Virus oncolítico
Tipo de virus

Un virus oncolítico es un virus que infecta y mata preferentemente a las células cancerosas . A medida que las células cancerosas infectadas son destruidas por oncólisis , liberan nuevas partículas virales infecciosas o viriones para ayudar a destruir el tumor restante. [1] [2] Se cree que los virus oncolíticos no solo causan la destrucción directa de las células tumorales , sino que también estimulan las respuestas del sistema inmunológico antitumoral del huésped . [3] [4] Los virus oncolíticos también tienen la capacidad de afectar el microambiente tumoral de múltiples maneras. [5] [6]

El potencial de los virus como agentes anticancerígenos se reconoció por primera vez a principios del siglo XX, aunque los esfuerzos de investigación coordinados no comenzaron hasta la década de 1960. [7] Varios virus, incluidos el adenovirus , el reovirus , el sarampión , el herpes simple , el virus de la enfermedad de Newcastle y el virus vaccinia , se han probado clínicamente como agentes oncolíticos. [8] La mayoría de los virus oncolíticos actuales están diseñados para la selectividad tumoral, aunque hay ejemplos naturales como el reovirus y el senecavirus , [9] lo que ha dado lugar a ensayos clínicos . [10]

El primer virus oncolítico aprobado por una agencia reguladora nacional fue el enterovirus RIGVIR de la cepa ECHO-7 genéticamente no modificado , que fue aprobado en Letonia en 2004 para el tratamiento del melanoma de la piel ; [11] la aprobación fue retirada en 2019. Un adenovirus oncolítico , un adenovirus genéticamente modificado llamado H101 , fue aprobado en China en 2005 para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello. [12] En 2015, talimogene laherparepvec (OncoVex, T-VEC), un virus del herpes oncolítico que es un virus del herpes simple modificado, se convirtió en el primer virus oncolítico en ser aprobado para su uso en los Estados Unidos y la Unión Europea , para el tratamiento del melanoma avanzado inoperable . [13]

El 16 de diciembre de 2022, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó nadofaragene firadenovec-vncg (Adstiladrin, Ferring Pharmaceuticals) para pacientes adultos con cáncer de vejiga no músculo invasivo (NMIBC) de alto riesgo que no responde al tratamiento con Bacillus Calmette-Guérin (BCG) y carcinoma in situ (CIS) con o sin tumores papilares. [14]

Historia

Desde hace mucho tiempo se ha teorizado sobre una conexión entre la regresión del cáncer y los virus, y a principios del siglo XX aparecieron informes de casos de regresión en el cáncer de cuello uterino , el linfoma de Burkitt y el linfoma de Hodgkin , después de la inmunización o infección con un virus no relacionado. [15] Los esfuerzos para tratar el cáncer mediante inmunización o viroterapia (infección deliberada con un virus) comenzaron a mediados del siglo XX. [15] [16] Como no existía la tecnología para crear un virus personalizado, todos los primeros esfuerzos se centraron en encontrar virus oncolíticos naturales. Durante la década de 1960, una investigación prometedora implicó el uso de poliovirus , [17] adenovirus , [15] virus Coxsackie , [18] enterovirus ECHO RIGVIR , [19] y otros. [16] Las primeras complicaciones fueron casos ocasionales de infección no controlada (que dieron como resultado una morbilidad y mortalidad significativas); también se desarrollaría con frecuencia una respuesta inmunitaria. Aunque no es directamente perjudicial para el paciente, [15] la respuesta destruye el virus, impidiendo así que destruya el cáncer. [17] Los primeros esfuerzos también descubrieron que sólo ciertos cánceres podían tratarse mediante viroterapia . [18] Incluso cuando se observaba una respuesta, estas respuestas no eran completas ni duraderas. [15] El campo de la viroterapia estuvo casi abandonado durante un tiempo, ya que la tecnología necesaria para modificar los virus no existía, mientras que la tecnología de quimioterapia y radioterapia tuvo un éxito temprano. Sin embargo, ahora que estas tecnologías se han desarrollado a fondo y el cáncer sigue siendo una de las principales causas de mortalidad, todavía existe la necesidad de nuevas terapias contra el cáncer, lo que ha renovado el interés por esta terapia que alguna vez estuvo marginada. [15] [20]

Virus del herpes simple

El virus del herpes simple (VHS) fue uno de los primeros virus que se adaptó para atacar selectivamente a las células cancerosas, porque era bien conocido, fácil de manipular y relativamente inofensivo en su estado natural (solo causaba herpes labial ), por lo que probablemente planteaba menos riesgos. El mutante 1716 del virus del herpes simple tipo 1 (VHS-1) carece de ambas copias del gen ICP34.5 y, como resultado, ya no puede replicarse en células terminalmente diferenciadas y que no se dividen , pero infectará y causará lisis de manera muy eficiente en las células cancerosas, y esto ha demostrado ser una estrategia eficaz para atacar tumores. [21] [22] En una amplia gama de modelos de cáncer in vivo , el virus HSV1716 ha inducido la regresión tumoral y ha aumentado los tiempos de supervivencia. [23] [24] [25]

En 1996 se dio la primera aprobación en Europa para un ensayo clínico utilizando el virus oncolítico HSV1716. De 1997 a 2003, la cepa HSV1716 se inyectó en tumores de pacientes con glioblastoma multiforme , un tumor cerebral altamente maligno , sin evidencia de toxicidad o efectos secundarios, y algunos sobrevivientes a largo plazo. [26] [27] [28] Otros ensayos de seguridad han utilizado HSV1716 para tratar a pacientes con melanoma y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. [29] [30] Desde entonces, otros estudios han demostrado que el recubrimiento externo de las variantes del HSV1716 se puede dirigir a tipos específicos de células cancerosas, [31] y se puede utilizar para administrar una variedad de genes adicionales a las células cancerosas, como genes para dividir un profármaco inofensivo dentro de las células cancerosas para liberar quimioterapia tóxica, [32] o genes que ordenan a las células cancerosas infectadas que concentren proteínas marcadas con yodo radiactivo , de modo que las células cancerosas individuales mueran mediante la radiación de microdosis, así como por la lisis celular inducida por el virus. [33]

También se han desarrollado otros virus oncolíticos basados ​​en HSV y se encuentran en ensayos clínicos. [34] Uno que ha sido aprobado por la FDA para el melanoma avanzado es talimogene laherparepvec de Amgen . [35]

Oncorina (H101)

El primer virus oncolítico aprobado por una agencia reguladora fue un adenovirus modificado genéticamente llamado H101 de Shanghai Sunway Biotech. Obtuvo la aprobación regulatoria en 2005 de la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos de China (SFDA) para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello. [12] [36] El H101 de Sunway y el muy similar Onyx-15 ( dl 1520) han sido diseñados para eliminar un mecanismo de defensa viral que interactúa con un gen humano normal p53 , que con mucha frecuencia está desregulado en las células cancerosas. [36] A pesar de las promesas del trabajo de laboratorio in vivo temprano , estos virus no infectan específicamente las células cancerosas, pero aún así matan células cancerosas preferentemente. [36] Si bien las tasas de supervivencia general no se conocen, las tasas de respuesta a corto plazo se duplican aproximadamente para H101 más quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola. [36] Parece funcionar mejor cuando se inyecta directamente en un tumor y cuando no se suprime la fiebre resultante. [36] La terapia sistémica (por ejemplo, mediante infusión a través de una vía intravenosa) es deseable para tratar la enfermedad metastásica . [37] Actualmente se comercializa bajo la marca Oncorine. [38]

Mecanismos de acción

Inmunoterapia

Con los avances en la inmunoterapia contra el cáncer, como los inhibidores de puntos de control inmunitarios , se ha prestado mayor atención al uso de virus oncolíticos para aumentar la inmunidad antitumoral. [39] Hay dos consideraciones principales sobre la interacción entre los virus oncolíticos y el sistema inmunitario. [ cita requerida ]

La inmunidad como obstáculo

Un obstáculo importante para el éxito de los virus oncolíticos es el sistema inmunológico del paciente, que naturalmente intenta desactivar cualquier virus. Esto puede ser un problema particular para la inyección intravenosa, donde el virus primero debe sobrevivir a las interacciones con el complemento sanguíneo y los anticuerpos neutralizantes. [40] Se ha demostrado que la inmunosupresión mediante quimioterapia y la inhibición del sistema del complemento pueden mejorar la terapia con virus oncolíticos. [41] [42] [43]

La inmunidad preexistente puede evitarse en parte utilizando virus que no sean patógenos humanos comunes. Sin embargo, esto no evita la generación posterior de anticuerpos . Sin embargo, algunos estudios han demostrado que la preinmunidad a los virus oncolíticos no causa una reducción significativa de la eficacia. [44]

Como alternativa, el vector viral puede recubrirse con un polímero como el polietilenglicol , protegiéndolo de los anticuerpos, pero esto también evita que las proteínas de la capa viral se adhieran a las células huésped. [45]

Otra forma de ayudar a los virus oncolíticos a llegar a los tumores cancerosos después de una inyección intravenosa es ocultarlos dentro de los macrófagos (un tipo de glóbulo blanco ). Los macrófagos migran automáticamente a las áreas de destrucción tisular, especialmente donde los niveles de oxígeno son bajos, característicos de los tumores cancerosos, y se han utilizado con éxito para administrar virus oncolíticos al cáncer de próstata en animales. [46]

La inmunidad como aliada

Aunque supone un obstáculo al inactivar los virus, el sistema inmunológico del paciente también puede actuar como aliado contra los tumores; la infección atrae la atención del sistema inmunológico hacia el tumor y puede ayudar a generar una inmunidad antitumoral útil y duradera. [47] [48] Un mecanismo importante es la liberación de sustancias por lisis tumoral, como los antígenos asociados al tumor y los patrones moleculares asociados al peligro (DAMP), que pueden provocar una respuesta inmunitaria antitumoral. [49] Esto produce esencialmente una vacuna personalizada contra el cáncer .

