TAAR1
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

TAAR1
Identificadores
AliasTAAR1 , TA1, TAR1, TRAR1, receptor asociado a aminas traza 1, receptor de aminas traza
Identificaciones externasOMIM : 609333; MGI : 2148258; HomoloGene : 24938; Tarjetas genéticas : TAAR1; OMA :TAAR1 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

134864

111174

Conjunto

ENSG00000146399

ENSMUSG00000056379

Protección unificada

Q96RJ0

Q923Y8

RefSeq (ARNm)

Número nuevo_138327

Número nuevo_053205

RefSeq (proteína)

NP_612200

NP_444435

Ubicación (UCSC)Crónica 6: 132.64 – 132.66 MbCrónica 10: 23.8 – 23.8 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
Ver/Editar humanoVer/Editar ratón

El receptor 1 asociado a trazas de amina ( TAAR1 ) es una proteína del receptor asociado a trazas de amina (TAAR) que en los seres humanos está codificada por el gen TAAR1 . [5] TAAR1 es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) acoplado a G s y acoplado a G q activado por amina intracelular que se expresa principalmente en varios órganos y células periféricas (p. ej., el estómago , el intestino delgado , el duodeno y los glóbulos blancos ), los astrocitos y en el medio intracelular dentro de la membrana plasmática presináptica (es decir, la terminal axonal ) de las neuronas monoaminérgicas en el sistema nervioso central (SNC). [6] [7] [8] [9] TAAR1 fue descubierto en 2001 por dos grupos independientes de investigadores, Borowski et al. y Bunzow et al. [10] [11] TAAR1 es uno de los seis receptores humanos funcionales asociados a aminas traza , que se denominan así por su capacidad de unirse a aminas endógenas que se encuentran en los tejidos en concentraciones traza. [12] [13] TAAR1 desempeña un papel importante en la regulación de la neurotransmisión en las neuronas de dopamina , noradrenalina y serotonina en el SNC; [7] [12] también afecta el sistema inmunológico y la función del sistema neuroinmune a través de diferentes mecanismos. [14] [15] [16] [17]

TAAR1 es un receptor de alta afinidad para la anfetamina , la metanfetamina , la dopamina y las aminas traza que media algunos de sus efectos celulares en las neuronas monoaminérgicas dentro del sistema nervioso central . [7] [12]

Los principales ligandos endógenos conocidos del receptor TAAR1 humano (hTAAR1), por orden de potencia, son: tiramina  > β-fenetilamina  > dopamina  = octopamina . [6] La triptamina y la histamina también se unen a hTAAR1 con menor afinidad , mientras que la serotonina y la noradrenalina no tuvieron una afinidad detectable. [10]

Descubrimiento

TAAR1 fue descubierto independientemente por Borowski et al. y Bunzow et al. en 2001. Para encontrar las variantes genéticas responsables de la síntesis de TAAR1, utilizaron mezclas de oligonucleótidos con secuencias relacionadas con los receptores acoplados a proteína G (GPCR) de serotonina y dopamina para descubrir nuevas secuencias de ADN en ADN genómico y ADNc de rata , que luego amplificaron y clonaron. La secuencia resultante no se encontró en ninguna base de datos y codificó para TAAR1. [10] [11] Otros investigadores, incluidos Raul Gainetdinov y sus colegas, realizaron una caracterización adicional del papel funcional de TAAR1 y otros receptores de esta familia . [18]

Estructura

TAAR1 comparte similitudes estructurales con la subfamilia GPCR de rodopsina de clase A. [11] Tiene 7 dominios transmembrana con extensiones cortas en los extremos N y C. [19] TAAR1 es 62–96% idéntico a TAARs2-15, lo que sugiere que la subfamilia TAAR ha evolucionado recientemente ; mientras que al mismo tiempo, el bajo grado de similitud entre los ortólogos de TAAR1 sugiere que están evolucionando rápidamente. [10] TAAR1 comparte un motivo peptídico predictivo con todos los demás TAAR. Este motivo se superpone con el dominio transmembrana VII, y su identidad es NSXXNPXX[Y,H]XXX[Y,F]XWF. TAAR1 y sus homólogos tienen vectores de bolsillo de ligando que utilizan conjuntos de 35 aminoácidos que se sabe que están involucrados directamente en la interacción receptor-ligando. [13]

