Receptor de glutamato
Proteínas de la superficie celular que se unen al glutamato y desencadenan cambios que influyen en el comportamiento de las células.
El receptor AMPA unido a un antagonista del glutamato que muestra el extremo amino, la unión del ligando y el dominio transmembrana, PDB 3KG2
Ácido glutámico

Los receptores de glutamato son receptores sinápticos y no sinápticos ubicados principalmente en las membranas de las células neuronales y gliales . [1] El glutamato (la base conjugada del ácido glutámico ) es abundante en el cuerpo humano, pero particularmente en el sistema nervioso y especialmente prominente en el cerebro humano , donde es el neurotransmisor más prominente del cuerpo , el principal neurotransmisor excitador del cerebro y también el precursor de GABA , el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro . [2] Los receptores de glutamato son responsables de la excitación postsináptica mediada por glutamato de las células neuronales y son importantes para la comunicación neuronal , la formación de la memoria , el aprendizaje y la regulación .

Los receptores de glutamato están implicados en una serie de enfermedades neurológicas . Su papel central en la excitotoxicidad y la prevalencia en el sistema nervioso central se ha relacionado o se ha especulado que está relacionado con muchas enfermedades neurodegenerativas , y varias otras enfermedades se han relacionado además con mutaciones del gen del receptor de glutamato o con la actividad del autoantígeno / anticuerpo del receptor .

Función

Glutamato

El glutamato es el neurotransmisor más importante del cuerpo y es el principal neurotransmisor excitatorio , estando presente en más del 50% del tejido nervioso . [2] [3] El glutamato se descubrió inicialmente como un neurotransmisor en estudios con insectos a principios de la década de 1960.

El glutamato también es utilizado por el cerebro para sintetizar GABA (ácido γ-aminobutírico), el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central de los mamíferos . El GABA desempeña un papel en la regulación de la excitabilidad neuronal en todo el sistema nervioso y también es directamente responsable de la regulación del tono muscular en los seres humanos. [2] [4]

Receptores de glutamato

Los receptores de glutamato de los mamíferos se clasifican en función de su farmacología. [5] Sin embargo, los receptores de glutamato en otros organismos tienen una farmacología diferente y, por lo tanto, estas clasificaciones no se mantienen. Una de las principales funciones de los receptores de glutamato parece ser la modulación de la plasticidad sináptica, una propiedad del cerebro que se cree que es vital para la memoria y el aprendizaje. Se ha demostrado que los receptores de glutamato tanto metabotrópicos como ionotrópicos tienen un efecto sobre la plasticidad sináptica . [6] Un aumento o disminución en el número de receptores de glutamato ionotrópicos en una célula postsináptica puede conducir a la potenciación a largo plazo o la depresión a largo plazo de esa célula, respectivamente. [7] [8] [9] Además, los receptores de glutamato metabotrópicos pueden modular la plasticidad sináptica al regular la síntesis de proteínas postsinápticas a través de sistemas de segundos mensajeros. [10] La investigación muestra que los receptores de glutamato están presentes en las células gliales del SNC, así como en las neuronas. [11] Se sugiere que estos receptores de glutamato desempeñan un papel en la modulación de la expresión genética en las células gliales, tanto durante la proliferación y diferenciación de las células precursoras gliales en el desarrollo del cerebro como en las células gliales maduras. [12]

Los receptores de glutamato sirven para facilitar el impacto del neurotransmisor glutamato en el sistema nervioso central. Estos receptores son fundamentales en la transmisión sináptica excitatoria, la plasticidad sináptica y el desarrollo neuronal. Son vitales para funciones como el aprendizaje, la memoria y la comunicación neuronal. [13] Varios subtipos de receptores de glutamato, como NMDA (N-metil-D-aspartato), AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico) y receptores de kainato, tienen funciones distintas en la transmisión y plasticidad sinápticas. [13] [14]