Se han registrado muchos casos de remisión espontánea del cáncer. Aunque no se entiende por completo la causa, se cree que es probable que sean el resultado de una respuesta inmunitaria repentina o una infección. [50] Los esfuerzos para inducir este fenómeno han utilizado vacunas contra el cáncer (derivadas de células cancerosas o antígenos cancerosos seleccionados ) o el tratamiento directo con factores inmunoestimulantes en los cánceres de piel. [51] Algunos virus oncolíticos son muy inmunogénicos y pueden, mediante la infección del tumor, provocar una respuesta inmunitaria antitumoral, especialmente los virus que liberan citocinas u otros factores inmunoestimulantes. [52] [53]

Los virus infectan selectivamente las células tumorales debido a su respuesta antiviral defectuosa. [39] Imlygic , un virus del herpes simple atenuado , ha sido modificado genéticamente para replicarse preferentemente dentro de las células tumorales y generar antígenos que provoquen una respuesta inmunitaria. [39]

Comportamiento oncolítico de los virus de tipo salvaje

Virus vaccinia

El virus vaccinia (VACV) es posiblemente el agente bioterapéutico vivo más exitoso debido a su papel crítico en la erradicación de la viruela , una de las enfermedades más mortales en la historia humana. Mucho antes de que se lanzara la campaña de erradicación de la viruela, el VACV se explotaba como agente terapéutico para el tratamiento del cáncer. En 1922, Levaditi y Nicolau informaron que el VACV podía inhibir el crecimiento de varios tumores en ratones y ratas. Esta fue la primera demostración de oncólisis viral en el laboratorio. Posteriormente se demostró que este virus infectaba y destruía selectivamente las células tumorales con gran potencia, al tiempo que respetaba las células normales, tanto en cultivos celulares como en modelos animales. Dado que el virus vaccinia ha sido reconocido durante mucho tiempo como una columna vertebral ideal para las vacunas debido a su potente capacidad de presentación de antígenos, esto combina bien con sus actividades oncolíticas naturales como virus oncolítico para la inmunoterapia del cáncer . [54]

Virus de la estomatitis vesicular

El virus de la estomatitis vesicular (VSV) es un rabdovirus que consta de 5 genes codificados por un genoma de ARN monocatenario de sentido negativo. En la naturaleza, el VSV infecta a los insectos y al ganado, donde causa una enfermedad relativamente localizada y no mortal. La baja patogenicidad de este virus se debe en gran parte a su sensibilidad a los interferones, una clase de proteínas que se liberan en los tejidos y el torrente sanguíneo durante la infección. Estas moléculas activan programas de defensa antiviral genéticos que protegen a las células de la infección y previenen la propagación del virus. Sin embargo, en 2000, Stojdl, Lichty et al. [55] demostraron que los defectos en estas vías hacen que las células cancerosas no respondan a los efectos protectores de los interferones y, por lo tanto, sean muy sensibles a la infección con VSV. Dado que el VSV experimenta un ciclo de replicación citolítica rápido, la infección conduce a la muerte de la célula maligna y a una amplificación de aproximadamente 1000 veces del virus en 24 horas. Por lo tanto, el VSV es muy adecuado para aplicaciones terapéuticas, y varios grupos han demostrado que el VSV administrado sistémicamente puede llegar al sitio del tumor, donde se replica e induce la regresión de la enfermedad, lo que a menudo conduce a curas duraderas. [56] [57] [58] [59] La atenuación del virus mediante la ingeniería de una eliminación de Met-51 de la proteína de la matriz elimina prácticamente toda la infección de los tejidos normales, mientras que la replicación en las células tumorales no se ve afectada. [56]

Investigaciones recientes han demostrado que este virus tiene el potencial de curar tumores cerebrales , gracias a sus propiedades oncolíticas. [60]

Virus de la poliomielitis

El poliovirus es un virus neurotrópico invasivo natural , lo que lo convierte en la opción obvia para la replicación selectiva en tumores derivados de células neuronales. El poliovirus tiene un genoma de ARN de cadena positiva, cuya traducción depende de un sitio interno de entrada al ribosoma (IRES) específico del tejido dentro de la región no traducida 5' del genoma viral, que es activo en células de origen neuronal y permite la traducción del genoma viral sin una tapa 5'. Gromeier et al. (2000) [61] reemplazaron el IRES normal del poliovirus con un IRES de rinovirus , alterando la especificidad del tejido. El virus PV1(RIPO) resultante fue capaz de destruir selectivamente células de glioma maligno , mientras que dejó intactas las células neuronales normales. [62]

Reovirus

Los reovirus generalmente infectan los sistemas respiratorio e intestinal de los mamíferos (el nombre deriva de un acrónimo, virus huérfano entérico respiratorio). La mayoría de las personas han estado expuestas al reovirus en la edad adulta; sin embargo, la infección no suele producir síntomas. El potencial oncolítico del reovirus se estableció después de que se descubriera que se reproducía bien en varias líneas de células cancerosas, lisando estas células. [63]

Reolysin es una formulación de reovirus destinada a tratar diversos tipos de cáncer que actualmente se encuentra en ensayos clínicos. [64]

virus seneca

El virus Seneca , también conocido como virus del valle de Seneca, es un picornavirus oncolítico de tipo salvaje que se encuentra en la naturaleza y que se descubrió en 2001 como contaminante de un cultivo de tejidos en Genetic Therapy, Inc. El aislado inicial, SVV-001, está siendo desarrollado como una terapia contra el cáncer por Neotropix, Inc. bajo el nombre NTX-010 para cánceres con características neuroendocrinas, incluido el cáncer de pulmón de células pequeñas y una variedad de tumores sólidos pediátricos. [ cita requerida ]

RIGVIR

RIGVIR es un fármaco que fue aprobado por la Agencia Estatal de Medicamentos de la República de Letonia en 2004. [65] También fue aprobado en Georgia [66] y Armenia . [67] Es el tipo salvaje ECHO-7, un miembro del grupo echovirus . [68] El uso potencial del echovirus como virus oncolítico para tratar el cáncer fue descubierto por la científica letona Aina Muceniece en los años 1960 y 1970. [68] Los datos utilizados para registrar el fármaco en Letonia no son suficientes para obtener la aprobación para su uso en los EE. UU., Europa o Japón. [68] [69] En 2017 no había buena evidencia de que RIGVIR sea un tratamiento eficaz contra el cáncer . [70] [71] El 19 de marzo de 2019, el fabricante de ECHO-7, SIA LATIMA, anunció el retiro del medicamento de la venta en Letonia, citando razones financieras y estratégicas y una rentabilidad insuficiente. [72] Sin embargo, varios días después, un programa de televisión de investigación reveló que la Agencia Estatal de Medicamentos había realizado pruebas de laboratorio en los viales y había descubierto que la cantidad de virus ECHO-7 era mucho menor que la declarada por el fabricante. Según el director del laboratorio de la agencia, "es como comprar lo que crees que es jugo de limón, pero descubrir que lo que tienes es agua con sabor a limón". En marzo de 2019, se detuvo la distribución de ECHO-7 en Letonia. [73] Con base en la solicitud de algunos pacientes, se permitió a las instituciones médicas y a los médicos continuar usándolo a pesar de la suspensión del certificado de registro. [74]

Virus del bosque de Semliki

El virus del bosque Semliki (SFV) es un virus que infecta de forma natural las células del sistema nervioso central y causa encefalitis . Se ha probado preclínicamente una forma modificada genéticamente como virus oncolítico contra el glioblastoma , un tumor cerebral grave . El SFV se modificó genéticamente con secuencias diana de microARN para que solo se replicara en células tumorales cerebrales y no en células cerebrales normales. El virus modificado redujo el crecimiento del tumor y prolongó la supervivencia de ratones con tumores cerebrales. [75] También se descubrió que el virus modificado mataba eficazmente las líneas celulares tumorales de glioblastoma humano. [75]

Otro

El virus maraba , identificado por primera vez en los flebótomos brasileños, se está probando clínicamente. [76]

El Coxsackievirus A21 está siendo desarrollado por Viralytics bajo el nombre comercial Cavatak. [77] El Coxsackievirus A21 pertenece a la especie Enterovirus C. [78]

La influenza A es uno de los primeros virus del que se ha informado anecdóticamente que induce la regresión del cáncer. [79] Esto ha impulsado el desarrollo preclínico de virus de influenza A oncolíticos modificados genéticamente. [80] El respirovirus murino , que frecuentemente se denomina virus Sendai en la literatura científica, ha mostrado algunas propiedades oncolíticas que se describen en la sección El respirovirus murino como agente oncolítico .

