Neurotoxicidad

Este artículo incluye una lista de referencias generales , pero carece de suficientes citas en línea correspondientes . Por favor, ayude a mejorar este artículo introduciendo citas más precisas. ( Agosto de 2014 ) ( Aprenda cómo y cuándo eliminar este mensaje )

La neurotoxicidad es una forma de toxicidad en la que un agente biológico, químico o físico produce un efecto adverso en la estructura o función del sistema nervioso central y/o periférico . ^[1] Ocurre cuando la exposición a una sustancia –específicamente, una neurotoxina o neurotóxico– altera la actividad normal del sistema nervioso de tal manera que causa daño permanente o reversible al tejido nervioso . ^[1] Esto puede eventualmente alterar o incluso matar neuronas , que son células que transmiten y procesan señales en el cerebro y otras partes del sistema nervioso. La neurotoxicidad puede ser resultado de trasplantes de órganos , tratamiento de radiación , ciertas terapias farmacológicas , uso recreativo de drogas , exposición a metales pesados , mordeduras de ciertas especies de serpientes venenosas , pesticidas , ^{[2] [3]} ciertos solventes de limpieza industriales , ^[4] combustibles ^[5] y ciertas sustancias naturales. Los síntomas pueden aparecer inmediatamente después de la exposición o retrasarse. Pueden incluir debilidad o entumecimiento de las extremidades, pérdida de memoria, visión y/o intelecto, conductas obsesivas y/o compulsivas incontrolables, delirios, dolor de cabeza, problemas cognitivos y de conducta y disfunción sexual. La exposición crónica al moho en los hogares puede provocar neurotoxicidad que puede no aparecer hasta meses o años después de la exposición. ^[6] Todos los síntomas enumerados anteriormente son compatibles con la acumulación de micotoxinas del moho. ^[7]

El término neurotoxicidad implica la participación de una neurotoxina; sin embargo, el término neurotóxico puede usarse de manera más vaga para describir estados que se sabe que causan daño cerebral físico , pero en los que no se ha identificado una neurotoxina específica. ^{[ cita requerida ]}

La presencia de déficits neurocognitivos por sí sola no suele considerarse evidencia suficiente de neurotoxicidad, ya que muchas sustancias pueden perjudicar el rendimiento neurocognitivo sin provocar la muerte de las neuronas. Esto puede deberse a la acción directa de la sustancia, siendo el deterioro y los déficits neurocognitivos temporales y resolviéndose cuando la sustancia se elimina del cuerpo. En algunos casos, el nivel o el tiempo de exposición pueden ser críticos, y algunas sustancias solo se vuelven neurotóxicas en ciertas dosis o períodos de tiempo. Algunas de las toxinas cerebrales naturales más comunes que provocan neurotoxicidad como resultado del consumo de drogas a largo plazo son la beta amiloide (Aβ), el glutamato , la dopamina y los radicales de oxígeno . Cuando están presentes en altas concentraciones, pueden provocar neurotoxicidad y muerte ( apoptosis ). Algunos de los síntomas que resultan de la muerte celular incluyen pérdida del control motor, deterioro cognitivo y disfunción del sistema nervioso autónomo. Además, se ha descubierto que la neurotoxicidad es una de las principales causas de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA). ^{[ cita requerida ]}

Se ha descubierto que la beta amiloide (Aβ) causa neurotoxicidad y muerte celular en el cerebro cuando está presente en altas concentraciones. La Aβ es el resultado de una mutación que se produce cuando las cadenas de proteínas se cortan en los lugares equivocados, lo que da lugar a cadenas de diferentes longitudes que no se pueden utilizar. Por lo tanto, se dejan en el cerebro hasta que se descomponen, pero si se acumulan suficientes, forman placas que son tóxicas para las neuronas . La Aβ utiliza varias vías en el sistema nervioso central para causar la muerte celular. Un ejemplo es a través del receptor nicotínico de acetilcolina (nAchR), que es un receptor que se encuentra comúnmente a lo largo de las superficies de las células que responden a la estimulación de la nicotina, encendiéndolas o apagándolas. Se ha descubierto que la Aβ manipula el nivel de nicotina en el cerebro junto con la quinasa MAP , otro receptor de señalización, para causar la muerte celular. Otra sustancia química en el cerebro que la Aβ regula es la JNK ; esta sustancia química detiene la vía de las quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK), que normalmente funciona como control de la memoria en el cerebro. Como resultado, esta vía que favorece la memoria se detiene y el cerebro pierde la función esencial de la memoria. La pérdida de memoria es un síntoma de enfermedad neurodegenerativa , incluida la EA. Otra forma en que Aβ causa la muerte celular es a través de la fosforilación de AKT ; esto ocurre cuando el grupo fosfato se une a varios sitios de la proteína. Esta fosforilación permite que AKT interactúe con BAD , una proteína que se sabe que causa muerte celular. Por lo tanto, un aumento de Aβ da como resultado un aumento del complejo AKT/BAD, lo que a su vez detiene la acción de la proteína antiapoptótica Bcl-2 , que normalmente funciona para detener la muerte celular, lo que provoca una degradación acelerada de las neuronas y la progresión de la EA. ^{[ cita requerida ]}

