Mutageno
Agente físico o químico que aumenta la tasa de mutación genética.
Pictograma internacional para productos químicos sensibilizantes, mutagénicos, cancerígenos o tóxicos para la reproducción .

En genética , un mutágeno es un agente físico o químico que cambia permanentemente el material genético , generalmente el ADN , en un organismo y, por lo tanto, aumenta la frecuencia de mutaciones por encima del nivel de fondo natural. Dado que muchas mutaciones pueden causar cáncer en animales, dichos mutágenos pueden ser carcinógenos , aunque no todos necesariamente lo son. Todos los mutágenos tienen firmas mutacionales características y algunas sustancias químicas se vuelven mutagénicas a través de procesos celulares.

El proceso de modificación del ADN se denomina mutagénesis . No todas las mutaciones son causadas por mutágenos: las llamadas "mutaciones espontáneas" ocurren debido a la hidrólisis espontánea , errores en la replicación , reparación y recombinación del ADN .

Descubrimiento

Los primeros mutágenos que se identificaron fueron los carcinógenos , sustancias que se demostró que estaban relacionadas con el cáncer . Los tumores se describieron más de 2000 años antes del descubrimiento de los cromosomas y el ADN ; en el año 500 a. C., el médico griego Hipócrates nombró a los tumores que se parecían a un cangrejo karkinos (de donde se deriva la palabra "cáncer" a través del latín), que significa cangrejo. [1] En 1567, el médico suizo Paracelso sugirió que una sustancia no identificada en el mineral extraído (identificada como gas radón en los tiempos modernos) causaba una enfermedad debilitante en los mineros, [2] y en Inglaterra, en 1761, John Hill hizo el primer vínculo directo del cáncer con sustancias químicas al señalar que el uso excesivo de rapé puede causar cáncer nasal. [3] En 1775, Sir Percivall Pott escribió un artículo sobre la alta incidencia de cáncer de escroto en los deshollinadores y sugirió el hollín de las chimeneas como la causa del cáncer de escroto. [4] En 1915, Yamagawa e Ichikawa demostraron que la aplicación repetida de alquitrán de hulla en las orejas de conejo producía cáncer maligno. [5] Posteriormente, en la década de 1930, el componente cancerígeno del alquitrán de hulla se identificó como un hidrocarburo poliaromático (HAP), el benzo[a]pireno . [2] [6] Los hidrocarburos poliaromáticos también están presentes en el hollín, que se sugirió como agente causante del cáncer más de 150 años antes.

La asociación de la exposición a la radiación y el cáncer se había observado ya en 1902, seis años después del descubrimiento de los rayos X por Wilhelm Röntgen y la radiactividad por Henri Becquerel . [7] Georgii Nadson y German Filippov fueron los primeros que crearon hongos mutantes bajo radiación ionizante en 1925. [8] [9] La propiedad mutagénica de los mutágenos se demostró por primera vez en 1927, cuando Hermann Muller descubrió que los rayos X pueden causar mutaciones genéticas en moscas de la fruta , produciendo mutantes fenotípicos , así como cambios observables en los cromosomas, [10] [11] visibles debido a la presencia de cromosomas "politénicos" agrandados en las glándulas salivales de la mosca de la fruta. [12] Su colaborador Edgar Altenburg también demostró el efecto mutacional de la radiación UV en 1928. [13] Muller continuó utilizando rayos X para crear mutantes de Drosophila que utilizó en sus estudios de genética . [14] También descubrió que los rayos X no solo mutan genes en las moscas de la fruta, [10] sino que también tienen efectos en la composición genética de los humanos. [15] [ se necesita una mejor fuente ] Un trabajo similar de Lewis Stadler también mostró el efecto mutacional de los rayos X en la cebada en 1928, [16] y la radiación ultravioleta (UV) en el maíz en 1936. [17] El efecto de la luz solar ya se había observado en el siglo XIX, donde se descubrió que los trabajadores rurales al aire libre y los marineros eran más propensos al cáncer de piel. [18]

No se demostró que los mutágenos químicos causaran mutaciones hasta la década de 1940, cuando Charlotte Auerbach y JM Robson descubrieron que el gas mostaza puede causar mutaciones en las moscas de la fruta. [19] Desde entonces se han identificado una gran cantidad de mutágenos químicos, especialmente después del desarrollo de la prueba de Ames en la década de 1970 por Bruce Ames que detecta mutágenos y permite la identificación preliminar de carcinógenos. [20] [21] Los primeros estudios de Ames mostraron que alrededor del 90% de los carcinógenos conocidos pueden identificarse en la prueba de Ames como mutagénicos (sin embargo, estudios posteriores dieron cifras más bajas), [22] [23] [24] y ~80% de los mutágenos identificados a través de la prueba de Ames también pueden ser carcinógenos. [24] [25]

Diferencia entre mutágenos y carcinógenos

Los mutágenos no son necesariamente carcinógenos, y viceversa. La azida sódica , por ejemplo, puede ser mutagénica (y altamente tóxica), pero no se ha demostrado que sea cancerígena. [26] Mientras tanto, los compuestos que no son directamente mutagénicos pero estimulan el crecimiento celular, lo que puede reducir la eficacia de la reparación del ADN y aumentar indirectamente la posibilidad de mutaciones y, por lo tanto, la de cáncer. [27] Un ejemplo de esto serían los esteroides anabólicos , que estimulan el crecimiento de la glándula prostática y aumentan el riesgo de cáncer de próstata, entre otros. [28] Otros carcinógenos pueden causar cáncer a través de una variedad de mecanismos sin producir mutaciones, como la promoción de tumores , la inmunosupresión que reduce la capacidad de combatir las células cancerosas o los patógenos que pueden causar cáncer, la alteración del sistema endocrino (por ejemplo, en el cáncer de mama), la toxicidad específica del tejido y la inflamación (por ejemplo, en el cáncer colorrectal). [29]

