Nitroxolina
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| Datos clínicos | |
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| AHFS / Drogas.com | Nombres internacionales de medicamentos |
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| Estatus legal | |
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| Banco de medicamentos |
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| Araña química |
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| UNIVERSIDAD |
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| BARRIL |
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| Química biológica |
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| Panel de control CompTox ( EPA ) |
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| Tarjeta informativa de la ECHA | 100.021.513 |
| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C9H6N2O3 |
| Masa molar | 190,158 g·mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) |
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 norte Y (¿que es esto?) (verificar) | |
La nitroxolina es un antibiótico [1] que se ha utilizado en Europa durante unos cincuenta años y ha demostrado ser muy eficaz para combatir las infecciones por biopelículas . Se ha demostrado que la nitroxolina provoca una disminución de la densidad de la biopelícula en las infecciones por P. aeruginosa , lo que permitiría el acceso a la infección por parte del sistema inmunitario in vivo . [2] Se ha demostrado que la nitroxolina funciona quelando los iones Fe2 + y Zn2 + de la matriz de la biopelícula; cuando se reintrodujeron Fe2 + y Zn2 + en el sistema, se restableció la actividad de formación de biopelículas. La capacidad de degradación de la biopelícula es comparable a la de los derivados del EDTA , pero este fármaco tiene un historial de uso humano en entornos clínicos y, por tanto, tiene un precedente con el que permitir su uso contra infecciones por biopelículas “viscosas”.
Actividad anticancerígena
Las actividades quelantes de la nitroxolina también se han utilizado en un entorno anticancerígeno. Se ha demostrado que la nitroxolina es más citotóxica para las líneas celulares HL60 , DHL-4, PANC-1 y A2780 que el clioquinol y otros derivados de la 8-hidroxiquinolina . [3] También demostró un aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) sobre los controles, especialmente cuando se agregó Cu 2+ . Los niveles de ROS alcanzaron más del 350% de los controles con la adición de CuCl 2 . La producción de citotoxicidad disminuyó notablemente con la adición de ZnCl 2 , lo que indica, según este modelo, que la nitroxolina no es un quelante de zinc. Debido a que la acción quelante de zinc del clioquinol se ha asociado con la neuropatía mieloóptica subaguda , el uso de nitroxolina como fármaco citotóxico en el tratamiento de cánceres no debería mostrar efectos neurotóxicos en humanos, y los ensayos in vivo sobre xenoinjertos tumorales en ratones no han producido ningún efecto neurodegenerativo negativo.
Se ha demostrado que la nitroxolina inhibe la actividad enzimática de la catepsina B. [ 4] La catepsina B degrada las proteínas de la membrana extracelular en las células tumorales, lo que les permite proliferar más libremente y hacer metástasis en todo el cuerpo. Se ha demostrado que la nitroxolina es un inhibidor no competitivo y reversible de estas acciones en las células neoT MCF-10A. Los valores de Ki ( constante de disociación ) que demuestra son comparables a otros inhibidores reversibles de la catepsina B. Esto indica que puede ser un candidato para ensayos adicionales como fármaco anticancerígeno, especialmente dada su historia como agente antimicrobiano y su conocido perfil farmacocinético . El mecanismo de acción por el cual la nitroxolina inhibe la catepsina B también puede sugerir que podría justificarse una mayor investigación de inhibidores no covalentes y no competitivos de la catepsina B. De hecho, recientemente se ha demostrado que existe un equilibrio entre la potencia y la cinética de una molécula, reflejado en el peso molecular, que debe optimizarse para crear el mejor fármaco para la inhibición de una enzima objetivo. [5] Por ejemplo, un determinado inhibidor puede tener una alta afinidad por una enzima, pero puede resultar poco práctico utilizarlo en un entorno clínico para el tratamiento debido a su tamaño.
También se ha demostrado que la nitroxolina y sus análogos tienen propiedades antiangiogénicas . [6] Por ejemplo, la nitroxolina inhibe la actividad de MetAP2 , una enzima asociada con la angiogénesis , y la proliferación de HUVEC . [7] Esto es una prueba más de que la nitroxolina sería un fármaco anticanceroso eficaz. Con diferentes derivados de la nitroxolina que demuestran varios niveles de inhibición, la nitroxolina también puede resultar un nuevo punto de partida para futuras investigaciones sobre el tratamiento del cáncer.