Gene

Todos los genes TAAR humanos se encuentran en un único cromosoma que abarca 109 kb del cromosoma humano 6q23.1, 192 kb del cromosoma de ratón 10A4 y 216 kb del cromosoma de rata 1p12. Cada TAAR se deriva de un único exón , excepto TAAR2 , que está codificado por dos exones. [13] Se cree que el gen TAAR1 humano es un gen sin intrones . [20]

Distribución de tejidos

Diagrama de la expresión y función específicas de órganos de TAAR1
Este diagrama ilustra cómo la activación de TAAR1 induce efectos similares a los de la incretina a través de la liberación de hormonas gastrointestinales e influye en la ingesta de alimentos, los niveles de glucosa en sangre y la liberación de insulina . [9] La expresión de TAAR1 en la periferia se indica con una "x". [9]

Hasta la fecha, TAAR1 ha sido identificado y clonado en cinco genomas de mamíferos diferentes : humano, ratón, rata, mono y chimpancé . En ratas, el ARNm para TAAR1 se encuentra en niveles bajos a moderados en tejidos periféricos como el estómago , riñón , intestinos [21] y pulmones , y en niveles bajos en el cerebro . [10] El Taar1 del mono Rhesus y el TAAR1 humano comparten una alta similitud de secuencia, y el ARNm de TAAR1 se expresa altamente en las mismas regiones monoaminérgicas importantes de ambas especies . Estas regiones incluyen el núcleo caudado dorsal y ventral , el putamen , la sustancia negra , el núcleo accumbens , el área tegmental ventral , el locus coeruleus , la amígdala y el núcleo del rafe . [6] [22] hTAAR1 también se ha identificado en astrocitos humanos. [6] [14]

Fuera del sistema nervioso central humano, hTAAR1 también se presenta como un receptor intracelular y se expresa principalmente en el estómago , los intestinos , [21] el duodeno , [21] las células β pancreáticas y los glóbulos blancos . [9] [21] En el duodeno, la activación de TAAR1 aumenta la liberación del péptido similar al glucagón -1 (GLP-1) y del péptido YY (PYY); [9] en el estómago, se ha observado que la activación de hTAAR1 aumenta la secreción de somatostatina ( hormona inhibidora de la hormona del crecimiento ) de las células delta . [9]

hTAAR1 es el único subtipo de receptor asociado a aminas traza humano que no se expresa dentro del epitelio olfativo humano . [23]

Ubicación dentro de las neuronas

TAAR1 es un receptor intracelular expresado dentro de la terminal presináptica de las neuronas monoaminérgicas en humanos y otros animales. [7] [12] [24] En sistemas de células modelo, hTAAR1 tiene una expresión de membrana extremadamente pobre. [24] Se ha utilizado un método para inducir la expresión de membrana de hTAAR1 para estudiar su farmacología a través de un ensayo de transferencia de energía de resonancia de bioluminiscencia de AMPc. [24]

