Proteína de control del complemento

Las proteínas de control del complemento son proteínas que interactúan con los componentes del sistema del complemento .

El sistema del complemento está estrechamente regulado por una red de proteínas conocidas como "reguladores de la activación del complemento (RCA)" que ayudan a distinguir las células diana como "propias" o "no propias". Un subconjunto de esta familia de proteínas, las proteínas de control del complemento (CCP), se caracterizan por dominios de repeticiones conservadas que dirigen la interacción con los componentes del sistema del complemento. [1] Estos dominios "Sushi" se han utilizado para identificar otros posibles miembros de la familia CCP. Hay muchas otras proteínas RCA que no pertenecen a esta familia.

La mayoría de las CCP impiden la activación del sistema del complemento en la superficie de las células huésped y protegen los tejidos del huésped contra el daño causado por la autoinmunidad. Por ello, estas proteínas desempeñan papeles importantes en los trastornos autoinmunes y los cánceres. [2]

Miembros

La mayoría de las proteínas bien estudiadas dentro de esta familia se pueden clasificar en dos clases:

Reguladores del complemento unidos a la membrana

  • Proteína cofactora de membrana, MCP ( CD46 )
  • Factor de aceleración de la descomposición, DAF ( CD55 )
  • Proteína ( CD59 )
  • Receptor 1 del complemento C3b/C4b, CR1 ( CD35 )
  • Regulador del complemento de la superfamilia de las inmunoglobulinas, CRIg

Reguladores del complemento soluble

Se han identificado otras proteínas con dominios CCP característicos, incluidos miembros de la familia de proteínas que contienen dominios de sushi (SUSD) y la familia de dominios múltiples de sushi y CUB humana (CSMD). [3]

Mecanismos de protección

Cada célula del cuerpo humano está protegida por una o más de las proteínas RCA asociadas a la membrana, CR1, DAF o MCP. El factor H y C4BP circulan en el plasma y son reclutados hacia las superficies propias mediante la unión a polisacáridos específicos del huésped, como los glicosaminoglicanos . [4]

La mayoría de los CCP funcionan impidiendo la actividad de las convertasas. Las convertasas, específicamente las convertasas C3 C3b.Bb y C4b.2a, son las enzimas que impulsan la activación del complemento al activar C3b , un componente central del sistema del complemento. Algunos CCP, como CD46, reclutan otras RCA para inactivar proteolíticamente las convertasas en desarrollo. CD55 y otros CCP promueven la rápida disociación de las enzimas activas. Otros CCP previenen la actividad de los efectores terminales del sistema del complemento; por ejemplo, CD59 bloquea la oligomerización del péptido del complemento C9, deteniendo la formación del complejo de ataque de membrana (MAC). [5]

Por ejemplo, C3b.Bb es una convertasa importante que forma parte de la vía alternativa y se forma cuando el factor B se une a C3b y posteriormente se escinde. Para evitar que esto suceda, el factor H compite con el factor B para unirse a C3b; si logra unirse, entonces no se forma la convertasa. El factor H puede unirse a C3b mucho más fácilmente en presencia de ácido siálico , que es un componente de la mayoría de las células del cuerpo humano; por el contrario, en ausencia de ácido siálico, el factor B puede unirse a C3b más fácilmente. Esto significa que si C3b está unido a una célula "propia", la presencia de ácido siálico y la unión del factor H evitarán que se active la cascada del complemento; si C3b está unido a una bacteria, el factor B se unirá y la cascada se pondrá en marcha de forma normal. Este mecanismo de regulación inmunitaria mediante el factor H ha sido explotado por varios patógenos bacterianos. [6]

Estructura

Las proteínas RCA poseen típicamente dominios CCP, también denominados dominios Sushi o Repeticiones de Consenso Cortas (SCR). Estos dominios sándwich beta contienen alrededor de 60 residuos de aminoácidos , cada uno con 4 cisteínas conservadas dispuestas en dos enlaces disulfuro conservados (oxidados de manera 'abab'), y un triptófano conservado , pero por lo demás pueden variar mucho en secuencia. Recientemente, se ha demostrado que el orden, la relación espacial y la estructura de estos dominios son esenciales para determinar la función. [7]

La primera estructura de CCP determinada fue una estructura de solución del módulo 16 del factor H (pdb:1hcc). [8] Desde entonces, otros dominios de CCP se han resuelto mediante espectroscopia de RMN (también estudios de relajación, por ejemplo, módulo 2 y 3 de CD55 (pdb:1nwv)) [9] o mediante difracción de rayos X (también con un socio cocristalizado, por ejemplo, módulos de CCP CR2 complejados con C3d (pdb:1ghq)). [10]

Importancia clínica

El complemento se ha visto implicado en muchas enfermedades asociadas con la inflamación y la autoinmunidad. [11] Los esfuerzos para desarrollar terapias dirigidas a las interacciones entre la red RCA, los CCP y los componentes del sistema del complemento han llevado al desarrollo de medicamentos exitosos, incluido Eculizumab .

