Plataforma I
Proteína de mamíferos encontrada en humanos
DDX58
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasDDX58 , polipéptido de caja DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) 58, RIGI, RLR-1, SGMRT2, RIG-I, helicasa de caja DEXD/H 58, RIG1
Identificaciones externasOMIM : 609631; MGI : 2442858; HomoloGene : 32215; Tarjetas genéticas : DDX58; OMA :DDX58 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

23586

230073

Conjunto

ENSG00000107201

ENSMUSG00000040296

Protección unificada

O95786

Q6Q899

RefSeq (ARNm)

NM_014314

Número nuevo_172689

RefSeq (proteína)

NP_055129

NP_766277

Ubicación (UCSC)Crónica 9: 32.46 – 32.53 MbCrónicas 4: 40.2 – 40.24 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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RIG-I ( gen I inducible por ácido retinoico ) es un receptor de reconocimiento de patrones citosólico (PRR) que puede mediar la inducción de una respuesta de interferón tipo I (IFN1). [5] RIG-I es una molécula esencial en el sistema inmunológico innato para reconocer células que han sido infectadas con un virus. Estos virus pueden incluir el virus del Nilo Occidental , el virus de la encefalitis japonesa , la influenza A , el virus Sendai , los flavivirus y los coronavirus . [5] [6]

RIG-I es una helicasa de ARN de caja DExD/H dependiente de ATP que se activa por ARN inmunoestimulantes de virus, así como por ARN de otros orígenes. RIG-I reconoce ARN bicatenario corto (dsRNA) en el citosol con un extremo tri- o di-fosfato 5' o una tapa 5' 7-metil guanosina (m7G) (cap-0), pero no ARN con una tapa 5' m7G que tenga una modificación ribosa 2'-O-metil (cap-1). [7] [8] Estos a menudo se generan durante una infección viral, pero también pueden derivarse del huésped. [5] [9] [10] [11] [12] Una vez activados por el dsRNA, los dominios de activación y reclutamiento de caspasa del extremo N (CARD) migran y se unen con los CARD unidos a la proteína de señalización antiviral mitocondrial ( MAVS ) para activar la vía de señalización para IFN1. [5] [9]

Los IFN de tipo I tienen tres funciones principales: limitar la propagación del virus a las células cercanas, promover una respuesta inmune innata, incluidas las respuestas inflamatorias, y ayudar a activar el sistema inmune adaptativo . [13] Otros estudios han demostrado que en diferentes microambientes, como en células cancerosas, RIG-I tiene más funciones además del reconocimiento viral. [10] Los ortólogos de RIG-I se encuentran en mamíferos, gansos, patos, algunos peces y algunos reptiles. [9] RIG-I se encuentra en la mayoría de las células, incluidas varias células del sistema inmune innato, y generalmente está en un estado inactivo. [5] [9] Los ratones knockout que han sido diseñados para tener un gen RIG-I eliminado o que no funciona no son saludables y generalmente mueren embrionariamente. Si sobreviven, los ratones tienen una disfunción grave del desarrollo. [9] El estimulador de genes de interferón STING antagoniza a RIG-I uniéndose a su extremo N, probablemente para evitar la sobreactivación de la señalización de RIG-I y la autoinmunidad asociada . [14]

Estructura

Esta imagen muestra la estructura básica de RIG-I cuando está inactiva y activa. Se muestran los CARD del extremo N, el dominio de helicasa DExD/H y el dominio represor del extremo C (RD). En la estructura activa se incluye el PAMP más común de RIG-I, dsRNA con un trifosfato 5' (5'ppp).

RIG-I está codificado por el gen DDX58 en humanos. [9] [15] RIG-I es una helicasa de ARN de caja DExD/H dependiente de ATP helicoidal con un dominio represor (RD) en el extremo C que se une al ARN diana. [5] [9] Incluidos en el extremo N hay dos dominios de activación y reclutamiento de caspasa (CARD) que son importantes para las interacciones con la proteína de señalización antiviral mitocondrial (MAVS). [5] [9] RIG-I es un miembro de los receptores similares a RIG-I (RLR) que también incluyen la proteína 5 asociada a la diferenciación del melanoma (MDA5) y el Laboratorio de fisiología genética 2 ( LGP2 ). [5] [9] RIG-I y MDA5 están involucrados en la activación de MAVS y el desencadenamiento de una respuesta antiviral. [16]

Funciones

Como receptor de reconocimiento de patrones

Receptores de reconocimiento de patrones

Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) son una parte del sistema inmunológico innato que se utiliza para reconocer a los invasores. [17] En una infección viral, un virus ingresa a una célula y se apodera de la maquinaria celular para replicarse. Una vez que un virus ha comenzado la replicación, la célula infectada ya no es útil y es potencialmente dañina para su huésped, y el sistema inmunológico del huésped debe ser notificado. RIG-I funciona como un receptor de reconocimiento de patrones y los PRR son las moléculas que inician el proceso de notificación. Los PRR reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) específicos. [17] Una vez que se reconoce el PAMP, puede conducir a una cascada de señalización que produce una respuesta inflamatoria o una respuesta de interferón. Los PRR se encuentran en muchos tipos de células diferentes, sin embargo, son más notablemente activos en las células del sistema inmunológico innato . Además, se encuentran en muchas partes diferentes de esas células, como la membrana celular, la membrana endosómica y en el citosol, para proporcionar la mayor protección contra muchos tipos de invasores (es decir, microbios extracelulares e intracelulares). [5]