Debido a que TAAR1 es un receptor intracelular en neuronas monoaminérgicas, los ligandos TAAR1 exógenos deben ingresar a la neurona presináptica a través de una proteína de transporte de membrana [nota 1] o ser capaces de difundirse a través de la membrana presináptica para alcanzar el receptor y producir inhibición de la recaptación y eflujo de neurotransmisores . [12] En consecuencia, la eficacia de un ligando TAAR1 particular para producir estos efectos en diferentes neuronas monoaminérgicas es una función tanto de su afinidad de unión en TAAR1 como de su capacidad para moverse a través de la membrana presináptica en cada tipo de neurona. [12] La variabilidad entre la afinidad de sustrato de un ligando TAAR1 en los diversos transportadores de monoamina explica gran parte de la diferencia en su capacidad para producir liberación de neurotransmisores e inhibición de la recaptación en diferentes tipos de neuronas monoaminérgicas. [12] Por ejemplo, un ligando TAAR1 que puede pasar fácilmente a través del transportador de noradrenalina, pero no del transportador de serotonina, producirá, en igualdad de condiciones , efectos inducidos por TAAR1 marcadamente mayores en las neuronas de noradrenalina en comparación con las neuronas de serotonina.

Oligómeros receptores

TAAR1 forma oligómeros GPCR con autorreceptores de monoamina en neuronas in vivo . [25] [26] Estos y otros heterooligómeros TAAR1 informados incluyen:

[nota 2] En el ejemplo de TAAR1-D2sh se muestra que TAAR1 puede estar ubicado en las membranas celulares y, en el caso de las células enterocromafines en el epitelio intestinal, TAAR1 puede ser activado por altas dosis de aminas "trazas" en la dieta, cerca de vesículas llenas de catecolaminas, lo que afecta el sistema nervioso vago y el SNC. Esto plantea preguntas sobre dónde T1AM podría encontrar TAAR1 y causar una activación nerviosa inesperada similar.

Ligandos

Receptor 1 asociado a trazas de amina
Mecanismos de transducciónG s , G q , GIRK , β-arrestina 2
Agonistas endógenos primariostiramina , β-feniletilamina , octopamina , dopamina
AgonistasEndógeno: trazas de aminas
Exógeno: RO5166017 , anfetamina , metanfetamina , otras
Antagonistas neutralesNinguno caracterizado
Agonistas inversosEPPTB
Moduladores alostéricos positivosN / A
Moduladores alostéricos negativosN / A
Recursos externos
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS364
Banco de medicamentosQ96RJ0
Base de datos de datos móvilesHMDBP10805

Agonistas

Aminas traza

Las aminas traza son aminas endógenas que actúan como agonistas en TAAR1 y están presentes en concentraciones extracelulares de 0,1 a 10  nM.Información sobre herramientas nanomolaren el cerebro, constituyendo menos del 1% del total de aminas biógenas en el sistema nervioso de los mamíferos . [28] Algunas de las aminas traza humanas incluyen triptamina , fenetilamina (PEA), N -metilfenetilamina , p -tiramina , m -tiramina , N -metiltiramina , p -octopamina , m -octopamina y sinefrina . Estas comparten similitudes estructurales con las tres monoaminas comunes: serotonina , dopamina y norepinefrina . Cada ligando tiene una potencia diferente, medida como una mayor concentración de AMP cíclico (AMPc) después del evento de unión.

El orden de potencia de los ligandos endógenos primarios en hTAAR1 es:
tiramina  > β-fenetilamina  > dopamina  = octopamina . [6] [10] La triptamina y la histamina también se unen al TAAR1 humano con menor afinidad , mientras que la serotonina y la noradrenalina fueron inactivas. [10]

Tironaminas

Las tironaminas son derivados moleculares de la hormona tiroidea y son muy importantes para el funcionamiento del sistema endocrino . La 3-yodotironamina (T 1 AM) es el agonista de TAAR1 más potente descubierto hasta ahora, aunque carece de afinidad por el transportador de monoaminas y, por lo tanto, tiene poco efecto en las neuronas monoaminérgicas del sistema nervioso central . La activación de TAAR1 por T 1 AM da como resultado la producción de grandes cantidades de AMPc. Este efecto se acompaña de una disminución de la temperatura corporal y del gasto cardíaco .

Sintético

Agonistas parciales

  • Ralmitaront (RG-7906, RO-6889450), antipsicótico en investigación.