Ingeniería de virus oncolíticos

Evolución dirigida

Un enfoque innovador de desarrollo de fármacos denominado " evolución dirigida " implica la creación de nuevas variantes virales o serotipos dirigidos específicamente contra las células tumorales mediante rondas de selección dirigida utilizando grandes poblaciones de virus precursores recombinantes generados aleatoriamente. La mayor biodiversidad producida por el paso inicial de recombinación homóloga proporciona un gran grupo aleatorio de candidatos virales que luego pueden pasar por una serie de pasos de selección diseñados para conducir hacia un resultado preespecificado (por ejemplo, una mayor actividad específica del tumor) sin requerir ningún conocimiento previo de los mecanismos virales resultantes que son responsables de ese resultado. El grupo de virus oncolíticos resultantes puede luego examinarse más a fondo en modelos preclínicos para seleccionar un virus oncolítico con las características terapéuticas deseadas. [81]

Se aplicó la evolución dirigida al adenovirus humano , uno de los muchos virus que se están desarrollando como agentes oncolíticos, para crear una vacuna oncolítica altamente selectiva y, a la vez, potente. Como resultado de este proceso, se generó ColoAd1 (un nuevo miembro quimérico del grupo de adenovirus B). Este híbrido de serotipos de adenovirus Ad11p y Ad3 muestra una potencia y selectividad tumoral mucho mayores que los virus de control (incluidos Ad5, Ad11p y Ad3) y se confirmó que genera aproximadamente dos logs más de progenie viral en tejido tumoral de colon humano recién aislado que en tejido normal correspondiente. [81]

Atenuación

La atenuación implica la eliminación de genes virales, o regiones de genes, para eliminar funciones virales que son prescindibles en las células tumorales, pero no en las células normales, lo que hace que el virus sea más seguro y más específico para el tumor. Las células cancerosas y las células infectadas por virus tienen alteraciones similares en sus vías de señalización celular, en particular las que rigen la progresión a través del ciclo celular . [82] Un gen viral cuya función es alterar una vía es prescindible en células donde la vía es defectuosa, pero no en células donde la vía está activa. [ cita requerida ]

Las enzimas timidina quinasa y ribonucleótido reductasa en las células son responsables de la síntesis de ADN y solo se expresan en células que se están replicando activamente. [83] Estas enzimas también existen en los genomas de ciertos virus (por ejemplo, HSV, vaccinia) y permiten la replicación viral en células quiescentes (no replicantes), [84] por lo que si se inactivan por mutación, el virus solo podrá replicarse en células proliferantes, como las células cancerosas.

Focalización tumoral

Existen dos enfoques principales para generar selectividad tumoral: focalización transduccional y no transduccional. [85]

  • La selección transduccional implica modificar las proteínas de la cubierta viral para dirigirse a las células tumorales y reducir la entrada a las células no tumorales. Este enfoque de selectividad tumoral se ha centrado principalmente en los adenovirus y el HSV-1, aunque es totalmente viable con otros virus. [85]
  • La focalización no transduccional implica alterar el genoma del virus para que sólo pueda replicarse en células cancerosas, con mayor frecuencia como parte de la atenuación del virus. [85]
    • También se puede utilizar la transcripción dirigida , en la que partes críticas del genoma viral se colocan bajo el control de un promotor específico del tumor . Un promotor adecuado debe ser activo en el tumor pero inactivo en la mayoría de los tejidos normales, en particular el hígado , que es el órgano más expuesto a los virus transmitidos por la sangre. Se han identificado y estudiado muchos de estos promotores para el tratamiento de una variedad de cánceres. [85]
    • De manera similar, la replicación viral puede ajustarse con precisión mediante el uso de microARN (miARN), sitios diana artificiales o elementos de respuesta a miARN (MRE). La expresión diferencial de miARN entre tejidos sanos y tumores permite diseñar virus oncolíticos que no se dirijan a ciertos tejidos de interés, al tiempo que permiten su replicación en las células tumorales. [ cita requerida ]

La doble focalización con métodos de focalización transduccionales y no transduccionales es más eficaz que cualquier forma de focalización por sí sola. [86]

Genes reporteros

Expresión de luciferasa viral en un tumor de ratón

Tanto en el laboratorio como en la clínica es útil tener un medio simple de identificar las células infectadas por el virus experimental. Esto se puede hacer equipando al virus con " genes reporteros " que normalmente no están presentes en los genomas virales, que codifican marcadores proteicos fácilmente identificables. Un ejemplo de tales proteínas es GFP ( proteína fluorescente verde ) que, cuando está presente en células infectadas, hará que se emita una luz verde fluorescente cuando se estimule con luz azul. [87] [88] Una ventaja de este método es que se puede utilizar en células vivas y en pacientes con lesiones infectadas superficiales, permite una confirmación rápida y no invasiva de la infección viral. [89] Otro ejemplo de un marcador visual útil en células vivas es la luciferasa , una enzima de la luciérnaga que, en presencia de luciferina , emite luz detectable por cámaras especializadas. [87]

Células infectadas por el virus vaccinia que expresan beta-glucuronidasa (color azul)

Las enzimas beta-glucuronidasa y beta-galactosidasa de E. coli también pueden ser codificadas por algunos virus. Estas enzimas, en presencia de ciertos sustratos, pueden producir compuestos de colores intensos útiles para visualizar células infectadas y también para cuantificar la expresión génica. [ cita requerida ]

Modificaciones para mejorar la actividad oncolítica

Los virus oncolíticos pueden utilizarse contra el cáncer de formas adicionales a la lisis de las células infectadas.

Genes suicidas

Los virus pueden utilizarse como vectores para la administración de genes suicidas, que codifican enzimas que pueden metabolizar un profármaco no tóxico administrado por separado en una potente citotoxina , que puede difundirse a las células vecinas y matarlas. Un virus del herpes simple, que codifica un gen suicida de la timidina quinasa, ha avanzado a ensayos clínicos de fase III. La timidina quinasa del virus del herpes simple fosforila el profármaco , ganciclovir, que luego se incorpora al ADN , bloqueando la síntesis de ADN. [90] La selectividad tumoral de los virus oncolíticos garantiza que los genes suicidas solo se expresen en células cancerosas, sin embargo, se ha descrito un "efecto espectador" en las células tumorales circundantes con varios sistemas de genes suicidas. [91]

Supresión de la angiogénesis

La angiogénesis (formación de vasos sanguíneos) es una parte esencial de la formación de grandes masas tumorales. La angiogénesis puede inhibirse mediante la expresión de varios genes, que pueden administrarse a las células cancerosas en vectores virales , lo que da como resultado la supresión de la angiogénesis y la falta de oxígeno en el tumor. La infección de células con virus que contienen los genes para la síntesis de angiostatina y endostatina inhibió el crecimiento tumoral en ratones. Se ha demostrado una actividad antitumoral mejorada en un virus vaccinia recombinante que codifica un anticuerpo terapéutico antiangiogénico y con una variante HSV1716 que expresa un inhibidor de la angiogénesis. [92] [93]

Yodo radiactivo

Expresión del gen NIS adenoviral en un tumor de ratón (ubicado en la cruz) después de la administración intravenosa del virus (izquierda) en comparación con un ratón de control no infectado (derecha)

La adición del gen cotransportador de yoduro de sodio (NIS) al genoma viral hace que las células tumorales infectadas expresen NIS y acumulen yodo. Cuando se combina con la terapia con yodo radiactivo , permite la radioterapia local del tumor, como se usa para tratar el cáncer de tiroides. El yodo radiactivo también se puede utilizar para visualizar la replicación viral dentro del cuerpo mediante el uso de una cámara gamma . [87] Este enfoque se ha utilizado con éxito de manera preclínica con adenovirus, virus del sarampión y virus vaccinia. [94] [95] [96]

