplásico tuvieron tasas de recurrencia tumoral similares (57,14% frente a 53,93% para los dos grupos respectivos) pero una tasa de metástasis menor (14,29% frente a 44,94%) y una tasa de supervivencia a 3 años mayor (85,71% frente a 59,55%). Los síntomas de fiebre desaparecieron en todos los pacientes después de la extirpación quirúrgica de sus tumores. Se sugiere que los individuos con SPI y fiebre neoplásica tienen un pronóstico más favorable que los individuos con SPI que no presentan dichas fiebres. [7]

Patología

El diagnóstico de UPS es de exclusión (un diagnóstico al que se llega mediante el proceso de eliminación ) porque la histopatología de los tumores de este trastorno no es específica. Las células tumorales de UPS son indiferenciadas (es decir, no se parecen a ningún tipo de célula en particular) y pleomórficas (es decir, muy variables en tamaño, forma y/o color) cuando se examinan microscópicamente. Por lo tanto, el diagnóstico de UPS se basa comúnmente en la detección de un conjunto específico de proteínas que se expresan en las células tumorales de UPS pero no en las células de otros tumores indiferenciados y pleomórficos o viceversa (ver la sección Diagnóstico). [11]

Un estudio de 52 individuos encontró que sus células tumorales UPS expresaban en sus membranas superficiales la proteína PD-L1 (es decir, la proteína del ligando 1 de muerte programada) de forma focal (36,5 % de los casos) o intensamente (9,62 % de los casos); el 48,1 % de estos individuos tenían células tumorales que también expresaban la proteína IDO1 (es decir, la proteína indolamina 2,3-dioxigenasa). [23] Las células tumorales que expresaban fuertemente PD-L1 también expresaban la proteína CMTM6 (es decir, la proteína CKLF similar al dominio transmembrana MARVEL que contiene 6). [24] La fuerte expresión de PD-L1 resultó ser un factor pronóstico deficiente, mientras que la expresión de IDO-1 resultó ser un factor pronóstico favorable para los resultados de la enfermedad. [23] Los individuos con células tumorales que expresaban fuertemente la proteína CMTM6 también tenían malos pronósticos. Los aumentos en la expresión de la proteína CMTM6 se asociaron en algunos casos con mutaciones que aumentaron el número de copias de su gen, es decir, CMTM6 . [25] En un estudio posterior que examinó a 83 individuos, el 72,8% tenía células tumorales UPS que expresaban PD-L1 con el 53%, 35% y 12% de estos casos mostrando expresión débil, intermedia y fuerte de PD-L1, respectivamente. [8] Y, en un estudio de 73 pacientes con UPS, 39 casos no mostraron, 23 casos mostraron baja, 10 mostraron intermedia y 11 fuerte inmunorreactividad para AMPD2 , es decir, proteína AMP deaminasa 2; las ganancias en la inmunorreactividad de la proteína AMPD2 se asociaron con ganancias en el número de copias en el gen AMPD2 y los pacientes con niveles más altos de AMPD2 tuvieron peores pronósticos (las supervivencias a 5 años para los casos AMPD2 positivos versus AMPD2 negativos fueron ~38 y 59%, respectivamente). [26] Otras anomalías encontradas en algunos casos aislados de UPS incluyen: 1) Amplificación de la vía de señalización de Hippo , una vía de señalización celular intracelular que regula la proliferación celular y la muerte celular; [27] Esta amplificación está asociada con la sobreexpresión de dos proteínas, la proteína vestigial-like family member 3 , un producto del gen VGLL3 , y YAP1 , es decir, la proteína asociada a yes 1, un producto del gen YAP1 , en la vía de señalización de Hippo; 2) Activación anormal de las vías de señalización Notch (se ha demostrado que esta activación promueve el crecimiento y la supervivencia de varios tipos de células cancerosas; [28] y 3) Sobreexpresión de DKK1 , es decir, la proteína 1 relacionada con Dickkopf (elevada en las células tumorales de varios tipos de cáncer). [29]