Agonistas inversos

  • EPPTB o N-(3-etoxifenil)-4-(pirrolidin-1-il)-3-trifluorometilbenzamida es un agonista inverso selectivo de hTAAR1 . [6] [41]

Antagonistas neutrales

  • RTI-7470-44 : antagonista potente y selectivo de hTAAR1 identificado en 2022 [42] [43]

Función

Fenetilamina y anfetamina en una neurona dopaminérgica localizada en TAAR1
a través de AADC
La imagen de arriba contiene enlaces en los que se puede hacer clic.
La anfetamina entra en la neurona presináptica a través de la membrana neuronal o a través de DAT . [12] Una vez dentro, se une a TAAR1 o entra en vesículas sinápticas a través de VMAT2 . [12] [44] Cuando la anfetamina entra en vesículas sinápticas a través de VMAT2, colapsa el gradiente de pH vesicular, lo que a su vez hace que la dopamina se libere al citosol (área de color tostado claro) a través de VMAT2. [44] [45] Cuando la anfetamina se une a TAAR1, reduce la tasa de disparo de la neurona dopaminérgica a través de los canales de potasio rectificadores internos acoplados a proteína G (GIRK) y activa la proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa C (PKC), que posteriormente fosforilan DAT. [12] [46] [47] La ​​fosforilación de PKA hace que DAT se retire a la neurona presináptica ( internalizar ) y cese el transporte. [12] La DAT fosforilada por PKC puede funcionar a la inversa o, como la DAT fosforilada por PKA , internalizarse y dejar de transportarse. [12] También se sabe que la anfetamina aumenta el calcio intracelular, un efecto que está asociado con la fosforilación de DAT a través de una vía dependiente de CAMKIIα , que a su vez produce un eflujo de dopamina. [48] [49]

Sistemas monoaminérgicos

Antes del descubrimiento de TAAR1, se creía que las aminas traza tenían funciones muy limitadas. Se pensaba que inducían la liberación de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas simpáticas y competían por los sitios de unión de catecolaminas o serotonina en receptores afines, transportadores y sitios de almacenamiento. [28] Hoy, se cree que desempeñan un papel mucho más dinámico al regular los sistemas monoaminérgicos en el cerebro.

Uno de los efectos posteriores del TAAR1 activo es aumentar el AMPc en la célula presináptica a través de la activación de la adenilil ciclasa por la proteína Gα . [10] [11] [13] Esto por sí solo puede tener una multitud de consecuencias celulares. Una función principal del AMPc puede ser regular positivamente la expresión de aminas traza en el citoplasma celular . [30] Estas aminas activarían entonces el TAAR1 intracelular. Los autorreceptores de monoamina (p. ej., D 2 short , α 2 presináptico y 5-HT 1A presináptico ) tienen el efecto opuesto del TAAR1, y juntos estos receptores proporcionan un sistema regulador para las monoaminas. [12] En particular, la anfetamina y las aminas traza poseen altas afinidades de unión para el TAAR1, pero no para los autorreceptores de monoamina. [12] [7] El efecto de los agonistas de TAAR1 sobre los transportadores de monoamina en el cerebro parece ser específico del sitio. [12] Los estudios de imágenes indican que la inhibición de la recaptación de monoamina por anfetamina y aminas traza depende de la presencia de la colocalización de TAAR1 en las neuronas monoaminérgicas asociadas. [12] A partir de 2010, la colocalización de TAAR1 y el transportador de dopamina (DAT) se ha visualizado en monos rhesus, pero la colocalización de TAAR1 con el transportador de norepinefrina (NET) y el transportador de serotonina (SERT) solo se ha evidenciado por la expresión de ARN mensajero (ARNm). [12]