El glutamato es una sustancia química que se encuentra en el cerebro y que , cuando se encuentra en altas concentraciones, supone una amenaza tóxica para las neuronas . Este equilibrio de concentración es extremadamente delicado y, por lo general, se encuentra en cantidades milimolares extracelularmente. Cuando se altera, se produce una acumulación de glutamato como resultado de una mutación en los transportadores de glutamato , que actúan como bombas para eliminar el glutamato de la sinapsis. Esto hace que la concentración de glutamato sea varias veces mayor en la sangre que en el cerebro; a su vez, el cuerpo debe actuar para mantener el equilibrio entre las dos concentraciones bombeando el glutamato fuera del torrente sanguíneo y hacia las neuronas del cerebro. En caso de mutación, los transportadores de glutamato no pueden bombear el glutamato de nuevo a las células; por lo tanto, se acumula una concentración más alta en los receptores de glutamato . Esto abre los canales iónicos, lo que permite que el calcio entre en la célula y causa excitotoxicidad. El glutamato provoca la muerte celular al activar los receptores de ácido N-metil-D-aspártico (NMDA); Estos receptores provocan una mayor liberación de iones de calcio (Ca ²⁺ ) en las células. Como resultado, la mayor concentración de Ca ²⁺ aumenta directamente el estrés en las mitocondrias , lo que da lugar a una fosforilación oxidativa excesiva y a la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) a través de la activación de la óxido nítrico sintasa , lo que en última instancia conduce a la muerte celular. También se descubrió que Aβ ayuda a esta vía de neurotoxicidad al aumentar la vulnerabilidad de las neuronas al glutamato. ^{[ cita requerida ]}

La formación de radicales de oxígeno en el cerebro se logra a través de la vía de la óxido nítrico sintasa (NOS). Esta reacción ocurre como respuesta a un aumento en la concentración de Ca ²⁺ dentro de una célula cerebral. Esta interacción entre el Ca ²⁺ y la NOS da como resultado la formación del cofactor tetrahidrobiopterina (BH4), que luego pasa de la membrana plasmática al citoplasma. Como paso final, la NOS se desfosforila produciendo óxido nítrico (NO), que se acumula en el cerebro, aumentando su estrés oxidativo . Hay varias ROS, incluyendo superóxido , peróxido de hidrógeno e hidroxilo , todas las cuales conducen a neurotoxicidad. Naturalmente, el cuerpo utiliza un mecanismo defensivo para disminuir los efectos fatales de las especies reactivas empleando ciertas enzimas para descomponer las ROS en pequeñas moléculas benignas de oxígeno simple y agua. Sin embargo, esta descomposición de las ROS no es completamente eficiente; algunos residuos reactivos quedan en el cerebro para acumularse, lo que contribuye a la neurotoxicidad y la muerte celular. El cerebro es más vulnerable al estrés oxidativo que otros órganos, debido a su baja capacidad oxidativa. Debido a que las neuronas se caracterizan por ser células postmitóticas , es decir, que viven con el daño acumulado a lo largo de los años, la acumulación de ROS es fatal. Por lo tanto, el aumento de los niveles de ROS envejece las neuronas, lo que conduce a la aceleración de los procesos neurodegenerativos y, en última instancia, al avance de la enfermedad de Alzheimer.

El metabolito autotoxina de la dopamina producido endógenamente, el 3,4-dihidroxifenilacetaldehído (DOPAL), es un potente inductor de la muerte celular programada (apoptosis) en las neuronas dopaminérgicas. ^[8] El DOPAL puede desempeñar un papel importante en la patología de la enfermedad de Parkinson . ^{[9] [10]}