Diferencia entre mutágenos y agentes que dañan el ADN

Un agente que daña el ADN es un agente que causa un cambio en la estructura del ADN que no se replica cuando el ADN se replica . [30] Los ejemplos de daño al ADN incluyen una adición química o interrupción de una base de nucleótido en el ADN (generando un nucleótido o fragmento de nucleótido anormal), o una rotura en una o ambas hebras del ADN. Cuando se replica el ADN dúplex que contiene una base dañada, se puede insertar una base incorrecta en la hebra recién sintetizada opuesta a la base dañada en la hebra plantilla complementaria, y esto puede convertirse en una mutación en la siguiente ronda de replicación. También una rotura de doble hebra de ADN puede repararse mediante un proceso inexacto que conduce a un par de bases alterado, una mutación. Sin embargo, las mutaciones y los daños al ADN difieren de una manera fundamental: las mutaciones pueden, en principio, replicarse cuando el ADN se replica, mientras que los daños al ADN no se replican necesariamente. Por lo tanto, los agentes que dañan el ADN a menudo causan mutaciones como consecuencia secundaria, pero no todos los daños al ADN conducen a la mutación y no todas las mutaciones surgen de un daño al ADN. [30] El término genotóxico significa tóxico (dañino) para el ADN.

Efectos

Los mutágenos pueden causar cambios en el ADN y, por lo tanto, son genotóxicos . Pueden afectar la transcripción y replicación del ADN, lo que en casos graves puede provocar la muerte celular. El mutágeno produce mutaciones en el ADN, y una mutación perjudicial puede dar lugar a una función aberrante, deteriorada o pérdida de la función de un gen en particular, y la acumulación de mutaciones puede provocar cáncer. Por lo tanto, los mutágenos también pueden ser carcinógenos. Sin embargo, algunos mutágenos ejercen su efecto mutagénico a través de sus metabolitos y, por lo tanto, el hecho de que dichos mutágenos se vuelvan realmente cancerígenos puede depender de los procesos metabólicos de un organismo, y un compuesto que se ha demostrado que es mutagénico en un organismo puede no ser necesariamente cancerígeno en otro. [31]

Los distintos mutágenos actúan de forma diferente sobre el ADN. Los mutágenos potentes pueden provocar inestabilidad cromosómica, [32] causando roturas cromosómicas y reordenamientos de los cromosomas, como translocación , deleción e inversión . Estos mutágenos se denominan clastógenos .

Los mutágenos también pueden modificar la secuencia de ADN; los cambios en las secuencias de ácidos nucleicos por mutaciones incluyen la sustitución de pares de bases de nucleótidos e inserciones y deleciones de uno o más nucleótidos en las secuencias de ADN. Aunque algunas de estas mutaciones son letales o causan enfermedades graves, muchas tienen efectos menores ya que no dan lugar a cambios de residuos que tengan un efecto significativo en la estructura y función de las proteínas . Muchas mutaciones son mutaciones silenciosas , que no causan ningún efecto visible, ya sea porque ocurren en secuencias no codificantes o no funcionales, o no cambian la secuencia de aminoácidos debido a la redundancia de codones . [33] Algunos mutágenos pueden causar aneuploidía y cambiar el número de cromosomas en la célula. Se conocen como aneuploidógenos. [34]

En la prueba de Ames, en la que se utilizan concentraciones variables de la sustancia química, la curva de respuesta a la dosis obtenida es casi siempre lineal, lo que sugiere que puede no haber un umbral para la mutagénesis. También se obtienen resultados similares en estudios con radiaciones, lo que indica que puede no haber un umbral seguro para los mutágenos. Sin embargo, el modelo sin umbral es cuestionado y algunos argumentan que el umbral para la mutagénesis depende de la tasa de dosis . [35] [10] Algunos han propuesto que un nivel bajo de algunos mutágenos puede estimular los procesos de reparación del ADN y, por lo tanto, puede no ser necesariamente dañino. Enfoques más recientes con métodos analíticos sensibles han demostrado que puede haber respuestas a la dosis no lineales o bilineales para los efectos genotóxicos, y que la activación de las vías de reparación del ADN puede prevenir la aparición de mutaciones derivadas de una dosis baja de mutágeno. [36]

Tipos

Los mutágenos pueden ser de origen físico, químico o biológico. Pueden actuar directamente sobre el ADN, causando daño directo al ADN, y la mayoría de las veces resultan en un error de replicación. Sin embargo, algunos pueden actuar sobre el mecanismo de replicación y la partición cromosómica. Muchos mutágenos no son mutagénicos por sí mismos, pero pueden formar metabolitos mutagénicos a través de procesos celulares, por ejemplo, a través de la actividad del sistema del citocromo P450 y otras oxigenasas como la ciclooxigenasa . [37] Estos mutágenos se denominan promutágenos. [38]

Mutágenos físicos

Mutágenos químicos

Un aducto de ADN (en el centro) del metabolito mutagénico del benzo[ a ]pireno del humo del tabaco

Los mutágenos químicos dañan el ADN de forma directa o indirecta. En base a esto, se dividen en dos tipos:

Mutágenos químicos de acción directa

Dañan directamente el ADN, pero pueden o no sufrir metabolismo para producir promutágenos (metabolitos que pueden tener mayor potencial mutagénico que sus sustratos).