En neuronas con TAAR1 colocalizado , los agonistas de TAAR1 aumentan las concentraciones de las monoaminas asociadas en la hendidura sináptica , aumentando así la unión al receptor postsináptico. [12] A través de la activación directa de los canales de potasio rectificadores internos acoplados a proteína G (GIRK), TAAR1 puede reducir la tasa de disparo de las neuronas dopaminérgicas, previniendo a su vez un estado hiperdopaminérgico. [33] [46] [47] La ​​anfetamina y las aminas traza pueden ingresar a la neurona presináptica ya sea a través de DAT o difundiéndose directamente a través de la membrana neuronal. [12] Como consecuencia de la captación de DAT, la anfetamina y las aminas traza producen una inhibición competitiva de la recaptación en el transportador. [12] Al ingresar a la neurona presináptica, estos compuestos activan TAAR1 que, a través de la señalización de la proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa C (PKC), causa la fosforilación de DAT . La fosforilación por cualquiera de las proteínas quinasas puede dar lugar a la internalización de DAT ( inhibición no competitiva de la recaptación), pero la fosforilación mediada por PKC por sí sola induce la función del transportador inverso (eflujo de dopamina). [12] [50]

Sistema inmunitario

La expresión de TAAR1 en los linfocitos está asociada con la activación de las características inmunológicas de los linfocitos. [16] En el sistema inmunológico, TAAR1 transmite señales a través de cascadas activas de fosforilación de PKA y PKC. [16] En un estudio de 2012, Panas et al. observaron que la metanfetamina tenía estos efectos, lo que sugiere que, además de la regulación de las monoaminas cerebrales, los compuestos relacionados con las anfetaminas pueden tener un efecto en el sistema inmunológico. [16] Un artículo reciente mostró que, junto con TAAR1, TAAR2 es necesario para la actividad completa de las aminas traza en las células PMN . [17]

La fitohemaglutinina regula positivamente el ARNm de hTAAR1 en los leucocitos circulantes ; [6] en estas células, la activación de TAAR1 media la quimiotaxis de los leucocitos hacia los agonistas de TAAR1. [6] También se ha demostrado que los agonistas de TAAR1 (específicamente, las aminas traza) inducen la secreción de interleucina 4 en las células T y la secreción de inmunoglobulina E (IgE) en las células B. [6]

El TAAR1 localizado en los astrocitos regula los niveles y la función de EAAT2 en estas células; [14] esto se ha visto implicado en patologías inducidas por metanfetamina del sistema neuroinmune . [14]

Importancia clínica

La baja concentración de fenetilamina (PEA) en el cerebro está asociada con el trastorno depresivo mayor , [10] [28] [51] y las altas concentraciones están asociadas con la esquizofrenia . [51] [52] Los niveles bajos de PEA y la subactivación de TAAR1 también parecen estar asociados con el TDAH . [51] [52] [53] Se plantea la hipótesis de que los niveles insuficientes de PEA dan como resultado la inactivación de TAAR1 y la captación excesiva de monoamina por los transportadores, lo que posiblemente resulte en depresión. [10] [28] Algunos antidepresivos funcionan inhibiendo la monoaminooxidasa (MAO), lo que aumenta la concentración de aminas traza, lo que se especula que aumenta la activación de TAAR1 en las células presinápticas. [10] [13] La disminución del metabolismo de PEA se ha relacionado con la esquizofrenia, un hallazgo lógico considerando que el exceso de PEA daría como resultado la sobreactivación de TAAR1 y la prevención de la función del transportador de monoamina. Las mutaciones en la región q23.1 del cromosoma humano 6  (el mismo cromosoma que codifica para TAAR1) se han vinculado con la esquizofrenia. [13]