Agentes terapéuticos aprobados

  • Talimogene laherparepvec ( OncoVEX GM-CSF ), también conocido como T-vec, de Amgen , completó con éxito los ensayos de fase III para melanoma avanzado en marzo de 2013. [97] En octubre de 2015, la FDA de EE. UU. aprobó T-VEC, con la marca Imlygic , para el tratamiento del melanoma en pacientes con tumores inoperables. [98] convirtiéndose en el primer agente oncolítico aprobado en el mundo occidental. [99] Se basa en el virus del herpes simple (HSV-1). [100] También se ha probado en un ensayo de fase I para cáncer de páncreas y un ensayo de fase III en cáncer de cabeza y cuello junto con quimioterapia y radioterapia con cisplatino . [101]
  • Teserpaturev (G47∆), también conocido como Delytact de Daiichi Sankyo , es la primera terapia viral oncolítica aprobada por el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón (MHLW). Delytact es un virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1) oncolítico modificado genéticamente aprobado para el tratamiento del glioma maligno en Japón. [102]

Virus oncolíticos en combinación con terapias contra el cáncer existentes

Es en combinación con las terapias convencionales contra el cáncer que los virus oncolíticos han demostrado ser a menudo más prometedores, ya que las terapias combinadas funcionan sinérgicamente sin efectos negativos aparentes. [103]

Ensayos clínicos

El Onyx-015 ( dl 1520) se sometió a ensayos en conjunto con quimioterapia antes de ser abandonado a principios de la década de 2000. El tratamiento combinado dio una respuesta mayor que cualquiera de los tratamientos por separado, pero los resultados no fueron completamente concluyentes. [104] El virus vaccinia GL-ONC1 se estudió en un ensayo combinado con quimioterapia y radioterapia como estándar de atención para pacientes con diagnóstico reciente de cáncer de cabeza y cuello. [105] El virus del herpes simple, el adenovirus, el reovirus y el virus de la leucemia murina también se están sometiendo a ensayos clínicos como parte de terapias combinadas. [106]

Investigación preclínica

Chen et al. (2001) [107] utilizaron CV706, un adenovirus específico de próstata, junto con radioterapia en el cáncer de próstata en ratones. El tratamiento combinado resultó en un aumento sinérgico de la muerte celular, así como un aumento significativo del tamaño de la explosión viral (la cantidad de partículas virales liberadas de cada lisis celular). No se observó ninguna alteración en la especificidad viral. [ cita requerida ]

SEPREHVIR (HSV-1716) también ha demostrado sinergia en la investigación preclínica cuando se utiliza en combinación con varias quimioterapias contra el cáncer. [108] [109]

Se ha demostrado que el fármaco antiangiogénico bevacizumab (anticuerpo anti- VEGF ) reduce la respuesta inflamatoria al HSV oncolítico y mejora la viroterapia en ratones. [110] Se ha demostrado que un virus vaccinia oncolítico modificado que codifica un anticuerpo anti-VEGF de cadena única (que imita al bevacizumab) ha mejorado significativamente las actividades antitumorales que el virus parental en modelos animales. [111]

En la ficción

En la ciencia ficción, el concepto de virus oncolítico se introdujo por primera vez al público en la novela La isla del dragón de Jack Williamson , publicada en 1951, aunque el virus imaginario de Williamson se basaba en un bacteriófago en lugar de un virus de mamífero. [112] La isla del dragón también es conocida por ser la fuente del término " ingeniería genética ". [113]

La trama de la película de Hollywood Soy leyenda se basa en la premisa de que una epidemia mundial fue causada por una cura viral para el cáncer. [114]