  • Especies reactivas de oxígeno (ROS): pueden ser superóxido , radicales hidroxilo y peróxido de hidrógeno , y una gran cantidad de estas especies altamente reactivas se generan por procesos celulares normales, por ejemplo, como subproductos del transporte de electrones mitocondrial o la peroxidación lipídica . Como ejemplo de este último, el ácido 15-hidroperoxieicosatetraenoico, un producto natural de las ciclooxigenasas y lipoxigenasas celulares, se descompone para formar 4-hidroxi-2( E )-nonenal, 4-hidroperoxi-2( E )-nonenal, 4-oxo-2( E )-nonenal y cis -4,5-epoxi-2( E )-decanal; estos electrófilos bifuncionales son mutagénicos en células de mamíferos y pueden contribuir al desarrollo y/o progresión de cánceres humanos (ver Ácido 15-hidroxiicosatetraenoico ). [39] Varios mutágenos también pueden generar estas ROS, que pueden dar lugar a la producción de muchos aductos de bases, así como a roturas y enlaces cruzados de la cadena de ADN.
  • Agentes desaminantes , por ejemplo el ácido nitroso , que puede causar mutaciones de transición al convertir la citosina en uracilo .
  • Los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), cuando se activan a diol-epóxidos, pueden unirse al ADN y formar aductos.
  • Agentes alquilantes como la etilnitrosourea . Los compuestos transfieren grupos metilo o etilo a bases o a los grupos fosfato de la cadena principal. La guanina, cuando se alquila, puede estar mal apareada con la timina. Algunas pueden causar enlaces cruzados y roturas del ADN. Las nitrosaminas son un grupo importante de mutágenos que se encuentran en el tabaco y también pueden formarse en carnes y pescados ahumados a través de la interacción de las aminas de los alimentos con los nitritos añadidos como conservantes. Otros agentes alquilantes incluyen el gas mostaza y el cloruro de vinilo .
  • Las aminas y amidas aromáticas se han asociado con la carcinogénesis desde 1895, cuando el médico alemán Ludwig Rehn observó una alta incidencia de cáncer de vejiga entre los trabajadores de la industria alemana de tintes sintéticos de aminas aromáticas. El 2-acetilaminofluoreno , utilizado originalmente como pesticida pero que también se puede encontrar en la carne cocida, puede causar cáncer de vejiga, hígado, oído, intestino, tiroides y mama.
  • Los alcaloides de las plantas, como los de las especies Vinca , [40] pueden convertirse mediante procesos metabólicos en mutágenos o carcinógenos activos.
  • Bromo y algunos compuestos que contienen bromo en su estructura química. [41]
  • Azida de sodio , una sal de azida que es un reactivo común en la síntesis orgánica y un componente en muchos sistemas de bolsas de aire de automóviles.
  • El psoraleno combinado con radiación ultravioleta provoca la reticulación del ADN y, por tanto, la rotura de los cromosomas.
  • Benceno , disolvente industrial y precursor en la producción de fármacos, plásticos, caucho sintético y colorantes.
  • Trióxido de cromo , una sustancia altamente tóxica y oxidante utilizada en galvanoplastia. [42]

Mutágenos químicos que actúan indirectamente

No son necesariamente mutagénicos por sí mismos, pero producen compuestos mutagénicos promutágenos a través de procesos metabólicos en las células.

Algunos mutágenos químicos también requieren la activación con luz ultravioleta o visible para su efecto mutagénico. Estos son losfotomutágenos , que incluyen furocumarinas y limettina . [46]

Análogos de base

Agentes intercalantes

Rieles

Muchos metales, como el arsénico , el cadmio , el cromo , el níquel y sus compuestos pueden ser mutagénicos, pero pueden actuar, sin embargo, a través de varios mecanismos diferentes. [47] El arsénico, el cromo, el hierro y el níquel pueden estar asociados con la producción de ROS, y algunos de estos también pueden alterar la fidelidad de la replicación del ADN. El níquel también puede estar relacionado con la hipermetilación del ADN y la desacetilación de histonas , mientras que algunos metales como el cobalto , el arsénico, el níquel y el cadmio también pueden afectar los procesos de reparación del ADN, como la reparación de desajustes del ADN y la reparación por escisión de bases y nucleótidos . [48]

Agentes biológicos

  • Transposones , una sección de ADN que experimenta una reubicación/multiplicación autónoma de fragmentos. Su inserción en el ADN cromosómico altera elementos funcionales de los genes.
  • Oncovirus : el ADN del virus puede insertarse en el genoma y alterar la función genética. Vilhelm Ellermann y Oluf Bang sugirieron que los agentes infecciosos causan cáncer en 1908 [49] y en 1911 Peyton Rous , que descubrió el virus del sarcoma de Rous [50] .
  • Bacterias : algunas bacterias como Helicobacter pylori causan inflamación durante la cual se producen especies oxidativas, que causan daño al ADN y reducen la eficiencia de los sistemas de reparación del ADN, aumentando así la mutación.

Protección

Las frutas y verduras son ricas en antioxidantes.

Los antioxidantes son un grupo importante de compuestos anticancerígenos que pueden ayudar a eliminar ROS o sustancias químicas potencialmente dañinas. Estos se pueden encontrar de forma natural en frutas y verduras . [51] Ejemplos de antioxidantes son la vitamina A y sus precursores carotenoides , la vitamina C , la vitamina E , los polifenoles y varios otros compuestos. El β-caroteno es el compuesto de color rojo anaranjado que se encuentra en verduras como las zanahorias y los tomates . La vitamina C puede prevenir algunos tipos de cáncer al inhibir la formación de compuestos mutagénicos N-nitroso (nitrosamina). También se ha demostrado que los flavonoides , como el EGCG en el té verde , son antioxidantes eficaces y pueden tener propiedades anticancerígenas. Los estudios epidemiológicos indican que una dieta rica en frutas y verduras se asocia con una menor incidencia de algunos tipos de cáncer y una mayor esperanza de vida, [52] sin embargo, la eficacia de los suplementos antioxidantes en la prevención del cáncer en general sigue siendo objeto de cierto debate. [52] [53]

Otros productos químicos pueden reducir la mutagénesis o prevenir el cáncer a través de otros mecanismos, aunque para algunos puede que no se sepa con certeza el mecanismo preciso de su propiedad protectora. El selenio , que está presente como micronutriente en las verduras, es un componente de importantes enzimas antioxidantes como la glutatión peroxidasa. Muchos fitonutrientes pueden contrarrestar el efecto de los mutágenos; por ejemplo, se ha demostrado que el sulforafano presente en verduras como el brócoli protege contra el cáncer de próstata . [54] Otros que pueden ser eficaces contra el cáncer incluyen el indol-3-carbinol de las verduras crucíferas y el resveratrol del vino tinto. [55]