PAMP RIG-I

RIG-I se encuentra en el citoplasma donde su función es reconocer sus PAMP, que idealmente son dsRNA cortos (<300 pares de bases) con un trifosfato 5' (5' ppp). [5] [9] Sin embargo, se ha observado que aunque no es ideal y la respuesta se debilita, RIG-I puede reconocer 5' difosfato (5'pp). Esta capacidad es importante ya que muchos virus han evolucionado para evadir RIG-I, por lo que tener el ligando dual abre más puertas para el reconocimiento. [5] [9] Un ejemplo de virus que evolucionan para evadir RIG-I es el caso de ciertos retrovirus, como el VIH-1, que codifican una proteasa que dirige RIG-I al lisosoma para su degradación y, por lo tanto, evaden la señalización mediada por RIG-I. [6] El dsRNA puede provenir de virus de ARN monocatenario (ssRNA) o de virus de dsRNA. Los virus ssRNA no suelen reconocerse como ssRNA, sino a través de productos de replicación intermitentes en forma de dsRNA. [5] [9] RIG-I también puede detectar dsRNA 5'-trifosforilado no propio transcrito a partir de dsDNA rico en AT por la ARN polimerasa III dependiente de ADN (Pol III). [18] Sin embargo, es importante señalar que los ligandos de RIG-I aún se están investigando y son controvertidos. También es notable que RIG-I puede trabajar junto con MDA5 contra virus para los que RIG-I por sí solo puede no crear una respuesta lo suficientemente significativa. [5] [9] Además, para muchos virus, las respuestas antivirales mediadas por RIG-I efectivas dependen de LGP2 funcionalmente activo. [18] Las células están sintetizando múltiples tipos de ARN en todo momento, por lo que es importante que RIG-I no se una a esos ARN. El ARN nativo del interior de la célula contiene un marcador de ARN propio N 1 2'O-Metil que impide que RIG-I se una. [9] [10]

Vía del interferón tipo 1

RIG-I es una molécula de señalización y generalmente se encuentra en un estado de reposo condensado hasta que se activa. Una vez que RIG-I se une a su PAMP, moléculas como PACT y la isoforma corta de proteína antiviral de zinc (ZAP), ayudan a mantener RIG-I en un estado activado que luego mantiene los dominios de activación y reclutamiento de caspasa (CARD) listos para la unión. [5] La molécula migrará al dominio CARD de la proteína de señalización antiviral mitocondrial ( MAVS ) y se unirá. [5] [9] Las interacciones RIG-I CARD tienen su propio sistema regulador. Aunque RIG-I expresa un CARD en todo momento, debe ser activado por el ligando antes de que permita que ambos CARD interactúen con el CARD de MAVS. [9] Esta interacción iniciará la vía para producir citocinas proinflamatorias e interferón tipo 1 (IFN1; IFNα e IFNβ) , que crean un entorno antiviral. [5] [9] Una vez que los IFN1 abandonan la célula, pueden unirse a los receptores de IFN1 en la superficie celular de la que provienen o en otras células cercanas. [9] Esto aumentará la producción de más IFN1, lo que impulsará un entorno antiviral. [5] [9] El IFN1 también activa la vía JAK-STAT , lo que conduce a la producción de genes estimulados por IFN (ISG). [13]

En células cancerosas

Por lo general, RIG-I reconoce el ARN extraño. Sin embargo, a veces puede reconocer ARN "propios". Se ha demostrado que RIG-I permite que las células de cáncer de mama (BrCa) resistan los tratamientos y crezcan debido a una respuesta de IFN al ARN no codificante. Por el contrario, RIG-I en otros tipos de cáncer, como la leucemia mieloide aguda y el carcinoma hepatocelular , puede actuar como un supresor tumoral. [10] Sin embargo, si los virus que causan cáncer infectan una célula, RIG-I puede provocar la muerte celular. La muerte celular puede ocurrir por apoptosis a través de la vía de la caspasa-3 , o a través de células T dependientes de IFN y células asesinas naturales . [19]

Identificación y denominación

En 2000, investigadores del Instituto de Hematología de Shanghai nombraron a RIG-I e identificaron genes nuevos que responden al ácido retinoico todo trans (ATRA) en células de leucemia. [20] El grupo asignó a RIG-I y a los otros genes el nombre temporal de RIG (gen inducido por ácido retinoico) en el formato RIG-A, RIG-B, etc., sin embargo, no realizaron ninguna caracterización adicional en RIG-I.

Referencias

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Lectura adicional

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Nota: RARRES3 (ID de gen: 5920) y DDX58 (ID de gen: 23586) comparten el alias RIG1/RIG-1. RIG1 es un nombre alternativo ampliamente utilizado para la helicasa 58 de DExD/H-box (DDX58), que puede confundirse con el gen del respondedor del receptor de ácido retinoico 3 (RARRES3), ya que comparten el mismo alias. [22 de enero de 2019]

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