Véase también

Referencias

  1. ^ Ferguson MS, Lemoine NR, Wang Y (2012). "Entrega sistémica de virus oncolíticos: esperanzas y obstáculos". Advances in Virology . 2012 : 1–14. doi : 10.1155/2012/805629 . PMC  3287020 . PMID  22400027.
  2. ^ Casjens S (2010). "Virus oncolítico". En Mahy BW, Van Regenmortel MH (eds.). Desk Encyclopedia of General Virology . Boston: Academic Press. pág. 167. ISBN 978-0-12-375146-1.
  3. ^ Melcher A, Parato K, Rooney CM, Bell JC (junio de 2011). "Truenos y relámpagos: la inmunoterapia y los virus oncolíticos colisionan". Terapia molecular . 19 (6): 1008–16. doi :10.1038/mt.2011.65. PMC 3129809 . PMID  21505424. 
  4. ^ Lichty BD, Breitbach CJ, Stojdl DF, Bell JC (agosto de 2014). "La inmunoterapia contra el cáncer se vuelve viral". Nature Reviews. Cancer . 14 (8): 559–67. doi :10.1038/nrc3770. PMID  24990523. S2CID  15182671.
  5. ^ De Silva, Naomi; Atkins, Harold; Kirn, David H.; Bell, John C.; Breitbach, Caroline J. (1 de abril de 2010). "Doble problema para los tumores: Explotación del microambiente tumoral para mejorar el efecto anticancerígeno de los virus oncolíticos". Reseñas de citocinas y factores de crecimiento . Avances recientes en el desarrollo de virus oncolíticos como terapias contra el cáncer. 21 (2): 135–141. doi :10.1016/j.cytogfr.2010.02.007. ISSN  1359-6101. PMID  20338801.
  6. ^ "Uso de virus para tratar el cáncer | Medicina basada en la ciencia". sciencebasedmedicine.org . 28 de septiembre de 2022 . Consultado el 4 de noviembre de 2022 .
  7. ^ Alemany R (marzo de 2013). "Virus en el tratamiento del cáncer". Oncología clínica y traslacional . 15 (3): 182–8. doi : 10.1007/s12094-012-0951-7 . PMID  23143950. S2CID  6123610.
  8. ^ Donnelly OG, Errington-Mais F, Prestwich R, Harrington K, Pandha H, Vile R, Melcher AA (julio de 2012). "Experiencia clínica reciente con virus oncolíticos". Current Pharmaceutical Biotechnology . 13 (9): 1834–41. doi :10.2174/138920112800958904. PMID  21740364.
  9. ^ Roberts MS, Lorence RM, Groene WS, Bamat MK (agosto de 2006). "Virus naturalmente oncolíticos". Current Opinion in Molecular Therapeutics . 8 (4): 314–21. PMID  16955694.
  10. ^ Rudin CM, Poirier JT, Senzer NN, Stephenson J, Loesch D, Burroughs KD, Reddy PS, Hann CL, Hallenbeck PL (febrero de 2011). "Estudio clínico de fase I del virus del valle de Seneca (SVV-001), un picornavirus con capacidad de replicación, en tumores sólidos avanzados con características neuroendocrinas". Clinical Cancer Research . 17 (4): 888–95. doi :10.1158/1078-0432.CCR-10-1706. PMC 5317273 . PMID  21304001. 
  11. ^ "Rigvir šķīdums injekcijām". Registro de medicamentos de la República de Letonia . 29 de abril de 2004 . Consultado el 8 de diciembre de 2016 .
  12. ^ ab Frew SE, Sammut SM, Shore AF, Ramjist JK, Al-Bader S, Rezaie R, Daar AS, Singer PA (enero de 2008). "Biotecnología sanitaria china y el mercado de mil millones de pacientes". Nature Biotechnology . 26 (1): 37–53. doi :10.1038/nbt0108-37. PMC 7096943 . PMID  18183014. 
  13. ^ Broderick J (29 de abril de 2015). "Los paneles de la FDA respaldan la aprobación de T-VEC en el melanoma". OncLive . Consultado el 24 de agosto de 2015 .
  14. ^ Investigación, Centro de Evaluación de Medicamentos y (29 de diciembre de 2022). "La FDA aprueba la primera terapia génica basada en vectores adenovirales para el cáncer de vejiga no invasivo de músculo que no responde al bacilo de Calmette-Guérin de alto riesgo". FDA .
  15. ^ abcdef Kuruppu D, Tanabe KK (mayo de 2005). "Oncólisis viral por el virus del herpes simple y otros virus". Cancer Biology & Therapy . 4 (5): 524–31. doi : 10.4161/cbt.4.5.1820 . PMID  15917655.
  16. ^ ab Voroshilova MK (1989). "Uso potencial de enterovirus no patógenos para el control de enfermedades humanas". Progresos en Virología Médica. Fortschritte der Medizinischen Virusforschung. Progreso en Virología Médicale . 36 : 191-202. PMID  2555836.
  17. ^ ab Pond AR, Manuelidis EE (agosto de 1964). "Efecto oncolítico del virus de la poliomielitis en el carcinoma epidermoide humano (tumor Hela) trasplantado de forma heteróloga a cobayas". The American Journal of Pathology . 45 (2): 233–49. PMC 1907181 . PMID  14202523. 
  18. ^ ab Kunin CM (diciembre de 1964). "Susceptibilidad celular a los enterovirus". Bacteriological Reviews . 28 (4): 382–90. doi :10.1128/MMBR.28.4.382-390.1964. PMC 441234 . PMID  14244713. 
  19. ^ Chumakov PM, Morozova VV, Babkin IV, Baĭkov IK, Netesov SV, Tikunova NV (2012). "[Enterovirus oncolíticos]". Molekuliarnaia Biologiia (en ruso). 46 (5): 712–25. doi :10.1134/s0026893312050032. PMID  23156670. S2CID  3716727.
  20. ^ Kelly E, Russell SJ (abril de 2007). "Historia de los virus oncolíticos: génesis de la ingeniería genética". Molecular Therapy . 15 (4): 651–9. doi : 10.1038/sj.mt.6300108 . PMID  17299401.
  21. ^ MacLean AR, ul-Fareed M, Robertson L, Harland J, Brown SM (marzo de 1991). "Las variantes de deleción 1714 y 1716 del virus del herpes simple tipo 1 identifican secuencias relacionadas con la neurovirulencia en la cepa Glasgow 17+ entre el gen temprano inmediato 1 y la secuencia 'a'". The Journal of General Virology . 72 (Pt 3) (3): 631–9. doi : 10.1099/0022-1317-72-3-631 . PMID  1848598.
  22. ^ Brown SM, Harland J, MacLean AR, Podlech J, Clements JB (septiembre de 1994). "El tipo de célula y el estado celular determinan el crecimiento diferencial in vitro de los virus del herpes simple de los tipos 1 y 2, no neurovirulentos e ICP34.5-negativos". The Journal of General Virology . 75 (Pt 9) (9): 2367–77. doi : 10.1099/0022-1317-75-9-2367 . PMID  8077935.
  23. ^ Kesari S, Randazzo BP, Valyi-Nagy T, Huang QS, Brown SM, MacLean AR, Lee VM, Trojanowski JQ, Fraser NW (noviembre de 1995). "Terapia de tumores cerebrales humanos experimentales utilizando un mutante neuroatenuado del virus del herpes simple". Investigación de laboratorio; una revista de métodos técnicos y patología . 73 (5): 636–48. PMID  7474937.
  24. ^ McKie EA, MacLean AR, Lewis AD, Cruickshank G, Rampling R, Barnett SC, Kennedy PG, Brown SM (septiembre de 1996). "Replicación selectiva in vitro de mutantes nulos ICP34.5 del virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1) en tumores primarios del sistema nervioso central humano: evaluación de una terapia clínica potencialmente eficaz". British Journal of Cancer . 74 (5): 745–52. doi :10.1038/bjc.1996.431. PMC 2074706 . PMID  8795577. 
  25. ^ Randazzo BP, Bhat MG, Kesari S, Fraser NW, Brown SM (junio de 1997). "Tratamiento del melanoma humano subcutáneo experimental con un mutante del virus del herpes simple de replicación restringida". The Journal of Investigative Dermatology . 108 (6): 933–7. doi : 10.1111/1523-1747.ep12295238 . PMID  9182825.
  26. ^ Rampling R, Cruickshank G, Papanastassiou V, Nicoll J, Hadley D, Brennan D, Petty R, MacLean A, Harland J, McKie E, Mabbs R, Brown M (mayo de 2000). "Evaluación de la toxicidad del virus del herpes simple con capacidad de replicación (mutante nulo ICP 34.5 1716) en pacientes con glioma maligno recurrente". Terapia génica . 7 (10): 859–66. doi : 10.1038/sj.gt.3301184 . PMID  10845724.
  27. ^ Papanastassiou V, Rampling R, Fraser M, Petty R, Hadley D, Nicoll J, Harland J, Mabbs R, Brown M (marzo de 2002). "El potencial de eficacia del virus del herpes simple modificado (ICP 34.5(-)) HSV1716 tras la inyección intratumoral en un glioma maligno humano: un estudio de prueba de principio". Terapia génica . 9 (6): 398–406. doi : 10.1038/sj.gt.3301664 . PMID  11960316.
  28. ^ Harrow S, Papanastassiou V, Harland J, Mabbs R, Petty R, Fraser M, Hadley D, Patterson J, Brown SM, Rampling R (noviembre de 2004). "Inyección de HSV1716 en el cerebro adyacente al tumor después de la resección quirúrgica de un glioma de alto grado: datos de seguridad y supervivencia a largo plazo". Terapia génica . 11 (22): 1648–58. doi : 10.1038/sj.gt.3302289 . PMID  15334111.
  29. ^ MacKie RM, Stewart B, Brown SM (febrero de 2001). "Inyección intralesional del virus del herpes simple 1716 en el melanoma metastásico". Lancet . 357 (9255): 525–6. doi :10.1016/S0140-6736(00)04048-4. PMID  11229673. S2CID  34442464.