Una medida de precaución eficaz que una persona puede adoptar para protegerse es limitar la exposición a agentes mutágenos como las radiaciones ultravioleta y el humo del tabaco. En Australia, donde las personas de piel clara suelen estar expuestas a una fuerte luz solar, el melanoma es el cáncer que se diagnostica con mayor frecuencia en personas de entre 15 y 44 años. [56] [57]

En 1981, el análisis epidemiológico humano realizado por Richard Doll y Richard Peto indicó que fumar causaba el 30% de los cánceres en los EE. UU. [58] También se cree que la dieta causa una cantidad significativa de cáncer, y se ha estimado que alrededor del 32% de las muertes por cáncer pueden evitarse mediante la modificación de la dieta. [59] Los mutágenos identificados en los alimentos incluyen micotoxinas de alimentos contaminados con crecimientos de hongos, como aflatoxinas que pueden estar presentes en maní y maíz contaminados; aminas heterocíclicas generadas en la carne cuando se cocina a alta temperatura; HAP en carne carbonizada y pescado ahumado, así como en aceites, grasas, pan y cereales; [60] y nitrosaminas generadas a partir de nitritos utilizados como conservantes de alimentos en carnes curadas como el tocino ( el ascorbato , que se agrega a las carnes curadas, sin embargo, reduce la formación de nitrosaminas). [51] Los alimentos ricos en almidón demasiado dorados, como el pan, las galletas y las patatas, pueden generar acrilamida , una sustancia química que, según estudios realizados con animales, provoca cáncer. [61] [62] El consumo excesivo de alcohol también se ha relacionado con el cáncer; los posibles mecanismos de su carcinogenicidad incluyen la formación del posible mutágeno acetaldehído y la inducción del sistema del citocromo P450 , que se sabe que produce compuestos mutagénicos a partir de promutágenos. [63]

En el caso de ciertos mutágenos, como productos químicos peligrosos y materiales radiactivos, así como agentes infecciosos que se sabe que causan cáncer, son necesarias legislaciones gubernamentales y organismos reguladores para su control. [64]

Sistemas de prueba

Se han desarrollado muchos sistemas diferentes para detectar mutágenos. [65] [66] Los sistemas animales pueden reflejar con mayor precisión el metabolismo humano, sin embargo, son costosos y demandan mucho tiempo (pueden tardar alrededor de tres años en completarse), por lo que no se utilizan como una primera prueba de detección de mutagenicidad o carcinogenicidad.

Bacteriano

  • Prueba de Ames : es la prueba más utilizada y se utilizan cepas de Salmonella typhimurium deficientes en la biosíntesis de histidina . La prueba busca mutantes que puedan revertirse al tipo salvaje. Es una prueba inicial fácil, económica y conveniente para detectar mutágenos.
  • Resistencia a la 8-azaguanina en S. typhimurium : similar a la prueba de Ames, pero en lugar de una mutación inversa, busca una mutación directa que confiera resistencia a la 8-azaguanina en una cepa revertiente a la histidina.
  • Sistemas de Escherichia coli : se han modificado los sistemas de detección de mutaciones tanto directas como inversas para su uso en E. coli . El mutante deficiente en triptófano se utiliza para la mutación inversa, mientras que la utilidad de la galactosa o la resistencia al 5-metiltriptófano se pueden utilizar para la mutación directa.
  • Reparación del ADN : las cepas de E. coli y Bacillus subtilis deficientes en la reparación del ADN pueden usarse para detectar mutágenos por su efecto sobre el crecimiento de estas células a través del daño al ADN.

Levadura

Se han desarrollado sistemas similares a la prueba de Ames en levaduras. Generalmente se utiliza Saccharomyces cerevisiae . Estos sistemas pueden detectar mutaciones directas e inversas, así como eventos recombinantes.

Drosophila

Prueba letal recesiva ligada al sexo : en esta prueba se utilizan machos de una cepa con cuerpos amarillos. El gen del cuerpo amarillo se encuentra en el cromosoma X. Las moscas de la fruta se alimentan con una dieta de la sustancia de prueba y las progenies se separan por sexo. Los machos supervivientes se cruzan con las hembras de la misma generación y, si no se detectan machos con cuerpos amarillos en la segunda generación, esto indicaría que se ha producido una mutación letal en el cromosoma X.

Ensayos de plantas

Plantas como Zea mays , Arabidopsis thaliana y Tradescantia se han utilizado en diversos ensayos de prueba para determinar la mutagenicidad de sustancias químicas.

Ensayo de cultivo celular

Se pueden utilizar líneas celulares de mamíferos, como las células V79 de hámster chino, las células de ovario de hámster chino (CHO) o las células de linfoma de ratón, para analizar la mutagénesis. Dichos sistemas incluyen el ensayo HPRT para la resistencia a la 8-azaguanina o la 6-tioguanina y el ensayo de resistencia a la ouabaína (OUA) .

Los hepatocitos primarios de rata también pueden utilizarse para medir la reparación del ADN después de un daño en el ADN. Los mutágenos pueden estimular la síntesis de ADN no programada que da como resultado material nuclear más teñido en las células después de la exposición a mutágenos.

Sistemas de verificación de cromosomas

Estos sistemas comprueban los cambios a gran escala en los cromosomas y pueden utilizarse con cultivos celulares o en pruebas con animales. Los cromosomas se tiñen y se observan para detectar cualquier cambio. El intercambio de cromátidas hermanas es un intercambio simétrico de material cromosómico entre cromátidas hermanas y puede estar correlacionado con el potencial mutagénico o carcinógeno de una sustancia química. En la prueba de micronúcleos , se examinan las células en busca de micronúcleos, que son fragmentos o cromosomas que quedan en la anafase y, por lo tanto, es una prueba para agentes clastogénicos que causan roturas cromosómicas. Otras pruebas pueden comprobar diversas aberraciones cromosómicas, como huecos y deleciones cromátidas y cromosómicas, translocaciones y ploidía.