Ciertos fármacos, el más famoso de los cuales es el pesticida y metabolito MPP+ (1-metil-4-fenilpiridin-1-io) pueden inducir la enfermedad de Parkinson al destruir neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra . ^[11] El MPP+ interactúa con la cadena de transporte de electrones en las mitocondrias para generar especies reactivas de oxígeno que causan daño oxidativo generalizado y, en última instancia, muerte celular. ^{[12] [13]} El MPP+ es producido por la monoaminooxidasa B como un metabolito de MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) , y su toxicidad es particularmente significativa para las neuronas dopaminérgicas debido a un transportador activo en aquellas células que lo llevan al citoplasma. ^[13] La neurotoxicidad del MPP+ se investigó por primera vez después de que el MPTP se produjera como un contaminante en la petidina sintetizada por un estudiante de posgrado en química, que se inyectó el fármaco contaminado y desarrolló Parkinson manifiesto en cuestión de semanas. ^{[12] [11]} El descubrimiento del mecanismo de toxicidad fue un avance importante en el estudio de la enfermedad de Parkinson, y el compuesto ahora se utiliza para inducir la enfermedad en animales de investigación. ^{[11] [14]}

El pronóstico depende de la duración y el grado de exposición y de la gravedad de la lesión neurológica. En algunos casos, la exposición a neurotoxinas o neurotóxicos puede ser mortal. En otros, los pacientes pueden sobrevivir pero no recuperarse por completo. En otras situaciones, muchas personas se recuperan completamente después del tratamiento. ^[15]

La palabra neurotoxicidad ( / ˌnʊər oʊtɒkˈsɪsɪt i / ) utiliza formas combinadas de neuro- + tox- + -icity , dando como resultado " envenenamiento del tejido nervioso " .

Scholia tiene un perfil de neurotoxicidad (Q3338704).

• Akaike, Akinori; Takada-Takatori, Yuki; Kume, Toshiaki; Izumi, Yasuhiko (enero de 2010). "Mecanismos de los efectos neuroprotectores de los inhibidores de la nicotina y la acetilcolinesterasa: papel de los receptores α4 y α7 en la neuroprotección". Journal of Molecular Neuroscience . 40 (1–2): 211–216. doi :10.1007/s12031-009-9236-1. PMID  19714494. S2CID  7279060.
• Buckingham, Steven D.; Jones, Andrew K.; Brown, Laurence A.; Sattelle, David B. (marzo de 2009). "Señalización del receptor nicotínico de acetilcolina: funciones en la enfermedad de Alzheimer y neuroprotección amiloide". Pharmacological Reviews . 61 (1): 39–61. doi :10.1124/pr.108.000562. PMC  2830120 . PMID  19293145.
• Huber, Anke; Stuchbury, Grant; Burkle, Alexander; Burnell, Jim; Munch, Gerald (1 de febrero de 2006). "Terapias neuroprotectoras para la enfermedad de Alzheimer". Current Pharmaceutical Design . 12 (6): 705–717. doi :10.2174/138161206775474251. PMID  16472161.
• Takada-Takatori, Yuki; Kume, Toshiaki; Izumi, Yasuhiko; Ohgi, Yuta; Niidome, Tetsuhiro; Fujii, Takeshi; Sugimoto, Hachiro; Akaike, Akinori (2009). "Funciones de los receptores nicotínicos en la neuroprotección inducida por inhibidores de la acetilcolinesterasa y la regulación positiva de los receptores nicotínicos". Boletín biológico y farmacéutico . 32 (3): 318–324. doi : 10.1248/bpb.32.318 . PMID  19252271.
• Takada-Takatori, Yuki; Kume, Toshiaki; Sugimoto, Mitsuhiro; Katsuki, Hiroshi; Sugimoto, Hachiro; Akaike, Akinori (septiembre de 2006). "Los inhibidores de la acetilcolinesterasa utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer previenen la neurotoxicidad del glutamato a través de los receptores nicotínicos de acetilcolina y la cascada de la fosfatidilinositol 3-quinasa". Neurofarmacología . 51 (3): 474–486. doi :10.1016/j.neuropharm.2006.04.007. PMID  16762377. S2CID  31409248.
• Shimohama, Shun (2009). "Neuroprotección mediada por el receptor nicotínico en modelos de enfermedades neurodegenerativas". Boletín biológico y farmacéutico . 32 (3): 332–336. doi : 10.1248/bpb.32.332 . PMID  19252273.
• Ryan, Melody; Kennedy, Kara A. (2009). "Efectos neurotóxicos de los agentes farmacéuticos II: agentes psiquiátricos". Neurotoxicología clínica . págs. 348–357. doi :10.1016/B978-032305260-3.50037-X. ISBN 978-0-323-05260-3.
• Lerner, David P.; Tadevosyan, Aleksey; Burns, Joseph D. (1 de noviembre de 2020). "Encefalopatía subaguda inducida por toxinas". Clínicas neurológicas . 38 (4): 799–824. doi :10.1016/j.ncl.2020.07.006. PMID  33040862. S2CID  222301922.