  30. ^ Mace AT, Ganly I, Soutar DS, Brown SM (agosto de 2008). "Potencial de eficacia del virus del herpes simple 1716 oncolítico en pacientes con carcinoma de células escamosas oral". Cabeza y cuello . 30 (8): 1045–51. doi :10.1002/hed.20840. PMID  18615711. S2CID  43914133.
  31. ^ Conner J, Braidwood L, Brown SM (diciembre de 2008). "Una estrategia para la administración sistémica del virus del herpes oncolítico HSV1716: tropismo redirigido por sitios de unión de anticuerpos incorporados en la superficie del virión como una proteína de fusión de la glicoproteína D". Terapia génica . 15 (24): 1579–92. doi : 10.1038/gt.2008.121 . PMID  18701918.
  32. ^ Braidwood L, Dunn PD, Hardy S, Evans TR, Brown SM (junio de 2009). "Actividad antitumoral de un virus del herpes simple (VHS) con capacidad de replicación selectiva con terapia con profármacos enzimáticos". Anticancer Research . 29 (6): 2159–66. PMID  19528476.
  33. ^ Sorensen A, Mairs RJ, Braidwood L, Joyce C, Conner J, Pimlott S, Brown M, Boyd M (abril de 2012). "Evaluación in vivo de una estrategia de terapia contra el cáncer que combina la oncólisis mediada por HSV1716 con transferencia génica y radioterapia dirigida". Journal of Nuclear Medicine . 53 (4): 647–54. doi : 10.2967/jnumed.111.090886 . PMID  22414636.
  34. ^ Turnbull S, West EJ, Scott KJ, Appleton E, Melcher A, Ralph C (diciembre de 2015). "Evidencia de la viroterapia oncolítica: ¿dónde hemos llegado y hacia dónde vamos?". Viruses . 7 (12): 6291–312. doi : 10.3390/v7122938 . PMC 4690862 . PMID  26633468. 
  35. ^ Conry RM, Westbrook B, McKee S, Norwood TG (febrero de 2018). "Talimogene laherparepvec: primera viroterapia oncolítica de su clase". Vacunas e inmunoterapias humanas . 14 (4): 839–846. doi :10.1080/21645515.2017.1412896. PMC 5893211. PMID  29420123 . 
  36. ^ abcde Garber K (marzo de 2006). "China aprueba la primera terapia viral oncolítica del mundo para el tratamiento del cáncer". Revista del Instituto Nacional del Cáncer . 98 (5): 298–300. doi : 10.1093/jnci/djj111 . PMID  16507823.
  37. ^ Ayllón Barbellido S, Campo Trapero J, Cano Sánchez J, Perea García MA, Escudero Castaño N, Bascones Martínez A (enero de 2008). "Terapia génica en el tratamiento del cáncer oral: revisión de la literatura" (PDF) . Medicina Oral, Patología Oral y Cirugía Bucal . 13 (1): E15-21. PMID  18167474.
  38. ^ Guo J, Xin H (noviembre de 2006). "Terapia génica china. ¿Empalme en Occidente?". Science . 314 (5803): 1232–5. doi :10.1126/science.314.5803.1232. PMID  17124300. S2CID  142897522.
  39. ^ abc Marin-Acevedo JA, Soyano AE, Dholaria B, Knutson KL, Lou Y (enero de 2018). "Inmunoterapia contra el cáncer más allá de los inhibidores de puntos de control inmunitarios". Journal of Hematology & Oncology . 11 (1): 8. doi : 10.1186/s13045-017-0552-6 . PMC 5767051 . PMID  29329556. 
  40. ^ Schmidt C (mayo de 2013). "Esperando el momento de la verdad para los virus oncolíticos". Journal of the National Cancer Institute . 105 (10): 675–6. doi : 10.1093/jnci/djt111 . PMID  23650626.
  41. ^ Kottke T, Thompson J, Diaz RM, Pulido J, Willmon C, Coffey M, Selby P, Melcher A, Harrington K, Vile RG (enero de 2009). "Mejora de la administración sistémica de reovirus oncolíticos a tumores establecidos mediante preacondicionamiento con modulación de Treg mediada por ciclofosfamida e interleucina-2". Clinical Cancer Research . 15 (2): 561–9. doi :10.1158/1078-0432.CCR-08-1688. PMC 3046733 . PMID  19147761. 
  42. ^ Lolkema MP, Arkenau HT, Harrington K, Roxburgh P, Morrison R, Roulstone V, Twigger K, Coffey M, Mettinger K, Gill G, Evans TR, de Bono JS (febrero de 2011). "Un estudio de fase I de la combinación de reovirus intravenoso tipo 3 Dearing y gemcitabina en pacientes con cáncer avanzado". Investigación clínica del cáncer . 17 (3): 581–8. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-10-2159 . PMID  21106728.
  43. ^ Magge D, Guo ZS, O'Malley ME, Francis L, Ravindranathan R, Bartlett DL (junio de 2013). "Los inhibidores del complemento C5 mejoran la oncólisis del virus vaccinia". Terapia génica del cáncer . 20 (6): 342–50. doi :10.1038/cgt.2013.26. PMC 4060830. PMID  23661042 . 
  44. ^ Heo J, Reid T, Ruo L, Breitbach CJ, Rose S, Bloomston M, Cho M, Lim HY, Chung HC, Kim CW, Burke J, Lencioni R, Hickman T, Moon A, Lee YS, Kim MK, Daneshmand M, Dubois K, Longpre L, Ngo M, Rooney C, Bell JC, Rhee BG, Patt R, Hwang TH, Kirn DH (marzo de 2013). "Ensayo clínico aleatorizado de búsqueda de dosis de vacuna inmunoterapéutica oncolítica JX-594 en cáncer de hígado". Nature Medicine . 19 (3): 329–36. doi :10.1038/nm.3089. PMC 4268543 . PMID  23396206. 
  45. ^ Wonganan P, Croyle MA (febrero de 2010). "Adenovirus pegilados: de ratones a monos". Viruses . 2 (2): 468–502. doi : 10.3390/v2020468 . PMC 3185605 . PMID  21994645. 
  46. ^ Muthana, Munitta; Rodrigues, Samuel; Chen, Yung-Yi; Welford, Abigail; Hughes, Russell; Tazzyman, Simon; Essand, Magnus; Morrow, Fiona; Lewis, Claire E. (15 de enero de 2013). "La administración de un virus oncolítico a macrófagos elimina la recrecimiento tumoral y la metástasis después de la quimioterapia o la irradiación". Cancer Research . 73 (2): 490–495. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-12-3056 . ISSN  1538-7445. PMID  23172310.
  47. ^ Tong AW, Senzer N, Cerullo V, Templeton NS, Hemminki A, Nemunaitis J (julio de 2012). "Virus oncolíticos para la inducción de inmunidad antitumoral". Biotecnología Farmacéutica Actual . 13 (9): 1750–60. doi :10.2174/138920112800958913. PMID  21740355.
  48. ^ Naik JD, Twelves CJ, Selby PJ, Vile RG, Chester JD (julio de 2011). "Reclutamiento inmunológico y sinergia terapéutica: ¿claves para optimizar la terapia viral oncolítica?". Clinical Cancer Research . 17 (13): 4214–24. doi :10.1158/1078-0432.CCR-10-2848. PMC 3131422 . PMID  21576084. 
  49. ^ Keller, Brian A.; Bell, John C. (1 de septiembre de 2016). "Virus oncolíticos: inmunoterapias en aumento". Revista de Medicina Molecular . 94 (9): 979–991. doi :10.1007/s00109-016-1453-9. ISSN  1432-1440. PMID  27492706. S2CID  253638074.
  50. ^ O'Regan B, Hirshberg C (1993). Remisión espontánea: una bibliografía comentada. Sausalito, California: Instituto de Ciencias Noéticas. ISBN 978-0-943951-17-1Archivado desde el original el 21 de marzo de 2015 . Consultado el 31 de marzo de 2013 .[ página necesaria ]
  51. ^ Lattime E (2013). Terapia génica del cáncer: enfoques translacionales desde los estudios preclínicos hasta la implementación clínica. Academic Press. ISBN 978-0-12-394295-1.[ página necesaria ]
  52. ^ Mastrangelo MJ, Lattime EC (diciembre de 2002). "Ensayos clínicos de viroterapia para enfermedades regionales: modulación inmunitaria in situ utilizando vectores de poxvirus recombinantes". Cancer Gene Therapy . 9 (12): 1013–21. doi : 10.1038/sj.cgt.7700538 . PMID  12522440.
  53. ^ Lundstrom K (2018). "Nuevas fronteras en virus oncolíticos: optimización y selección de cepas de virus con eficacia mejorada". Biologics: Targets and Therapy . 12 : 43–60. doi : 10.2147/BTT.S140114 . PMC 5810530 . PMID  29445265. 
  54. ^ "Virus oncolíticos en la terapia del cáncer" . Consultado el 11 de abril de 2023 .
  55. ^ Stojdl DF, Lichty B, Knowles S, Marius R, Atkins H, Sonenberg N, Bell JC (julio de 2000). "Explotación de defectos tumorales específicos en la vía del interferón con un virus oncolítico previamente desconocido". Nature Medicine . 6 (7): 821–5. doi :10.1038/77558. PMID  10888934. S2CID  8492631.
  56. ^ ab Stojdl DF, Lichty BD, tenOever BR, Paterson JM, Power AT, Knowles S, Marius R, Reynard J, Poliquin L, Atkins H, Brown EG, Durbin RK, Durbin JE, Hiscott J, Bell JC (octubre de 2003). "Las cepas de VSV con defectos en su capacidad para desactivar la inmunidad innata son potentes agentes anticancerígenos sistémicos". Cancer Cell . 4 (4): 263–75. doi : 10.1016/S1535-6108(03)00241-1 . PMID  14585354.
  57. ^ Ahmed M, Cramer SD, Lyles DS (diciembre de 2004). "Sensibilidad de los tumores de próstata a los virus de la estomatitis vesicular de tipo salvaje y mutantes de proteína M". Virology . 330 (1): 34–49. doi : 10.1016/j.virol.2004.08.039 . PMID  15527832.