Sistemas de prueba con animales

Los roedores se utilizan generalmente en los ensayos con animales . Los productos químicos que se someten a ensayo se administran normalmente en la comida y en el agua de bebida, pero a veces por aplicación dérmica, por sonda o por inhalación, y se llevan a cabo durante la mayor parte de la vida de los roedores. En los ensayos que comprueban la presencia de carcinógenos, primero se determina la dosis máxima tolerada, luego se administra un rango de dosis a unos 50 animales a lo largo de la vida teórica del animal de dos años. Después de la muerte, los animales son examinados para detectar signos de tumores. Sin embargo, las diferencias en el metabolismo entre ratas y humanos significan que los humanos pueden no responder exactamente de la misma manera al mutágeno, y las dosis que producen tumores en los ensayos con animales también pueden ser irrazonablemente altas para un humano, es decir, la cantidad equivalente necesaria para producir tumores en humanos puede exceder con creces lo que una persona podría encontrar en la vida real.

También se pueden utilizar ratones con mutaciones recesivas para un fenotipo visible para comprobar la presencia de mutágenos. Las hembras con mutación recesiva cruzadas con machos de tipo salvaje producirían el mismo fenotipo que el de tipo salvaje, y cualquier cambio observable en el fenotipo indicaría que se ha producido una mutación inducida por el mutágeno.

Los ratones también pueden utilizarse para ensayos de letalidad dominante en los que se controlan las muertes embrionarias tempranas. Los ratones machos se tratan con sustancias químicas en prueba, se aparean con hembras y las hembras se sacrifican antes del parto y se cuentan las muertes fetales tempranas en los cuernos uterinos .

Otro método para probar mutágenos es el ensayo con ratones transgénicos que utiliza una cepa de ratón infectada con un vector viral. Primero se trata a los animales con el mutágeno sospechoso, luego se aísla el ADN del ratón y se recupera el segmento del fago y se lo utiliza para infectar E. coli . Utilizando un método similar al de la prueba de cribado azul-blanco , las placas formadas con ADN que contiene la mutación son blancas, mientras que las que no la contienen son azules.

En la terapia contra el cáncer

Muchos mutágenos son altamente tóxicos para las células en proliferación y se utilizan a menudo para destruir las células cancerosas. Los agentes alquilantes como la ciclofosfamida y el cisplatino , así como los agentes intercalantes como la daunorrubicina y la doxorrubicina, se pueden utilizar en la quimioterapia . Sin embargo, debido a su efecto sobre otras células que también se dividen rápidamente, pueden tener efectos secundarios como la caída del cabello y las náuseas. La investigación sobre terapias mejor dirigidas puede reducir estos efectos secundarios. Las radiaciones ionizantes se utilizan en la radioterapia .

En la ficción

En la ciencia ficción , los mutágenos se representan a menudo como sustancias que son capaces de cambiar por completo la forma del receptor o concederle superpoderes. Las radiaciones poderosas son los agentes de mutación de los superhéroes de Los Cuatro Fantásticos , Daredevil y Hulk de Marvel Comics , mientras que en la franquicia de las Tortugas Ninja el "limo" MUTÁGENO de Inhumans es la Niebla Terrigen . Los mutágenos también aparecen en videojuegos como Cyberia , System Shock , The Witcher , Metroid Prime: Trilogy , Resistance: Fall of Man , Resident Evil , Infamous , Freedom Force , Command & Conquer , Gears of War 3 , StarCraft , BioShock , Fallout , Underrail y Maneater . En las películas de "monstruos nucleares" de la década de 1950, la radiación nuclear muta a los humanos y a los insectos comunes a menudo hasta alcanzar un tamaño y una agresividad enormes; estas películas incluyen Godzilla , Them! , El ataque de la mujer de 50 pies , ¡Tarántula! y El asombroso hombre colosal .

