Proteína asociada al citoesqueleto regulada por la actividad
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

ARCO
Identificadores
AliasARC , Arg3.1, proteína asociada al citoesqueleto regulada por la actividad, proteína asociada al citoesqueleto regulada por la actividad, hArc
Identificaciones externasOMIM : 612461; MGI : 88067; HomoloGene : 9056; Tarjetas genéticas : ARC; OMA :ARC - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

23237

11838

Conjunto

ENSG00000198576

ENSMUSG00000022602

Protección unificada

Q7LC44

Q9WV31

RefSeq (ARNm)

NM_015193

Número de serie 001276684 Número de
serie 018790

RefSeq (proteína)

NP_056008

NP_001263613
NP_061260

Ubicación (UCSC)Crónica 8: 142.61 – 142.61 MbCrónica 15: 74.54 – 74.54 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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La proteína asociada al citoesqueleto regulada por la actividad es una proteína de plasticidad que en los seres humanos está codificada por el gen ARC . Se cree que el gen deriva de un retrotransposón . [5] La proteína se encuentra en las neuronas de los tetrápodos y otros animales, donde puede formar cápsides similares a virus que transportan ARN entre neuronas. [5]

El ARNm de ARC se localiza en sitios sinápticos activados de una manera dependiente del receptor NMDA , [6] [7] donde se cree que la proteína recién traducida desempeña un papel crítico en los procesos moleculares relacionados con el aprendizaje y la memoria. [8] La proteína Arc se considera ampliamente importante en neurobiología debido a su regulación de la actividad, localización y utilidad como marcador de cambios plásticos en el cerebro. La disfunción en la producción de la proteína Arc se ha implicado como un factor importante en la comprensión de varias condiciones neurológicas, incluyendo amnesia , [9] enfermedad de Alzheimer , trastornos del espectro autista y síndrome del cromosoma X frágil . [10]

ARC se caracterizó por primera vez en 1995 [11] [12] y es un miembro de la familia de genes tempranos inmediatos (IEG), una clase de genes de activación rápida definidos funcionalmente por su capacidad de transcribirse en presencia de inhibidores de la síntesis de proteínas . Junto con otros IEG como ZNF268 y HOMER1 , ARC es una herramienta importante para la neurociencia de sistemas como lo ilustra el desarrollo del análisis del compartimento celular de la actividad temporal por hibridación fluorescente in situ , o técnica catFISH [13] [14] ( ver hibridación fluorescente in situ ) .

Gene

El gen ARC , ubicado en el cromosoma 15 en el ratón , [15] el cromosoma 7 en la rata , [16] y el cromosoma 8 en el ser humano , [17] se conserva en todas las especies de vertebrados y tiene una homología de secuencia baja con la espectrina , [11] una proteína del citoesqueleto involucrada en la formación de la corteza celular de actina . Se han identificado varias regiones promotoras y potenciadoras que median la transcripción de Arc dependiente de la actividad: un elemento de respuesta sérica (SRE; ver factor de respuesta sérica ) a ~1,5 kb aguas arriba del sitio de iniciación. [18] [19] un segundo SRE a ~6,5 kb; [19] y una secuencia del elemento de respuesta a la actividad sináptica (SARE) a ~7 kb aguas arriba que contiene sitios de unión para la proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico (CREB), el factor potenciador de miocitos 2 (MEF2) y SRF. [20]

El UTR 3' del ARNm contiene un elemento que actúa en cis necesario para la localización de Arc en las dendritas neuronales , [21] así como sitios para dos complejos de unión de exones (EJC) [22] que hacen de Arc un objetivo natural para la desintegración mediada por sinsentidos (NMD). [23] También es importante para la translocación del ARNm de Arc citoplasmático a las sinapsis activadas un sitio de unión de 11 nucleótidos para la ribonucleoproteína nuclear heterogénea A2 (hnRNP A2). [24]

Se sospecha que el gen ARC se originó a partir del gen gag de un retrotransposón Ty3/gypsy y fue reutilizado para mediar la comunicación entre neuronas. [5]

Trata de personas

Después de la transcripción, el ARNm de Arc se transporta fuera del núcleo y se localiza en las dendritas neuronales [11] y las sinapsis activadas [25] , un proceso que depende de la UTR 3', [ 21] la polimerización de actina [26] y la fosforilación de ERK . [26] El ARNm (y la proteína agregada) es transportado a lo largo de los microtúbulos que irradian desde el núcleo por la kinesina (específicamente KIF5) [27] y probablemente translocado en espinas dendríticas por la proteína motora basada en actina miosina -Va. [28] Se ha demostrado que Arc está asociado con polirribosomas en sitios sinápticos [29] y se traduce en fracciones sinaptoneurosomales aisladas in vitro [30], lo que indica que es probable que la proteína se traduzca localmente in vivo .