Las revisiones médicas de febrero de 2015 y 2016 indicaron que los ligandos selectivos de TAAR1 tienen un potencial terapéutico significativo para el tratamiento de las adicciones a los psicoestimulantes (p. ej., cocaína, anfetamina, metanfetamina, etc.). [7] [8] A pesar de su amplia distribución fuera del SNC y el SNP, TAAR1 no afecta las funciones hematológicas ni la regulación de las hormonas tiroideas en las diferentes etapas del envejecimiento. Estos datos indican que las futuras terapias basadas en TAAR1 deberían ejercer poco efecto hematológico y, por lo tanto, probablemente tendrán un buen perfil de seguridad. [54]

Investigación

Un gran estudio de asociación de genes candidatos publicado en septiembre de 2011 encontró diferencias significativas en las frecuencias del alelo TAAR1 entre una cohorte de pacientes con fibromialgia y un grupo de control sin dolor crónico, lo que sugiere que este gen puede desempeñar un papel importante en la fisiopatología de la enfermedad; esto posiblemente presenta un objetivo para la intervención terapéutica. [55]

En investigaciones preclínicas en ratas, la activación de TAAR1 en células pancreáticas promueve la secreción de insulina , péptido YY y GLP-1 ; [56] [ se necesita una fuente no primaria ] por lo tanto, TAAR1 es potencialmente un objetivo biológico para el tratamiento de la obesidad y la diabetes . [56] [ se necesita una fuente no primaria ]

La falta de TAAR1 no afecta significativamente la motivación sexual ni los parámetros bioquímicos metabólicos y lipídicos de rutina en la sangre, lo que sugiere que las futuras terapias basadas en TAAR1 deberían tener un perfil de seguridad favorable. [57]

Notas

  1. ^ En las neuronas de dopamina , noradrenalina y serotonina , los transportadores de membrana primarios son DAT , NET y SERT respectivamente. [12]
  2. ^ TAAR1–D2sh es un heterodímero presináptico que implica la reubicación de TAAR1 desde el espacio intracelular a D2sh en la membrana plasmática , una mayor afinidad de unión al agonista D2sh y la transducción de señales a través de la vía calcio – PKC – NFAT y la vía PKB – GSK3 independiente de la proteína G. [7] [27]

Referencias

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  52. ^ ab Sotnikova TD, Caron MG, Gainetdinov RR (agosto de 2009). "Receptores asociados a trazas de aminas como objetivos terapéuticos emergentes". Mol. Pharmacol . 76 (2): 229–235. doi :10.1124/mol.109.055970. PMC 2713119 . PMID  19389919. Aunque el papel funcional de las trazas de aminas en los mamíferos sigue siendo en gran medida enigmático, se ha observado que los niveles de trazas de aminas pueden alterarse en varios trastornos humanos, incluida la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), el síndrome de Tourette y la fenilcetonuria (Boulton, 1980; Sandler et al., 1980). En general, se sostuvo que las aminas traza afectan el sistema de monoamina indirectamente a través de la interacción con los transportadores de membrana plasmática [como el transportador de dopamina de membrana plasmática (DAT)] y el almacenamiento vesicular (Premont et al., 2001; Branchek y Blackburn, 2003; Berry, 2004; Sotnikova et al., 2004). ... Además, los ratones deficientes en DAT proporcionan un modelo para investigar las acciones inhibidoras de las anfetaminas sobre la hiperactividad, la característica de las anfetaminas que se cree que es importante para su acción terapéutica en el TDAH (Gainetdinov et al., 1999; Gainetdinov y Caron, 2003). Cabe señalar también que el agonista mejor establecido de TAAR1, β-PEA, comparte la capacidad de la anfetamina para inducir la inhibición de la hiperactividad dependiente de la dopamina de los ratones DAT-KO (Gainetdinov et al., 1999; Sotnikova et al., 2004). Además, si se pudiera demostrar que TAAR1 es un mediador de algunas de las acciones de la anfetamina in vivo, el desarrollo de nuevos agonistas y antagonistas selectivos de TAAR1 podría proporcionar un nuevo enfoque para el tratamiento de las afecciones relacionadas con la anfetamina, como la adicción y/o los trastornos en los que se utiliza la anfetamina con fines terapéuticos. En particular, debido a que la anfetamina ha seguido siendo el tratamiento farmacológico más eficaz en el TDAH durante muchos años, debería explorarse un papel potencial de TAAR1 en el mecanismo de la eficacia "paradójica" de la anfetamina en este trastorno. 