Véase también

Referencias

  1. ^ Papavramidou N, Papavramidis T, Demetriou T (marzo de 2010). "Métodos griegos y grecorromanos antiguos en el tratamiento quirúrgico moderno del cáncer". Anales de oncología quirúrgica . 17 (3): 665–7. doi :10.1245/s10434-009-0886-6. PMC  2820670 . PMID  20049643.
  2. ^ ab Luch, A. "Naturaleza y crianza: lecciones de la carcinogénesis química: carcinógenos químicos: del pasado al presente" . www.medscape.com . Archivado desde el original el 19 de marzo de 2011.
  3. ^ Hill J (1761). Precauciones contra el uso inmoderado del tabaco rapé: fundadas en las cualidades conocidas de la planta del tabaco y los efectos que debe producir cuando se ingiere de esta manera, y reforzadas por ejemplos de personas que han perecido miserablemente a causa de enfermedades ocasionadas o que se han vuelto incurables por su uso. Londres: Impreso para Baldwin R y Jackson J.
  4. ^ Brown JR, Thornton JL (enero de 1957). "Percivall Pott (1714-1788) y el cáncer de escroto de los deshollinadores". British Journal of Industrial Medicine . 14 (1): 68–70. doi :10.1136/oem.14.1.68. PMC 1037746 . PMID  13396156. 
  5. ^ Yamagawa K, Ichikawa K (1915). "Experimentelle Studie über die Pathogenese der Epithelialgeschwülste". Mitteilungen aus der Medizinischen Fakultät der Kaiserlichen Universität zu Tokyo . 15 : 295–344. doi :10.11501/1675887.
  6. ^ Cook JW, Hewett CL, Hieger I (1933). "El aislamiento de un hidrocarburo cancerígeno a partir de alquitrán de hulla". J. Chem. Soc. 24 : 395–405. doi :10.1039/JR9330000395.
  7. ^ Kathren RL (diciembre de 2002). "Desarrollo histórico del modelo dosis-respuesta lineal sin umbral aplicado a la radiación". Revista de Derecho de la Universidad de New Hampshire . 1 (1).
  8. ^ ""Rastro ruso" en el descubrimiento de la estructura del ADN". SCIENCE First Hand . Vol. 3, no. N2. INFOLIO. 2004. Archivado desde el original el 18 de agosto de 2017.
  9. ^ Böhme H (1961). "Angewandte Mikrobiologie". En Bünning E, Gäumann E (eds.). Bericht über das Jahr 1960 (en alemán). vol. 23. Berlín: Springer Verlag. págs. 502–509. doi :10.1007/978-3-642-94810-7_40. ISBN 978-3-642-94811-4. Bereits kurz nach der Entdeckung der Möglichkeit einer Auslösung von Mutationen durch ionisierende Strahlen (Nadson u. Filippov 1925, 1928; Muller 1927)
  10. ^ abc Calabrese EJ (diciembre de 2011). "La conferencia Nobel de Muller sobre la relación dosis-respuesta a la radiación ionizante: ¿ideología o ciencia?" (PDF) . Archivos de toxicología . 85 (12): 1495–8. doi :10.1007/s00204-011-0728-8. PMID  21717110. S2CID  4708210. Archivado (PDF) del original el 2 de agosto de 2017.
  11. ^ Muller HJ (julio de 1927). "Transmutación artificial del gen" (PDF) . Science . 66 (1699): 84–7. Bibcode :1927Sci....66...84M. doi :10.1126/science.66.1699.84. PMID  17802387. Archivado (PDF) desde el original el 30 de octubre de 2012.
  12. ^ Griffiths AJ, Wessler SR, Carroll SB, Doebley J (2012). Introducción al análisis genético (10.ª ed.). WH Freeman. pág. 255. ISBN 978-1-4292-7634-4.
  13. ^ Altenburg E (1928). "El límite de frecuencia de radiación eficaz para producir mutaciones". Am. Nat. 62 (683): ​​540–545. doi :10.1086/280230. JSTOR  2457052. S2CID  83653780.
  14. ^ Crow JF, Abrahamson S (diciembre de 1997). "Hace setenta años: la mutación se vuelve experimental". Genética . 147 (4): 1491–6. doi :10.1093/genetics/147.4.1491. PMC 1208325 . PMID  9409815. 
  15. ^ Campbell NA, Reece JB (2005). Biología (7ª ed.). San Francisco, CA: Pearson Education, Inc. ISBN 978-0-8053-7146-8.
  16. ^ Stadler LJ (agosto de 1928). "Mutaciones en la cebada inducidas por rayos X y radio". Science . 68 (1756): 186–7. Bibcode :1928Sci....68..186S. doi :10.1126/science.68.1756.186. PMID  17774921.
  17. ^ Stadler LJ , Sprague GF (octubre de 1936). "Efectos genéticos de la radiación ultravioleta en el maíz: I. Radiación sin filtrar". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 22 (10): 572–8. Bibcode :1936PNAS...22..572S. doi : 10.1073/pnas.22.10.572 . PMC 1076819 . PMID  16588111. 
  18. ^ Hockberger PE (diciembre de 2002). "Una historia de la fotobiología ultravioleta para humanos, animales y microorganismos". Fotoquímica y fotobiología . 76 (6): 561–79. doi :10.1562/0031-8655(2002)0760561AHOUPF2.0.CO2. PMID  12511035. S2CID  222100404. Archivado desde el original el 17 de noviembre de 2011.
  19. ^ Auerbach C , Robson JM, Carr JG (marzo de 1947). "La producción química de mutaciones". Science . 105 (2723): 243–7. Bibcode :1947Sci...105..243A. doi :10.1126/science.105.2723.243. PMID  17769478.
  20. ^ Ames BN, Lee FD, Durston WE (marzo de 1973). "Un sistema de prueba bacteriana mejorado para la detección y clasificación de mutágenos y carcinógenos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 70 (3): 782–6. Bibcode :1973PNAS...70..782A. doi : 10.1073/pnas.70.3.782 . PMC 433358 . PMID  4577135. 
  21. ^ Ames BN (mayo de 1979). "Identificación de sustancias químicas ambientales que causan mutaciones y cáncer". Science . 204 (4393): 587–93. Bibcode :1979Sci...204..587A. doi :10.1126/science.373122. JSTOR  1748159. PMID  373122.
  22. ^ McCann J, Choi E, Yamasaki E, et al. (diciembre de 1975). "Detección de carcinógenos como mutágenos en la prueba Salmonella/microsoma: ensayo de 300 sustancias químicas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 72 (12): 5135–9. Bibcode :1975PNAS...72.5135M. doi : 10.1073/pnas.72.12.5135 . PMC 388891 . PMID  1061098. 