  58. ^ Ebert O, Harbaran S, Shinozaki K, Woo SL (abril de 2005). "Terapia sistémica de metástasis de cáncer de mama experimental mediante el virus de la estomatitis vesicular mutante en ratones inmunocompetentes". Cancer Gene Therapy . 12 (4): 350–8. doi : 10.1038/sj.cgt.7700794 . PMID  15565179.
  59. ^ Porosnicu M, Mian A, Barber GN (diciembre de 2003). "El efecto oncolítico del virus de la estomatitis vesicular recombinante se ve potenciado por la expresión del gen suicida de fusión citosina desaminasa/uracilo fosforribosiltransferasa". Cancer Research . 63 (23): 8366–76. PMID  14678998.
  60. ^ Bridle BW, Stephenson KB, Boudreau JE, Koshy S, Kazdhan N, Pullenayegum E, Brunellière J, Bramson JL, Lichty BD, Wan Y (agosto de 2010). "Potenciación de la inmunoterapia contra el cáncer mediante un virus oncolítico". Molecular Therapy . 18 (8): 1430–9. doi :10.1038/mt.2010.98. PMC 2927075 . PMID  20551919. 
  61. ^ Gromeier M , Lachmann S, Rosenfeld MR, Gutin PH, Wimmer E (junio de 2000). "Recombinantes intergenéricos de poliovirus para el tratamiento del glioma maligno". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (12): 6803–8. Bibcode :2000PNAS...97.6803G. doi : 10.1073 /pnas.97.12.6803 . JSTOR  122718. PMC 18745. PMID  10841575. 
  62. ^ Goetz C, Gromeier M (2010). "Preparación de un poliovirus oncolítico recombinante para aplicación clínica contra el glioblastoma multiforme". Cytokine & Growth Factor Reviews . 21 (2–3): 197–203. doi :10.1016/j.cytogfr.2010.02.005. PMC 2881183 . PMID  20299272. 
  63. ^ Lal R, Harris D, Postel-Vinay S, de Bono J (octubre de 2009). "Reovirus: fundamento y actualización de los ensayos clínicos". Current Opinion in Molecular Therapeutics . 11 (5): 532–9. PMID  19806501.
  64. ^ Thirukkumaran C, Morris DG (2009). "Terapia viral oncolítica con reovirus". Terapia génica del cáncer . Métodos en biología molecular. Vol. 542. págs. 607–34. doi :10.1007/978-1-59745-561-9_31. ISBN 978-1-934115-85-5. Número de identificación personal  19565924.
  65. ^ "Latvijas Zāļu reģistrs". www.zva.gov.lv. ​Consultado el 17 de diciembre de 2017 .
  66. ^ "Georgia Today". Archivado desde el original el 28 de marzo de 2019. Consultado el 23 de septiembre de 2015 .
  67. ^ "Medicamento anticanceroso de Letonia, Rigvir, registrado en Armenia". The Baltic Course. 11 de mayo de 2016. Consultado el 3 de enero de 2018 .
  68. ^ abc Babiker, HM; Riaz, IB; Husnain, M; Borad, MJ (2017). "Viroterapia oncolítica que incluye Rigvir y terapias estándar en melanoma maligno". Viroterapia oncolítica . 6 : 11–18. doi : 10.2147/OV.S100072 . PMC 5308590 . PMID  28224120. 
  69. ^ "Estudio de viabilidad para el registro del medicamento RIGVIR en la Agencia Europea del Medicamento". Comisión Europea . 8 de enero de 2016. Archivado desde el original el 2 de noviembre de 2016. Consultado el 2 de noviembre de 2016. Sin embargo, se impide su uso y comercialización en la UE, ya que las regulaciones de la UE exigen que los medicamentos contra el cáncer se registren de forma centralizada a través de la Agencia Europea del Medicamento (EMA). No se tienen en cuenta los registros nacionales.
  70. ^ Gorski D (18 de septiembre de 2017). "Rigvir: otra terapia contra el cáncer no probada y dudosa que debe evitarse". Medicina basada en la ciencia.
  71. ^ Gorski, David (25 de septiembre de 2017). "La verdad sobre el cáncer" de Ty Bollinger y la comercialización poco ética de la viroterapia contra el cáncer no probada Rigvir". Medicina basada en la ciencia .
  72. ^ "La distribución del medicamento Rigvir en Letonia se detuvo temporalmente". 19 de marzo de 2019.
  73. ^ "El tratamiento contra el cáncer con Rigvir en el centro de una nueva controversia". eng.lsm.lv .
  74. ^ "Apturēta Rigvir reģistrācija; informācija esošajiem pacientiem | Zāļu valsts aģentūra".
  75. ^ ab Ramachandran M, Yu D, Dyczynski M, Baskaran S, Zhang L, Lulla A, Lulla V, Saul S, Nelander S, Dimberg A, Merits A, Leja-Jarblad J, Essand M (marzo de 2017). "Tratamiento seguro y eficaz del neuroblastoma y el glioblastoma experimentales mediante el uso del virus del bosque Semliki oncolítico dirigido a triple microARN administrado sistémicamente". Investigación clínica del cáncer . 23 (6): 1519–1530. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-16-0925 . PMID  27637889.
  76. ^ Número de ensayo clínico NCT02285816 para "MG1 Maraba/MAGE-A3, con y sin vacuna de adenovirus, con inserción transgénica de MAGE-A3 en pacientes con tumores sólidos incurables que expresan MAGE-A3 (I214)" en ClinicalTrials.gov
  77. ^ Annels, Nicola E; Mansfield, David; Arif, Mehreen; Ballesteros-Merino, Carmen; Simpson, Guy R; Denyer, Mick; Sandhu, Sarbjinder S; Melcher, Alan; Harrington, Kevin J; Davies, BronwYn; Au, Gough; Grose, Mark; Bagwan, Izhar N; Fox, Bernard A.; Vile, Richard G; Mostafid, Hugh; Shafren, Darren; Pandha, Hardev (2019). "Dirigido al virus de la vejiga no músculo-invasivo y preparación de la inmunidad antitumoral tras la administración intravesical de Coxsackievirus A21" (PDF) . Clinical Cancer Research . 25 (19): 5818–5831. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-18-4022 . ISSN  1078-0432. Número de modelo:  PMID31273010.
  78. ^ Van Leer-Buter, Coretta C.; Poelman, Randy; Borger, Renze; ​​Niesters, Hubert GM; Tang, Y.-W. (2016). "Genotipos de enterovirus C recientemente identificados, identificados en los Países Bajos mediante la secuenciación rutinaria de todos los enterovirus detectados en materiales clínicos de 2008 a 2015". Revista de microbiología clínica . 54 (9): 2306–2314. doi :10.1128/JCM.00207-16. ISSN  0095-1137. PMC 5005491 . PMID  27358467. 
  79. ^ Dock, George. "La influencia de las enfermedades que complican la leucemia". The American Journal of the Medical Sciences (1827-1924); Filadelfia . 127 (4).
  80. ^ Kabiljo, Julijan; Laengle, Johannes; Bergmann, Michael (2020). "De la amenaza a la cura: la comprensión de la muerte celular inducida por virus conduce a virus de influenza oncolíticos altamente inmunogénicos". Descubrimiento de la muerte celular . 6 : 48. doi :10.1038/s41420-020-0284-1. ISSN  2058-7716. PMC 7288254 . PMID  32542113. 
  81. ^ ab Kuhn I, Harden P, Bauzon M, Chartier C, Nye J, Thorne S, Reid T, Ni S, Lieber A, Fisher K, Seymour L, Rubanyi GM, Harkins RN, Hermiston TW (junio de 2008). "La evolución dirigida genera un nuevo virus oncolítico para el tratamiento del cáncer de colon". PLOS ONE . ​​3 (6): e2409. Bibcode :2008PLoSO...3.2409K. doi : 10.1371/journal.pone.0002409 . PMC 2423470 . PMID  18560559. 
  82. ^ Chow AY. "Control del ciclo celular por oncogenes y supresores tumorales: impulso a la transformación de células normales en células cancerosas". Nature Education . 3 (9): 7 . Consultado el 5 de abril de 2013 .
  83. ^ "Timidina quinasa". Diccionario médico . Merriam-Webster . Consultado el 5 de abril de 2013 .
  84. ^ Gentry GA (1992). "Timidina quinasas virales y sus parientes". Farmacología y terapéutica . 54 (3): 319–55. doi :10.1016/0163-7258(92)90006-L. PMID  1334563.
  85. ^ abcd Singh PK, Doley J, Kumar GR, Sahoo AP, Tiwari AK (octubre de 2012). "Virus oncolíticos y su acción específica sobre las células tumorales". The Indian Journal of Medical Research . 136 (4): 571–84. PMC 3516024 . PMID  23168697. 
  86. ^ Davydova J, Le LP, Gavrikova T, Wang M, Krasnykh V, Yamamoto M (junio de 2004). "Adenovirus condicionalmente replicativos basados ​​en ciclooxigenasa-2 con capacidad de infectividad mejorada para el tratamiento del adenocarcinoma esofágico". Cancer Research . 64 (12): 4319–27. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-0064 . PMID  15205347.
  87. ^ abc Haddad D, Chen CH, Carlin S, Silberhumer G, Chen NG, Zhang Q, Longo V, Carpenter SG, Mittra A, Carson J, Au J, Gonen M, Zanzonico PB, Szalay AA, Fong Y (2012). Gelovani JG (ed.). "Características de las imágenes, distribución tisular y propagación de un nuevo virus vaccinia oncolítico que porta el simportador de yoduro de sodio humano". MÁS UNO . 7 (8): e41647. Código Bib : 2012PLoSO...741647H. doi : 10.1371/journal.pone.0041647 . PMC 3422353 . PMID  22912675. 