Hay dos mecanismos principales por los cuales la disfunción del complemento puede contribuir al daño tisular: [12]

  1. Disminución de la protección de los tejidos del huésped frente a la activación del complemento debido a la ausencia o falta de función de los CCP
  2. Agotamiento de las CRA debido a la exposición de las células huésped que activan el complemento (ya sea por daño directo o disfunción) o ataque prolongado por un patógeno potencial como durante la sepsis

La importancia de la regulación del complemento para una buena salud se destaca por trabajos recientes que parecen implicar que los individuos portadores de mutaciones puntuales o polimorfismos de un solo nucleótido en sus genes para el factor H pueden ser más susceptibles a enfermedades que incluyen el síndrome hemolítico urémico atípico , [13] enfermedades por depósitos densos (o glomerulonefritis membranoproliferativa tipo 2) y, más notablemente debido a su prevalencia en los ancianos, la degeneración macular relacionada con la edad . [14] Los cerdos transgénicos que expresan factores de regulación del complemento humanos fueron algunos de los primeros cerdos transgénicos utilizados para xenotrasplantes . [15] [16]

Las proteínas de control del complemento también desempeñan un papel en la malignidad . Las proteínas del complemento protegen contra las células malignas, tanto por ataque directo del complemento como a través del inicio de la citotoxicidad dependiente del complemento , que se sinergiza con terapias de anticuerpos monoclonales específicos . Sin embargo, se ha demostrado que algunas células malignas tienen una mayor expresión de proteínas de control del complemento unidas a la membrana, especialmente CD46, DAF y CD59. [17] Este mecanismo permite que algunos tumores evadan la acción del complemento.

Los microbios patógenos han explotado ampliamente los CCP. [18] Neisseria gonorhoeae y Neisseria meningitidis , las bacterias responsables de la gonorrea y la meningitis, tienen muchas estrategias de evasión bien estudiadas que involucran a los CCP, incluyendo la unión a reguladores solubles como el factor H y C4bp. Muchos virus, como Vaccinia, incorporan imitadores de los CCP en su envoltura con el fin de evadir el sistema del complemento. Aún otros microbios como el virus del sarampión usan los CCP como receptores para ingresar a las células durante la infección. Cada una de estas estrategias puede proporcionar objetivos para el desarrollo de vacunas, como en el caso de N. meningitidis .

Ciertas formas de esquizofrenia se caracterizan por un mecanismo biológico subyacente de poda sináptica excesiva , mediada por un sistema de complemento desregulado en el cerebro. [19] En consecuencia, las variantes genéticas de un inhibidor del complemento específico del cerebro, CSMD1 , están asociadas con el riesgo de desarrollar esquizofrenia. [20] [21]

Fuentes

  1. ^ McLure CA, Dawkins RL, Williamson JF, Davies RA, Berry J, Natalie LJ, et al. (agosto de 2004). "Los patrones de aminoácidos dentro de repeticiones de consenso cortas definen duplicones conservados compartidos por genes del complejo RCA". Journal of Molecular Evolution . 59 (2): 143–57. Bibcode :2004JMolE..59..143M. doi :10.1007/s00239-004-2609-8. PMID  15486690. S2CID  25038346.
  2. ^ Pangburn MK, Ferreira VP, Cortes C (diciembre de 2008). "Discriminación entre huésped y patógenos por el sistema del complemento". Vaccine . 26 (Supl 8): I15-21. doi :10.1016/j.vaccine.2008.11.023. PMC 2673523 . PMID  19388159. 
  3. ^ Gialeli C, Gungor B, Blom AM (octubre de 2018). "Nuevos inhibidores potenciales del sistema del complemento y sus funciones en la regulación del complemento y más allá". Molecular Immunology . Número especial: Taller internacional sobre el complemento 2018. 102 : 73–83. doi :10.1016/j.molimm.2018.05.023. PMID  30217334. S2CID  52278070.
  4. ^ Langford-Smith A, Day AJ, Bishop PN, Clark SJ (2 de febrero de 2015). "Complementación del código de azúcar: papel de los GAG y el ácido siálico en la regulación del complemento". Frontiers in Immunology . 6 : 25. doi : 10.3389/fimmu.2015.00025 . PMC 4313701 . PMID  25699044. 
  5. ^ Zipfel PF, Skerka C (octubre de 2009). "Reguladores del complemento y proteínas inhibidoras". Nature Reviews. Inmunología . 9 (10): 729–40. doi :10.1038/nri2620. PMID  19730437. S2CID  1723316.
  6. ^ Józsi M (18 de mayo de 2017). "Proteínas de la familia del factor H en la evasión del complemento por parte de microorganismos". Frontiers in Immunology . 8 : 571. doi : 10.3389/fimmu.2017.00571 . PMC 5435753 . PMID  28572805. 
  7. ^ Ojha H, Ghosh P, Singh Panwar H, Shende R, Gondane A, Mande SC, Sahu A (diciembre de 2019). "Los motivos conservados espacialmente en los dominios de proteínas de control del complemento determinan la funcionalidad en los reguladores de las proteínas de la familia de activación del complemento". Communications Biology . 2 (1): 290. doi :10.1038/s42003-019-0529-9. PMC 6683126 . PMID  31396570. 
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  10. ^ Szakonyi G, Guthridge JM, Li D, Young K, Holers VM, Chen XS (junio de 2001). "Estructura del receptor 2 del complemento en complejo con su ligando C3d". Science . 292 (5522): 1725–8. Bibcode :2001Sci...292.1725S. doi :10.1126/science.1059118. PMID  11387479. S2CID  45893794.
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  20. ^ Liu Y, Fu X, Tang Z, Li C, Xu Y, Zhang F, et al. (abril de 2019). "Expresión alterada del gen CSMD1 en la sangre periférica de pacientes con esquizofrenia". BMC Psychiatry . 19 (1): 113. doi : 10.1186/s12888-019-2089-4 . PMC 6466712 . PMID  30987620. 
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Lectura adicional

  • Kirkitadze MD, Barlow PN (abril de 2001). "Estructura y flexibilidad de las proteínas de dominio múltiple que regulan la activación del complemento". Revisiones inmunológicas . 180 (1): 146–61. doi :10.1034/j.1600-065X.2001.1800113.x. PMID  11414356. S2CID  25095717.
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