  23. ^ McCann J, Gold LS, Horn L, et al. (1988). "Análisis estadístico de los datos de las pruebas de Salmonella y comparación con los resultados de las pruebas de cáncer en animales" (PDF) . Mutation Research . 205 (1–4): 183–95. doi :10.1016/0165-1218(88)90017-1. PMID  3285186. Archivado desde el original (PDF) el 30 de octubre de 2012.
  24. ^ ab Dunkel VC, Zeiger E, Brusick D, et al. (1985). "Reproducibilidad de ensayos de mutagenicidad microbiana: II. Pruebas de carcinógenos y no carcinógenos en Salmonella typhimurium y Escherichia coli". Mutagénesis ambiental . 7 Suppl 5 (suppl. 5): 1–248. doi :10.1002/em.2860070902. PMID  3905369.
  25. ^ Benigni R, Bossa C (mayo de 2011). "Estrategias alternativas para la evaluación de la carcinogenicidad: un enfoque eficiente y simplificado basado en ensayos de mutagenicidad in vitro y transformación celular". Mutagénesis . 26 (3): 455–60. doi : 10.1093/mutage/ger004 . PMID  21398403.
  26. ^ "Estudios de toxicología y carcinogénesis de la azida sódica en ratas F344/N" (PDF) . nih.gov (informe técnico). NIH . 1991. Archivado (PDF) desde el original el 23 de octubre de 2011.
  27. ^ Hill, John; McCreary, John (2019). "22.6 Carcinógenos y teratógenos". Química para tiempos de cambio (15.ª ed.). Pearson . doi :10.1021/ed050pa44.2. ISBN 978-0-13-498863-4.
  28. ^ Salerno, Mónica; Cascio, Orazio; Bertozzi, Giuseppe; Sessa, Francisco; Mesina, Antonieta; Monda, Vincenzo; Cipolloni, Luigi; Biondi, Antonio; Daniele, Aurora; Pomara, Cristóforo (10 de abril de 2018). "Esteroides androgénicos anabólicos y carcinogenicidad centrándose en las células de Leydig: una revisión de la literatura". Oncoobjetivo . 9 (27): 19415-19426. doi :10.18632/oncotarget.24767. ISSN  1949-2553. PMC 5922407 . PMID  29721213. 
  29. ^ Lya G. Hernández; Harry van Steeg; Mirjam Luijten; Jan van Benthem (2009). "Mecanismos de carcinógenos no genotóxicos e importancia de un enfoque basado en el peso de la evidencia". Mutation Research/Reviews in Mutation Research . 682 (2–3): 94–109. doi :10.1016/j.mrrev.2009.07.002. PMID  19631282.
  30. ^ ab Bernstein, C.; Bernstein, H. (1991). Envejecimiento, sexo y reparación del ADN. Págs. 15-16. San Diego: Academic Press. ISBN 978-0-12-092860-6 
  31. ^ Allen JW, DeWeese GK, Gibson JB, et al. (enero de 1987). "Daños en el complejo sinaptonémico como medida de los efectos de los mutágenos químicos en las células germinales de los mamíferos". Mutation Research . 190 (1): 19–24. doi :10.1016/0165-7992(87)90076-5. PMID  3099192.
  32. ^ Huang L, Snyder AR, Morgan WF (septiembre de 2003). "Inestabilidad genómica inducida por radiación y sus implicaciones para la carcinogénesis por radiación". Oncogene . 22 (37): 5848–54. doi : 10.1038/sj.onc.1206697 . PMID  12947391.
  33. ^ Durland, Justin; Ahmadian-Moghadam, Hamid (19 de septiembre de 2022). "Genética, mutagénesis". StatPearls . 2023 Ene . Consultado el 18 de noviembre de 2023 .
  34. ^ Duesberg P, Rasnick D (octubre de 2000). "Aneuploidía, la mutación somática que convierte al cáncer en una especie propia". Motilidad celular y citoesqueleto . 47 (2): 81–107. doi :10.1002/1097-0169(200010)47:2<81::AID-CM1>3.0.CO;2-#. PMID  11013390.
  35. ^ "Calabrese dice que un error llevó a adoptar el modelo LNT en toxicología". phys.org . 2017. Archivado desde el original el 1 de agosto de 2017 . Consultado el 24 de enero de 2019 . Calabrese dice que un error llevó a adoptar el modelo LNT en toxicología.{{cite web}}: Mantenimiento de CS1: postscript ( enlace )
  36. ^ Klapacz J, Pottenger LH, Engelward BP, et al. (2016). "Contribuciones de las vías de reparación y respuesta al daño del ADN a las respuestas genotóxicas no lineales de los agentes alquilantes". Mutation Research/Reviews in Mutation Research . 767 : 77–91. doi :10.1016/j.mrrev.2015.11.001. PMC 4818947 . PMID  27036068. 
  37. ^ Kim D, Guengerich FP (2005). "Activación de arilaminas y aminas heterocíclicas por el citocromo P450". Revisión anual de farmacología y toxicología . 45 : 27–49. doi :10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.100010. PMID  15822170.
  38. ^ "Promutágeno: una descripción general | Temas de ScienceDirect".
  39. ^ Lee SH, Williams MV, Dubois RN, et al. (agosto de 2005). "Daños en el ADN mediados por ciclooxigenasa-2". The Journal of Biological Chemistry . 280 (31): 28337–46. doi : 10.1074/jbc.M504178200 . PMID  15964853.
  40. ^ Lipp HP, Hartmann JT, Stanley A (2005). "45 - Fármacos citostáticos". En Aronson JK (ed.). Efectos secundarios de los fármacos. Anuario . Vol. 28. Elsevier. págs. 538–551. doi :10.1016/S0378-6080(05)80467-2. ISBN . 978-0-444-51571-1. ISSN  0378-6080. {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  41. ^ Henderson JP, Byun J, Williams MV, et al. (marzo de 2001). "Producción de intermediarios bromantes por mieloperoxidasa. Una vía de transhalogenación para generar nucleobases mutagénicas durante la inflamación". The Journal of Biological Chemistry . 276 (11): 7867–75. doi : 10.1074/jbc.M005379200 . PMID  11096071.
  42. ^ Mamyrbaev, Arstan Abdramanovich; Dzharkenov, Timur Agataevich; Imangazina, Zina Amangalievna; Satybaldieva, Umit Abulkhairovna (16 de abril de 2015). "Acciones mutagénicas y cancerígenas del cromo y sus compuestos". Salud ambiental y medicina preventiva . 20 (3). Springer Science and Business Media LLC: 159–167. doi :10.1007/s12199-015-0458-2. ISSN  1342-078X. PMC 4434237 . PMID  25877777. 
  43. ^ Yu, Hongtao (noviembre de 2002). "Hidrocarburos aromáticos policíclicos cancerígenos para el medio ambiente: fotoquímica y fototoxicidad". Revista de Ciencias Ambientales y Salud. Parte C, Reseñas de Carcinogénesis y Ecotoxicología Ambiental . 20 (2): 149–183. doi :10.1081/GNC-120016203. ISSN  1059-0501. PMC 3812823. PMID  12515673 . 