Los tumores de UPS también muestran anomalías genéticas y cromosómicas que estudios posteriores pueden contribuir al desarrollo y/o progresión de UPS. Estas anomalías, que aún no se han informado como útiles para diagnosticar UPS, incluyen las siguientes. 1) Deleción y/o inactivación del gen RB1 que codifica (es decir, es responsable de la producción de) la proteína del retinoblastoma que funciona como una proteína supresora de tumores ; 2) deleciones y/o mutaciones en el gen TP53 que codifica la proteína tumoral P53 (una proteína que regula la proliferación celular y la muerte celular); 3) mutaciones en el gen ATRX que codifica la proteína reguladora transcripcional ATRX que contribuye a regular la expresión de varios genes; [30] [31] [32] 4) mutaciones en el gen KMT2C que codifica la proteína lisina N-metiltransferasa 2C (el gen KMT2C está mutado en varios tipos de cáncer [33] ); 5) amplificación del gen IL7R que codifica la proteína del receptor α de interleucina-7 (las mutaciones en el gen IL7R se encuentran comúnmente en la leucemia linfoblástica aguda [34] ) [31] y 6) expresión de un gen de fusión (es decir, un gen híbrido formado a partir de dos genes previamente independientes como resultado de una mutación) que fusiona TRIO con otros genes y a menudo se encuentra en otros subtipos de sarcoma.) [30]

Diagnóstico

El diagnóstico de UPS depende de la detección de células tumorales inespecíficas e indiferenciadas que tengan características sugestivas de UPS y no características de otros tipos de tumores que también consisten en células pleomórficas e indiferenciadas. Las características implican principalmente la expresión de ciertas proteínas por parte de las células tumorales. Las proteínas de identificación de las células tumorales de UPS se dan en la sección anterior. Las proteínas de identificación de tumores que se han confundido con UPS incluyen: [11]

Otros dos tumores que pueden confundirse con el SPI tienen características histopatológicas microscópicas y/o de otro tipo que ayudan a hacer esta distinción. Estos tumores y características son: [11]

Tratamiento y pronóstico

El tratamiento más utilizado para los tumores UPS localizados (es decir, sin metástasis) es la extirpación quirúrgica completa con el objetivo de no dejar células tumorales como lo evidencian los exámenes microscópicos. La terapia adyuvante que combina radioterapia o quimioterapia con resección quirúrgica se emplea para reducir el riesgo de desarrollar enfermedad recurrente y metastásica en casos con enfermedad de alto riesgo (por ejemplo, tumores grandes, tumores considerados altamente agresivos según su patología o invasividad local, tumores inoperables y resecciones que no eliminaron todas las células tumorales). [8] En estos casos se puede utilizar un régimen estándar de quimioterapia con dos fármacos ( epirubicina más ifosfamida ). [38] En lugar de o combinado con cirugía o radioterapia, los casos graves o metastásicos de UPS se tratan comúnmente con epirubicina más ifosfamida; doxorrubicina sola o combinada con ifosfamida, olaratumab , trabectedina , gemcitabina o docetaxel ; [11] ciclofosfamida , vincristina , doxorrubicina, más dacarbazina o cisplatino ; ciclofosfamida, doxorrubicina, más dacarbazina; metotrexato en dosis alta ; o etopósido, ifosfamida y cisplatino. [8] Se ha informado que estos regímenes de tratamiento reducen las tasas de recurrencia local, [13] prolongan las tasas de supervivencia libre de enfermedad (es decir, el tiempo después del tratamiento cuando no se detecta enfermedad), [38] y aumentan las tasas de supervivencia general (es decir, el tiempo después del tratamiento hasta la muerte por cualquier causa). [11] Sin embargo, otros estudios informan que la adición de radioterapia y/o quimioterapia a la resección quirúrgica no mejora la recurrencia o las tasas de supervivencia general; [8] la adición de radioterapia a la cirugía mejora el control local de los tumores UPS pero no las tasas de supervivencia libre de enfermedad (es decir, el tiempo desde el tratamiento hasta la recurrencia de la enfermedad); [6] y la quimioterapia y la radioterapia adyuvantes no tienen efectos significativos en las tasas de supervivencia libre de recurrencia local, los tiempos de supervivencia libre de metástasis y las tasas de supervivencia general. [14] Se necesitan más estudios para definir los mejores tratamientos para los tumores UPS. [38]