Proteína

Una vez transportada, la proteína traducida tiene 396 residuos de longitud, con un extremo N-terminal ubicado en los aminoácidos 1-25, un extremo C-terminal en 155-396 (nótese que la homología de espectrina se encuentra en 228-380 dentro del extremo C-terminal) y un supuesto dominio de bobina enrollada en los aminoácidos 26-154. [31] Además, la proteína tiene sitios de unión para endofilina 3 y dinamina 2 en los aminoácidos 89-100 y 195-214, respectivamente. [32] Mientras que el ARNm de Arc está sujeto a degradación por NMD, la proteína traducida contiene una secuencia PEST en los aminoácidos 351-392, lo que indica una degradación dependiente del proteasoma . [33] La proteína traducida se puede visualizar con un inmunoblot como una banda a 55 kDa. La proteína ARC puede formar cápsides similares a virus que empaquetan el ARNm y pueden transitar entre células. [34] [5]

La proteína Arc localizada sinápticamente interactúa con la dinamina y la endofilina, proteínas involucradas en la endocitosis mediada por clatrina , y facilita la eliminación de los receptores AMPA de la membrana plasmática. [32] En consonancia con esto, el aumento de los niveles de Arc reduce las corrientes de AMPA, [35] mientras que los Arc KO muestran aumentos en la expresión de AMPA en la superficie. [36]

Nocauts

Arc es un factor de señalización ubicuo fundamental en el desarrollo embrionario temprano y es necesario para el crecimiento y la formación de patrones durante la gastrulación . [37] Por lo tanto, los primeros knockouts (KO) para Arc eran incompatibles con la vida. Los esfuerzos posteriores produjeron ratones knockout homocigotos al apuntar al gen Arc completo en lugar de partes de la región codificante, eliminando los efectos negativos dominantes . Estos animales demostraron ser viables y no presentan malformaciones graves en la arquitectura neuronal, pero expresan niveles más altos de la subunidad GluR1 y corrientes postsinápticas excitatorias en miniatura aumentadas (mEPSC) además de mostrar deficiencias en la memoria a largo plazo . [38]

Señalización

La transcripción de Arc depende de la activación de la cascada de la proteína quinasa activada por mitógenos o MAP quinasa (MAPK), [18] una vía importante para la regulación del crecimiento y la supervivencia celular. [39] La señalización extracelular a las dendritas neuronales activa los sitios postsinápticos para aumentar los niveles de Arc a través de una amplia variedad de moléculas de señalización, incluidos mitógenos como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), [11] el factor de crecimiento nervioso (NGF), [11] y el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), [22] el glutamato que actúa en los receptores NMDA, [6] [7] la dopamina a través de la activación del subtipo de receptor D1 , [40] [41] y la dihidroxifenilglicina (DHPG). [42] El factor común para estas moléculas de señalización implica la activación del AMP cíclico y su proteína quinasa A (PKA) diana corriente abajo . Como tal, la activación farmacológica directa de AMPc por forskolina o 8-Br-AMPc aumenta robustamente los niveles de Arc [18] [41] mientras que H89 , un antagonista de PKA, bloquea estos efectos [41] al igual que el bloqueo posterior de la proteína quinasa activada por mitógenos (MEK). [18] Tenga en cuenta que la cascada MAPK es una vía de señalización que involucra múltiples quinasas que actúan secuencialmente [MAPKKK→ MAPKK→ MAPK].

La MAPK puede entrar en el núcleo y ejercer su actividad de fosfotransferasa sobre una serie de componentes reguladores de genes [43] que tienen implicaciones para la regulación de genes tempranos inmediatos. Se sabe que varios factores de transcripción están involucrados en la regulación del gen Arc (ver arriba), incluyendo el factor de respuesta sérica (SRF), [18] [20] CREB , [20] MEF2 , [20] y zif268 . [44]

Efectos sobre el comportamiento

Los cambios en el ARNm y/o la proteína Arc están correlacionados con una serie de cambios de comportamiento, incluido el condicionamiento del miedo con señales , [ 45] el condicionamiento del miedo contextual, [46] la memoria espacial, [47] [48] el condicionamiento operante , [49] [50] y la evitación inhibitoria. [8] El ARNm se regula positivamente de manera notable después de la estimulación eléctrica en procedimientos de inducción de LTP , como la estimulación de alta frecuencia (HFS), [47] y se induce de manera masiva y global mediante choque electroconvulsivo máximo (MECS). [11] [6]

Arco en los insectos

Se ha descubierto que los animales pueden haber adquirido Arc más de una vez. Si bien Arc parece estar estrechamente relacionado entre todos los tetrápodos , las versiones de Arc encontradas en las moscas de la fruta ( Drosophila melanogaster ), los gusanos de seda ( Bombyx mori ) y las hormigas argentinas ( Linepithema humile ) pueden haber sido transferidas a un ancestro común de estos insectos por otro evento. [51] [52] [53]

Referencias

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