  44. ^ Cooke, M.; Dennis, AJ (1 de enero de 1986). Hidrocarburos aromáticos polinucleares: química, caracterización y carcinogénesis. OSTI  7252502.
  45. ^ Nishikawa, Takuro; Miyahara, Emiko; Horiuchi, Masahisa; Izumo, Kimiko; Okamoto, Yasuhiro; Kawai, Yoshichika; Kawano, Yoshifumi; Takeuchi, Toru (enero de 2012). "El metabolito de benceno 1,2,4-bencenotriol induce ADN halogenado y tirosinas que representan estrés halogenativo en la línea celular mieloide humana HL-60". Perspectivas de salud ambiental . 120 (1): 62–67. doi :10.1289/ehp.1103437. ISSN  1552-9924. PMC 3261936 . PMID  21859636. 
  46. ^ Raquet, N; Schrenk, D (septiembre de 2009). "Fotomutagenicidad relativa de furocumarinas y limettina en el ensayo de hipoxantina fosforribosil transferasa en células V79". Chemical Research in Toxicology . 22 (9): 1639–47. doi :10.1021/tx9002287. PMID  19725558.
  47. ^ Valko M, Morris H, Cronin MT (2005). "Metales, toxicidad y estrés oxidativo" (PDF) . Current Medicinal Chemistry . 12 (10): 1161–208. CiteSeerX 10.1.1.498.2796 . doi :10.2174/0929867053764635. PMID  15892631. Archivado (PDF) desde el original el 24 de agosto de 2015. 
  48. ^ "Guía de evaluación de riesgos para la salud de los metales: mutagenicidad" (PDF) . EBRC . 2007. Archivado desde el original (PDF) el 12 de abril de 2012.
  49. ^ Ellermann V.; Bang O. (1908). "Experimentelle Leukämie bei Hühnern". Zentralbl. Bakteriol. Parasitenkd. Infeccioneskr. Hig. Abt. Original . 46 : 595–609.
  50. ^ Rous P (abril de 1911). "Un sarcoma de las aves de corral transmisible por un agente separable de las células tumorales". Revista de medicina experimental . 13 (4): 397–411. doi :10.1084/jem.13.4.397. PMC 2124874 . PMID  19867421. 
  51. ^ ab Consejo Nacional de Investigación, EE. UU. (1996). Carcinógenos y anticancerígenos en la dieta humana . Washington, DC: National Academy Press. ISBN 978-0-309-05391-4.
  52. ^ ab Dolara P, Bigagli E, Collins A (octubre de 2012). "Suplementación con vitaminas y minerales antioxidantes, aumento de la expectativa de vida e incidencia del cáncer: un comentario crítico". Revista Europea de Nutrición . 51 (7): 769–81. doi :10.1007/s00394-012-0389-2. PMID  22684632. S2CID  36973911.
  53. ^ Li K, Kaaks R, Linseisen J, et al. (junio de 2012). "Suplementación de vitaminas y minerales y mortalidad por cáncer, enfermedades cardiovasculares y por todas las causas en una cohorte prospectiva alemana (EPIC-Heidelberg)" (PDF) . Revista Europea de Nutrición . 51 (4): 407–13. doi :10.1007/s00394-011-0224-1. PMID  21779961. S2CID  1692747.
  54. ^ Gibbs A, Schwartzman J, Deng V, et al. (septiembre de 2009). "El sulforafano desestabiliza el receptor de andrógenos en las células del cáncer de próstata al inactivar la histona desacetilasa 6". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (39): 16663–8. Bibcode :2009PNAS..10616663G. doi : 10.1073/pnas.0908908106 . PMC 2757849 . PMID  19805354. 
  55. ^ Gullett NP, Ruhul Amin AR, Bayraktar S, et al. (junio de 2010). "Prevención del cáncer con compuestos naturales". Seminarios en Oncología . 37 (3): 258–81. doi :10.1053/j.seminoncol.2010.06.014. PMID  20709209.
  56. ^ "Datos y cifras sobre el cáncer de piel". Cancer Council . Archivado desde el original el 10 de agosto de 2012. Consultado el 2 de julio de 2010 .
  57. ^ Callaway, E (2008). «El gen del tono de piel podría predecir el riesgo de cáncer». New Scientist . Archivado desde el original el 24 de abril de 2015. Consultado el 24 de enero de 2019 .
  58. ^ Doll R, Peto R (junio de 1981). "Las causas del cáncer: estimaciones cuantitativas de los riesgos evitables de cáncer en los Estados Unidos en la actualidad". Revista del Instituto Nacional del Cáncer . 66 (6): 1191–308. doi :10.1093/jnci/66.6.1192. PMID  7017215.
  59. ^ Willett WC (noviembre de 1995). "Dieta, nutrición y cáncer evitable". Environmental Health Perspectives . 103 (Supl. 8): 165–70. doi :10.1289/ehp.95103s8165. PMC 1518978 . PMID  8741778. 
  60. ^ Comité Científico de la Alimentación Humana (4 de diciembre de 2002). «Hidrocarburos aromáticos policíclicos: presencia en los alimentos, exposición alimentaria y efectos sobre la salud» (PDF) . Comisión Europea . Archivado desde el original (PDF) el 19 de mayo de 2011 . Consultado el 21 de agosto de 2010 .
  61. ^ Siddique, Haroon (23 de enero de 2017). "Las autoridades afirman que las patatas asadas y las tostadas demasiado doradas pueden provocar cáncer". The Guardian . Archivado desde el original el 23 de enero de 2017.
  62. ^ Tareke E, Rydberg P, Karlsson P, Eriksson S, Törnqvist M (agosto de 2002). "Análisis de acrilamida, un carcinógeno formado en alimentos calentados". Journal of Agricultural and Food Chemistry . 50 (17): 4998–5006. doi :10.1021/jf020302f. PMID  12166997.
  63. ^ Pöschl G, Seitz HK (2004). «Alcohol y cáncer» (PDF) . Alcohol y alcoholismo . 39 (3): 155–65. doi :10.1093/alcalc/agh057. PMID  15082451.
  64. ^ Milunsky A, Annas GJ (1980). Genética y la ley II . Boston, MA: Springer US. ISBN 978-1-4613-3080-6.
  65. ^ Hodgson E (2004). "Capítulo 21". Un libro de texto de toxicología moderna (3.ª ed.). John Wiley & Sons. ISBN 978-0-471-26508-5.
  66. ^ Williams PL, James RC, Roberts SM (2000). Principios de toxicología: aplicaciones ambientales e industriales (2.ª ed.). John Wiley & Sons. ISBN 978-0-471-29321-7.
Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Mutágeno&oldid=1248015969"