En un estudio retrospectivo de 176 pacientes con UPS localizado sometidos a tratamiento curativo con resección quirúrgica o resección más tratamiento adyuvante, las tasas de supervivencia libre de enfermedad a los 120 meses para pacientes con tumores en una extremidad (pierna o brazo), área de calor/cuello, tórax y abdomen/pelvis fueron de alrededor del 70, 60, 50 y 0%, respectivamente; las tasas de supervivencia general a los 150 meses para la enfermedad en estos sitios fueron de alrededor del 90, 80, 75 y 35%, respectivamente. Los pacientes que recibieron cirugía sola o cirugía más tratamiento adyuvante tuvieron tasas de supervivencia libre de enfermedad de alrededor del 50 y 40%, respectivamente. [8] Un análisis retrospectivo de 266 pacientes con UPS fueron tratados con cirugía sola (6% de los casos), cirugía más radioterapia (91% de los casos) o cirugía más quimioterapia (3% de los casos). Se observaron recurrencias locales y metástasis posteriores al tratamiento en el 15% y el 38% de los casos; Las tasas de supervivencia global a los 5 y 10 años fueron del 60% y del 48%, respectivamente; el tiempo de supervivencia medio global fue de 10,1 años; y los pacientes con tumores ≥10 cm en el diámetro más largo tuvieron una tasa casi 6 veces mayor de desarrollar metástasis que los pacientes con tumores de 4 cm o menos. Se observaron peores pronósticos en pacientes mayores; en pacientes con tumores de gran tamaño, profundos y/o ubicados en una pierna; en pacientes que presentaron metástasis; y en pacientes que tuvieron márgenes quirúrgicos positivos y/o desarrollaron recurrencias locales después de la cirugía. [13] En otro estudio retrospectivo, 203 individuos con UPS, 141 de los cuales tenían enfermedad metastásica, fueron tratados con regímenes seleccionados según la gravedad de su enfermedad. En este estudio, la tasa de supervivencia global a los 5 años fue del 4%. Los pacientes con la enfermedad más avanzada tuvieron un tiempo de supervivencia global medio de 11 meses. [39]

Inmunoterapia

Estudios recientes han tratado el SPU apuntando al sistema inmunológico con pembrolizumab . [12] El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal terapéutico IG4 fabricado que se une e inhibe la estimulación de los receptores PD-1 expresados ​​en la superficie de las células T activadas . Esta inhibición bloquea los ligandos PD-L1 y PL-L2 ubicados en la superficie de las células de tejido normal para que no se unan a los receptores PD-1 en las células T activadas y, por lo tanto, impide que las células T organicen una respuesta inflamatoria que mate a las células normales. Las células tumorales pueden usar esta táctica para evadir la inflamación: pueden expresar PD-L1/PD-L2 y, por lo tanto, bloquear las respuestas inmunes mediadas por células T a ellas (ver Punto de control inmunológico ). [40] De ~47% [23] a ~73% [8] de los casos de SPU contienen células tumorales que expresan PD-L1. En una revisión retrospectiva de 10 pacientes con UPS, 1 paciente tuvo una respuesta completa , 3 tuvieron respuestas parciales y 6 no tuvieron respuesta al pembrolizumab. [12] (Estudios adicionales de los 4 pacientes que respondieron al pembrolizumab indicaron que sus células tumorales expresaron PD-L1 en dos casos, pero no en los otros dos casos. [41] ) En un estudio retrospectivo de 25 pacientes (21 pacientes tratados con pembrolizumab, 4 tratados con otros agentes de inmunoterapia), 7 alcanzaron una enfermedad estable, 7 alcanzaron respuestas parciales y 1 alcanzó una respuesta completa. [42] En un estudio de 16 pacientes con UPS, 5 alcanzaron una enfermedad estable a corto plazo (que duró de 1,2 a 1,4 meses) en respuesta a un régimen de pembrolizumab combinado con el fármaco de quimioterapia, ciclofosfamida . [43] Está claro que se necesitan nuevas estrategias de tratamiento [18], así como más estudios sobre la eficacia del pembrolizumab y fármacos de inmunoterapia de acción similar utilizados con o sin radioterapia y/o quimioterapia durante períodos de tiempo más prolongados para evaluar su utilidad en el tratamiento del SPI. [44]

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