CCX
Agrupamiento genético humano en el cromosoma 6

RCCX es un locus de ADN humano complejo, multialélico y con variación en el número de copias (CNV) en tándem en el cromosoma 6p21.3, un grupo ubicado en la región de clase III del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) . [1] [2] Las CNV son segmentos de ADN que varían en número de copias en comparación con un genoma de referencia y desempeñan un papel importante en la variación fenotípica humana y el desarrollo de enfermedades. El grupo RCCX consta de uno o más módulos, cada uno con una serie de genes cercanos entre sí: serina/treonina quinasa 19 ( STK19 ), complemento 4 ( C4 ), esteroide 21-hidroxilasa ( CYP21 ) y tenascina-X ( TNX ). [3]

Nombre

La abreviatura RCCX está compuesta por los nombres de los genes R P (un nombre anterior para la serina/treonina quinasa 19 STK19 ), [2] [3] C 4 , C YP21 y TN X ). [4] La abreviatura RCCX se mencionó por primera vez en un artículo de 1994 publicado en Immunogenetics , una revista académica, para un estudio de Dangel et al. [5]

Estructura

El número de segmentos RCCX varía entre uno y cuatro en un cromosoma , [2] con una prevalencia de aproximadamente el 15% para monomodular, 75% para bimodular (STK19-C4A-CYP21A1P-TNXA-STK19B-C4B-CYP21A2-TNXB), [3] [6] y 10% para trimodular en europeos. [7] La ​​estructura cuadrimodular de la unidad RCCX es muy rara. [8] [2] [7]

En una estructura monomodular, todos los genes son funcionales, es decir, codifican proteínas , pero si el recuento de módulos es dos o más, solo hay una copia de cada gen funcional, siendo el resto pseudogenes no codificantes con la excepción del gen C4 que siempre tiene copias activas. [2] [7] Cada copia del gen C4, debido a cinco sustituciones de nucleótidos adyacentes que causan cuatro cambios de aminoácidos y subfuncionalización inmunológica (diferentes funciones relacionadas con el sistema inmune), [7] puede ser de uno de dos tipos: C4A y C4B . [9] Cada gen C4 contiene 41 exones y tiene una variación de tamaño dicotómica (existencia de dos tamaños distintos) entre aproximadamente 22 kb y 16 kb, siendo la variante más larga el resultado de la integración del retrovirus endógeno HERV-K (C4) en el intrón 9. [10] [3]

El módulo RCCX es el grupo de genes más complejo del genoma humano. [3] [9] [11] Es parte del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase III ( MHC clase III ), [12] [13] que es la región más densa en genes del genoma humano, que contiene muchos genes que aún tienen una función o estructura desconocida. [14] [15 ] [16] [17] Los módulos RCCX exhiben un alto grado de desequilibrio de ligamiento , lo que significa que los genes se heredan juntos con más frecuencia de lo que se esperaría por casualidad. Indica que existe una asociación o correlación no aleatoria entre los alelos de diferentes genes dentro de los módulos RCCX. El alto grado de desequilibrio de ligamiento observado en los módulos RCCX sugiere que los genes dentro de este módulo se heredan como un grupo, en lugar de independientemente. Esto hace que el módulo RCCX sea adecuado para estudios de asociación genética, especialmente en el contexto de enfermedades autoinmunes . [10] [2]

Función

El módulo RCCX está involucrado en la síntesis de las hormonas esteroides cortisol , aldosterona y precursores de andrógenos , en la síntesis de glicoproteínas de la matriz extracelular y en el sistema inmune innato . [7]

El gen RP (un nombre anterior para el gen STK19 ) está involucrado en el crecimiento y la diferenciación celular , pero sus funciones exactas siguen sin estar claras. [18] El conocimiento actual sugiere que el gen STK19 codifica la proteína llamada serina/treonina quinasa nuclear 19. Esta proteína probablemente juega un papel en la regulación de la actividad del homólogo del oncogén viral RAS del neuroblastoma (NRAS), una proteína involucrada en la señalización celular. STK19 fosforila NRAS, lo que significa que agrega un grupo funcional de fosfato a NRAS. Este evento de fosforilación facilita las interacciones entre NRAS y sus efectores posteriores , que son moléculas que llevan a cabo funciones celulares específicas. Al aumentar la activación de la cascada de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), STK19 influye en última instancia en procesos celulares como el crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular. [19] [20] [21]

El gen C4 codifica el componente 4 del complemento , que participa en el sistema del complemento y es una parte importante del sistema inmunitario innato . El gen tiene dos formas: C4A y C4B , que codifican las formas A y B de la proteína del componente 4 del complemento, respectivamente. [22]

El gen CYP21A2 codifica la enzima 21-hidroxilasa involucrada en la síntesis de cortisol y aldosterona . [23]