  88. ^ Poirier JT, Reddy PS, Idamakanti N, Li SS, Stump KL, Burroughs KD, Hallenbeck PL, Rudin CM (diciembre de 2012). "Caracterización de un clon de ADNc infeccioso de longitud completa y un derivado reportero de GFP del picornavirus oncolítico SVV-001". The Journal of General Virology . 93 (Pt 12): 2606–13. doi : 10.1099/vir.0.046011-0 . PMID  22971818.
  89. ^ Yu YA, Shabahang S, Timiryasova TM, Zhang Q, Beltz R, Gentschev I, Goebel W, Szalay AA (marzo de 2004). "Visualización de tumores y metástasis en animales vivos con bacterias y virus vaccinia que codifican proteínas emisoras de luz". Nature Biotechnology . 22 (3): 313–20. doi :10.1038/nbt937. PMID  14990953. S2CID  1063835.
  90. ^ Freeman SM, Whartenby KA, Freeman JL, Abboud CN, Marrogi AJ (febrero de 1996). "Uso in situ de genes suicidas para la terapia del cáncer". Seminarios en Oncología . 23 (1): 31–45. PMID  8607030.
  91. ^ Duarte S, Carle G, Faneca H, de Lima MC, Pierrefite-Carle V (noviembre de 2012). "Terapia génica suicida en el cáncer: ¿dónde nos encontramos ahora?". Cancer Letters . 324 (2): 160–70. doi :10.1016/j.canlet.2012.05.023. hdl : 10316/24816 . PMID  22634584.
  92. ^ Frentzen A, Yu YA, Chen N, Zhang Q, Weibel S, Raab V, Szalay AA (agosto de 2009). "El anticuerpo monocatenario anti-VEGF GLAF-1 codificado por el virus vaccinia oncolítico mejora significativamente la terapia antitumoral". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (31): 12915–20. Bibcode :2009PNAS..10612915F. doi : 10.1073/pnas.0900660106 . JSTOR  40484625. PMC 2722284 . PMID  19617539. 
  93. ^ Conner J, Braidwood L (julio de 2012). "La expresión del inhibidor del crecimiento 4 por HSV1716 mejora la potencia oncolítica y aumenta la eficacia". Cancer Gene Therapy . 19 (7): 499–507. doi : 10.1038/cgt.2012.24 . PMID  22595793.
  94. ^ Grünwald GK, Klutz K, Willhauck MJ, Schwenk N, Senekowitsch-Schmidtke R, Schwaiger M, Zach C, Göke B, Holm PS, Spitzweg C (junio de 2013). "Radioviroterapia mediada por simportador de yoduro de sodio (NIS) del cáncer hepatocelular utilizando un adenovirus de replicación condicional". Terapia génica . 20 (6): 625–33. doi : 10.1038/gt.2012.79 . PMID  23038026.
  95. ^ Penheiter AR, Wegman TR, Classic KL, Dingli D, Bender CE, Russell SJ, Carlson SK (agosto de 2010). "Radioviroterapia mediada por simportador de yoduro de sodio (NIS) para el cáncer de páncreas". AJR. Revista estadounidense de roentgenología . 195 (2): 341–9. doi :10.2214/AJR.09.3672. PMC 3117397 . PMID  20651188. 
  96. ^ Li H, Peng KW, Dingli D, Kratzke RA, Russell SJ (agosto de 2010). "Virus oncolíticos del sarampión que codifican interferón beta y el gen simportador de yoduro de sodio tiroideo para la viroterapia del mesotelioma". Terapia génica del cáncer . 17 (8): 550–8. doi :10.1038/cgt.2010.10. PMC 2907639. PMID  20379224 . 
  97. ^ Número de ensayo clínico NCT00769704 para "Estudio de eficacia y seguridad de OncoVEXGM-CSF en comparación con GM-CSF en melanoma" en ClinicalTrials.gov
  98. ^ "La FDA aprueba la inmunoterapia inyectable de Amgen para el melanoma". Reuters . 27 de octubre de 2015.
  99. ^ Sheridan C (junio de 2015). "El primer virus oncolítico se acerca a la aprobación en una votación sorpresa". Nature Biotechnology . 33 (6): 569–70. doi :10.1038/nbt0615-569. PMID  26057953. S2CID  205268968.
  100. ^ "Amgen, Formulario 8-K, Informe actual, Fecha de presentación 26 de enero de 2012" (PDF) . secdatabase.com . Consultado el 8 de enero de 2013 .
  101. ^ Número de ensayo clínico NCT01161498 para "Estudio de seguridad y eficacia de OncoVEXGM-CSF con cisplatino para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado" en ClinicalTrials.gov
  102. ^ "Delytact logra la primera aprobación japonesa para el glioma maligno". www.thepharmaletter.com . Consultado el 21 de diciembre de 2022 .
  103. ^ Ottolino-Perry K, Diallo JS, Lichty BD, Bell JC, McCart JA (febrero de 2010). "Diseño inteligente: terapia combinada con virus oncolíticos". Terapia molecular . 18 (2): 251–63. doi :10.1038/mt.2009.283. PMC 2839289 . PMID  20029399. 
  104. ^ Khuri FR, Nemunaitis J, Ganly I, Arseneau J, Tannock IF, Romel L, Gore M, Ironside J, MacDougall RH, Heise C, Randlev B, Gillenwater AM, Bruso P, Kaye SB, Hong WK, Kirn DH (agosto de 2000). "Un ensayo controlado de ONYX-015 intratumoral, un adenovirus de replicación selectiva, en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en pacientes con cáncer de cabeza y cuello recurrente". Nature Medicine . 6 (8): 879–85. doi :10.1038/78638. PMID  10932224. S2CID  3199209.
  105. ^ Mell LK, Brumund KT, Daniels GA, Advani SJ, Zakeri K, Wright ME, Onyeama SJ, Weisman RA, Sanghvi PR, Martin PJ, Szalay AA (octubre de 2017). "Ensayo de fase I del virus vaccinia oncolítico intravenoso (GL-ONC1) con cisplatino y radioterapia en pacientes con carcinoma de cabeza y cuello locorregionalmente avanzado" (PDF) . Clinical Cancer Research . 23 (19): 5696–5702. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-16-3232 . PMID  28679776. S2CID  30604400.
  106. ^ Suryawanshi YR, Zhang T, Essani K (marzo de 2017). "Virus oncolíticos: opciones emergentes para el tratamiento del cáncer de mama". Oncología médica . 34 (3): 43. doi :10.1007/s12032-017-0899-0. PMID  28185165. S2CID  44562857.
  107. ^ Chen Y, DeWeese T, Dilley J, Zhang Y, Li Y, Ramesh N, Lee J, Pennathur-Das R, Radzyminski J, Wypych J, Brignetti D, Scott S, Stephens J, Karpf DB, Henderson DR, Yu DC (julio de 2001). "CV706, una variante de adenovirus específica del cáncer de próstata, en combinación con radioterapia produce una eficacia antitumoral sinérgica sin aumentar la toxicidad". Cancer Research . 61 (14): 5453–60. PMID  11454691.
  108. ^ Mace AT, Harrow SJ, Ganly I, Brown SM (agosto de 2007). "Efectos citotóxicos del virus del herpes simple oncolítico HSV1716 solo y en combinación con cisplatino en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello". Acta Oto-Laryngologica . 127 (8): 880–7. doi :10.1080/00016480601075381. PMID  17763002. S2CID  44252457.
  109. ^ Toyoizumi T, Mick R, Abbas AE, Kang EH, Kaiser LR, Molnar-Kimber KL (diciembre de 1999). "Terapia combinada con agentes quimioterapéuticos y el mutante ICP34.5 del virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1716) en el cáncer de pulmón de células no pequeñas humano". Human Gene Therapy . 10 (18): 3013–29. doi :10.1089/10430349950016410. PMID  10609661. S2CID  20072243.
  110. ^ Currier MA, Eshun FK, Sholl A, Chernoguz A, Crawford K, Divanovic S, Boon L, Goins WF, Frischer JS, Collins MH, Leddon JL, Baird WH, Haseley A, Streby KA, Wang PY, Hendrickson BW, Brekken RA, Kaur B, Hildeman D, Cripe TP (mayo de 2013). "El bloqueo del VEGF permite la viroterapia oncolítica del cáncer en parte mediante la modulación de las células mieloides intratumorales". Molecular Therapy . 21 (5): 1014–23. doi :10.1038/mt.2013.39. PMC 3666636 . PMID  23481323. 
  111. ^ Frentzen A, Yu YA, Chen N, Zhang Q, Weibel S, Raab V, Szalay AA (agosto de 2009). "El anticuerpo monocatenario anti-VEGF GLAF-1 codificado por el virus vaccinia oncolítico mejora significativamente la terapia antitumoral". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (31): 12915–20. Bibcode :2009PNAS..10612915F. doi : 10.1073/pnas.0900660106 . PMC 2722284 . PMID  19617539. 
  112. ^ Williamson J (2002). La isla del dragón y otras historias . Waterville, Me.: Five Star. ISBN 978-0-7862-4314-3.[ página necesaria ]
  113. ^ Stableford BM (2004). Diccionario histórico de literatura de ciencia ficción. Scarecrow Press. pág. 133. ISBN 978-0-8108-4938-9.
  114. ^ Dalhousie University (9 de mayo de 2008). "Un investigador de la vida real que dice 'Soy leyenda' defiende el desarrollo de un 'reovirus' como posible tratamiento contra el cáncer". Science Daily .

Lectura adicional

Scholia tiene un perfil de virus oncolítico (Q1560099).
  • Harrington KJ, Vile RG, Pandha HS (2008). Terapia viral del cáncer. Hoboken, NJ: Wiley. ISBN 978-0-470-01922-1.
  • Kirn DH, Liu TC, Thorne SH, eds. (2011). Virus oncolíticos: métodos y protocolos (Métodos en biología molecular) . Nueva York: Humana Press. ISBN 978-1-61779-339-4.
  • Sinkovics JG, Horvath J, eds. (2005). Terapia viral de cánceres humanos . Nueva York: Dekker. ISBN 978-0-8247-5913-1.
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