Balamuthiainfección
En 2018, se identificó la nitroxolina a través de un análisis de secuenciación metagenómica clínica de próxima generación como un compuesto que podría reutilizarse como agente amebicida contra Balamuthia mandrillaris , que causa la enfermedad mortal encefalitis amebiana granulomatosa (GAE). [8]
En 2021, un paciente sobrevivió a una infección de Balamuthia mandrillaris después del tratamiento con nitroxolina. [9] [10] El hombre había recibido la terapia farmacológica recomendada de pentamidina , sulfadiazina , azitromicina , fluconazol , flucitosina y miltefosina , pero progresó negativamente. Por lo tanto, el régimen se complementó con nitroxolina, que requirió el permiso de la FDA , ya que el medicamento no está aprobado en los Estados Unidos. La lesión cerebral se redujo solo una semana después de que se agregó el nuevo medicamento y el hombre se recuperó más tarde. [11]
Referencias
- ^ Pelletier C, Prognon P, Bourlioux P (marzo de 1995). "Funciones de los cationes divalentes y el pH en el mecanismo de acción de la nitroxolina contra cepas de Escherichia coli". Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 39 (3): 707–713. doi :10.1128/aac.39.3.707. PMC 162609. PMID 7793877 .
- ^ Sobke A, Klinger M, Hermann B, Sachse S, Nietzsche S, Makarewicz O, et al. (noviembre de 2012). "El antibiótico urinario 5-nitro-8-hidroxiquinolina (nitroxolina) reduce la formación e induce la dispersión de biopelículas de Pseudomonas aeruginosa mediante la quelación de hierro y zinc". Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 56 (11): 6021–6025. doi :10.1128/aac.01484-12. PMC 3486607. PMID 22926564 .
- ^ Jiang H, Taggart JE, Zhang X, Benbrook DM, Lind SE, Ding WQ (diciembre de 2011). "La nitroxolina (8-hidroxi-5-nitroquinolina) es un agente anticancerígeno más potente que el clioquinol (5-cloro-7-yodo-8-quinolina)". Cancer Letters . 312 (1): 11–17. doi :10.1016/j.canlet.2011.06.032. PMC 3395224 . PMID 21899946.
- ^ Mirković B, Renko M, Turk S, Sosič I, Jevnikar Z, Obermajer N, et al. (Agosto de 2011). "Nuevo mecanismo de inhibición de la catepsina B por el antibiótico nitroxolina y compuestos relacionados". ChemMedChem . 6 (8): 1351-1356. doi :10.1002/cmdc.201100098. PMID 21598397. S2CID 2963633.
- ^ Sosič I, Mirković B, Arenz K, Stefane B, Kos J, Gobec S (enero de 2013). "Desarrollo de nuevos inhibidores de la catepsina B: combinación de reemplazos bioisostéricos y diseño basado en la estructura para explorar las relaciones estructura-actividad de los derivados de nitroxolina". Journal of Medicinal Chemistry . 56 (2): 521–533. doi :10.1021/jm301544x. PMID 23252745.
- ^ Shim JS, Matsui Y, Bhat S, Nacev BA, Xu J, Bhang HE, et al. (diciembre de 2010). "Efecto de la nitroxolina en la angiogénesis y el crecimiento del cáncer de vejiga humano". Journal of the National Cancer Institute . 102 (24): 1855–1873. doi :10.1093/jnci/djq457. PMC 3001967 . PMID 21088277.
- ^ Bhat S, Shim JS, Zhang F, Chong CR, Liu JO (abril de 2012). "Las oxinas sustituidas inhiben la proliferación de células endoteliales y la angiogénesis". Química orgánica y biomolecular . 10 (15): 2979–2992. doi :10.1039/C2OB06978D. PMC 3767132 . PMID 22391578.
- ^ Laurie MT, White CV, Retallack H, Wu W, Moser MS, Sakanari JA, et al. (octubre de 2018). "La evaluación funcional de 2177 fármacos estadounidenses e internacionales identifica la quinolina nitroxolina como un potente agente amebicida contra el patógeno Balamuthia mandrillaris". mBio . 9 (5). doi :10.1128/mBio.02051-18. PMC 6212833 . PMID 30377287.
- ^ Kornei K (2023). "Un fármaco reutilizado combate a la ameba 'devoradora de cerebros'". Science. doi :10.1126/science.adh0048.
- ^ Spottiswoode N, Pet D, Kim A, Gruenberg K, Shah M, Ramachandran A, et al. (enero de 2023). "Tratamiento exitoso de la encefalitis amebiana granulomatosa por Balamuthia mandrillaris con nitroxolina". Enfermedades infecciosas emergentes . 29 (1): 197–201. doi :10.3201/eid2901.221531. PMC 9796214 . PMID 36573629.
- ^ "TWiP 222: Balamuthia en el cerebro con Natasha Spottiswoode". 31 de octubre de 2023.