  53. ^ Berry MD (enero de 2007). "El potencial de las aminas traza y sus receptores para el tratamiento de enfermedades neurológicas y psiquiátricas". Rev Recent Clin Trials . 2 (1): 3–19. CiteSeerX 10.1.1.329.563 . doi :10.2174/157488707779318107. PMID  18473983. Los cambios en las aminas traza, en particular la PE, se han identificado como un posible factor para la aparición del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) [5, 27, 43, 78]. Se ha demostrado que la PE induce hiperactividad y agresión, dos de las características clínicas cardinales del TDAH, en animales de experimentación [100]. La hiperactividad también es un síntoma de fenilcetonuria, que, como se ha comentado anteriormente, está asociada a un recambio de PE notablemente elevado [44]. Además, las anfetaminas, que tienen utilidad clínica en el TDAH, son buenos ligandos en los receptores de aminas traza [2]. De posible relevancia en este aspecto es el modafanil, que ha mostrado efectos beneficiosos en pacientes con TDAH [101] y se ha informado que mejora la actividad de PE en TAAR1 [102]. Por el contrario, el metilfenidato, que también es clínicamente útil en el TDAH, mostró poca eficacia en el receptor TAAR1 [2]. A este respecto, vale la pena señalar que la mejora del funcionamiento en TAAR1 observada con el modafanil no fue el resultado de una interacción directa con TAAR1 [102]. Recientemente se ha obtenido evidencia más directa de un papel de las aminas traza en el TDAH. Se ha informado que los niveles urinarios de PE disminuyen en pacientes con TDAH en comparación con los controles y los pacientes con autismo [103-105]. También se ha informado recientemente de evidencia de una disminución de los niveles de PE en el cerebro de pacientes con TDAH [4]. Además, se han descrito descensos de los niveles plasmáticos y urinarios del metabolito de la PE, ácido fenilacético, y de los precursores fenilalanina y tirosina, junto con descensos de la tiramina plasmática [103]. Tras el tratamiento con metilfenidato, los pacientes que respondieron positivamente mostraron una normalización de la PE urinaria, mientras que los que no respondieron no mostraron cambios respecto de los valores iniciales [105]. 
  54. ^ Zhukov IS, Kubarskaya LG, Tissen IY, Kozlova AA, Dagayev SG, Kashuro VA, et al. (marzo de 2020). "Alteraciones mínimas relacionadas con la edad en los parámetros hematológicos y conductuales en ratones knock out para el receptor asociado a aminas traza 1 (TAAR1)". Neurobiología celular y molecular . 40 (2): 273–282. doi :10.1007/s10571-019-00721-4. PMID  31399838. S2CID  199511689.
  55. ^ Smith SB, Maixner DW, Fillingim RB, Slade G, Gracely RH, Ambrose K, et al. (febrero de 2012). "Un amplio estudio de asociación de genes candidatos revela factores de riesgo genéticos y objetivos terapéuticos para la fibromialgia". Arthritis and Rheumatism . 64 (2): 584–593. doi :10.1002/art.33338. PMC 3237946 . PMID  21905019. 
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  57. ^ Zhukov IS, Ptukha MA, Zolotoverkhaja ​​EA, Sinitca EL, Tissen IY, Karpova IV, et al. (mayo de 2022). "Evaluación del enfoque de un conespecífico y parámetros bioquímicos sanguíneos en ratones knock-out para TAAR1". Ciencias del cerebro . 12 (5): 614. doi : 10.3390/brainsci12050614 . PMC 9139149 . PMID  35625001. 

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .


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