El gen TNXB codifica la tenascina X , una glicoproteína de la matriz extracelular. La tenascina X participa en la formación y el mantenimiento de la matriz extracelular, que proporciona soporte estructural y regula el comportamiento celular. También participa en la reparación y regeneración de tejidos y en el desarrollo musculoesquelético. La tenascina X interactúa con otras proteínas de la matriz extracelular, como la fibrilina-1 y el colágeno , y se cree que desempeña un papel en la regulación de su organización y función. [24]

Importancia clínica

El módulo RCCX está relacionado con rasgos de personalidad como la búsqueda de novedad y la impulsividad [25] ya que el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), donde se encuentra el módulo RCCX, puede afectar estos rasgos a través de su papel en la función inmune y el desarrollo neurológico , aún así, los mecanismos exactos no se comprenden completamente. [3]

Las variaciones en los genes del componente C4 del complemento dentro del módulo RCCX se han asociado con trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer . [3]

El módulo RCCX puede estar involucrado en el desarrollo de enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide , el lupus eritematoso sistémico y la esclerosis múltiple : el gen C4A puede estar asociado con un mayor riesgo de lupus eritematoso sistémico , mientras que el gen C4B puede estar asociado con un mayor riesgo de artritis reumatoide . [26] [27] [28] El retrovirus HERV-K dentro del gen C4 también se ha asociado con enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide , probablemente porque el retrovirus puede activar el gen C4, lo que lleva a una mayor producción de proteínas C4 , que pueden contribuir a las respuestas autoinmunes, y probablemente pueden conducir a la neuroinflamación y un mayor riesgo de desarrollar enfermedades como la esquizofrenia y el trastorno bipolar . [29] [30] [31]

La presencia de múltiples módulos RCCX también se asocia con un mayor riesgo de enfermedades autoinmunes . [3]

Las variaciones genéticas en el módulo RCCX se han vinculado a muchos otros trastornos, incluido el trastorno del espectro autista y la adicción a las drogas . [32]

El gen CYP21 está asociado con el desarrollo de hiperplasia suprarrenal congénita debido a la deficiencia de 21-hidroxilasa (CAH), [33] [34] [35] un trastorno genético que afecta las glándulas suprarrenales y causa deficiencias de cortisol y biosíntesis excesiva de andrógenos (que puede conducir a la virilización de las niñas) y en casos graves también deficiencias de aldosterona (que pueden conducir a pérdida de sal - grandes cantidades de sodio en la orina que causan consecuencias potencialmente mortales como hipotensión , hiponatremia y acidosis metabólica hipercalémica ). [36]

El gen TNXB , también conocido como tenascina-X, está asociado con trastornos del tejido conectivo como el síndrome de Ehlers-Danlos (EDS), caracterizado por hipermovilidad articular , hiperextensibilidad de la piel y fragilidad tisular. Otro trastorno, cuando ocurren eventos de recombinación entre un pseudogén TNXA [37] y el gen funcional TNXB [38] dentro del módulo RCCX, lo que resulta en la deleción de CYP21A2 junto con una función deteriorada de TNXB , se llama síndrome CAH-X [39] [6] y conduce a síntomas y características de hiperplasia suprarrenal congénita (CAH) compatibles con EDS. [3] Esta función deteriorada del gen TNXB se refiere a la producción disminuida o estructura anormal de la proteína tenascina-X debido a cambios genéticos dentro del gen TNXB . Los mecanismos moleculares exactos a través de los cuales las alteraciones o deficiencias en el gen TNXB o su función deteriorada conducen a estas afecciones (el EDS y el síndrome CAH-X) aún no se comprenden completamente, pero se cree que están relacionados con defectos en la organización de la matriz extracelular y los procesos de adhesión celular mediados por la proteína tenascina-X. [3]

Sociedad y cultura

Una "teoría RCCX", una hipótesis desarrollada por Sharon Meglathery, psiquiatra estadounidense [40], autora de algunas publicaciones sobre psiquiatría [41] [42] y oncología [43] [44], destaca los vínculos entre ciertos trastornos autoinmunes y psiquiátricos debido a variaciones en el grupo RCCX. Según la hipótesis, estas variaciones contribuyen al desarrollo de trastornos autoinmunes, como el lupus y la artritis reumatoide, así como de afecciones psiquiátricas, como la ansiedad y la depresión. La hipótesis proporciona información sobre la base genética de estos trastornos. Destaca la importancia de considerar tanto los factores inmunológicos como los psicológicos en su diagnóstico y tratamiento, lo que sugiere que estos trastornos tienen bases genéticas compartidas y apunta a cerrar la brecha entre la inmunología y la psiquiatría, allanando en última instancia el camino para enfoques más integrales para el diagnóstico y las estrategias de tratamiento para los pacientes que sufren estas afecciones. [45] [46] Meglathery encontró obstáculos al iniciar la investigación de laboratorio para su hipótesis, como el escepticismo de la comunidad científica. [47]

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