1. Receptores NMDA (N-metil-D-aspartato): estos receptores están involucrados en la plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria. Son únicos en el sentido de que requieren tanto glutamato como el coagonista glicina para activarse, y también dependen del voltaje, lo que significa que solo se abren cuando la membrana postsináptica está despolarizada. Los receptores NMDA son permeables a los iones de calcio, que pueden desencadenar vías de señalización intracelular que conducen a cambios en la fuerza sináptica. [14]

2. Receptores AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico): estos receptores median la mayor parte de la transmisión sináptica excitatoria rápida en el cerebro. Son permeables a los iones de sodio y potasio y son responsables de la rápida despolarización de la membrana postsináptica que subyace al potencial postsináptico excitatorio (PSPE). Los receptores AMPA también están involucrados en la plasticidad sináptica, particularmente en las primeras etapas de la potenciación a largo plazo (PLP).

3. Receptores de kainato: estos receptores participan en la señalización presináptica y postsináptica y se cree que desempeñan un papel en la regulación de la transmisión y la plasticidad sináptica. Se activan mediante el neurotransmisor kainato y son permeables a los iones de sodio y potasio. Los receptores de kainato se expresan en diversas regiones cerebrales y participan en procesos como el procesamiento sensorial, el control motor y el aprendizaje y la memoria.

Cada subtipo de receptor de glutamato tiene una función única y juega un papel crucial en la comunicación y plasticidad neuronal. [14]

Tipos

Los receptores de glutamato ionotrópicos (iGluRs) forman el poro del canal iónico que se activa cuando el glutamato se une al receptor. Los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluRs) afectan a la célula a través de una cascada de transducción de señales , y pueden ser principalmente activadores (mGlur 1/5 ) o principalmente inhibidores (mGlur 2/3 y mGlur 4/6/7/8 ). Los receptores ionotrópicos tienden a ser más rápidos en la transmisión de información, pero los metabotrópicos están asociados con un estímulo más prolongado. La cascada de señalización inducida por la activación del receptor metabotrópico significa que incluso una señal sináptica relativamente breve o pequeña puede tener efectos grandes y duraderos, es decir, el sistema puede tener una alta " ganancia ". La activación del receptor NMDA es particularmente compleja, ya que la apertura del canal requiere no solo la unión del glutamato sino también la unión de glicina o serina simultáneamente en un sitio separado , y también muestra un grado de dependencia del voltaje debido a la unión de Zn 2+ o Mg 2+ en el poro. [15] Además, las corrientes de Ca 2+ a través del receptor NMDA modulan no solo el potencial de membrana sino que actúan como un importante sistema de segundo mensajero. La dinámica particular del NMDAR le permite funcionar como un detector de coincidencia neuronal , y las corrientes de Ca 2+ del NMDAR son críticas en la plasticidad sináptica ( LTP y LTD ) y el aprendizaje y la memoria en general. [15]

De los muchos subtipos específicos de receptores de glutamato, se acostumbra a hacer referencia a los subtipos primarios por una sustancia química que se une a ellos de forma más selectiva que el glutamato. Sin embargo, la investigación continúa, ya que se identifican los subtipos y se miden las afinidades químicas. Varios compuestos se utilizan rutinariamente en la investigación de los receptores de glutamato y se asocian con los subtipos de receptores:

TipoNombreAgonista(s)Antagonistas
ionotrópicoReceptor NMDAAsociación Nacional de Médicos de la Región Administrativa Especial (NMDA)Ketamina
Receptor de kainatoKainatoUBP-302
Receptor AMPAAMPAPerampanel
Grupo 1 metabotrópicomGluR1 , mGluR5​​DHGLY-344,545
Grupo 2 metabotrópicomGluR2 , mGluR3​​DCG-IVLY-341,495
Grupo 3 metabotrópicomGluR4 , mGluR6 , mGluR7 , mGluR8​​​​L-AP4MMPIP (mGlur 7 )

Debido a la diversidad de receptores de glutamato, sus subunidades están codificadas por numerosas familias de genes. Las similitudes de secuencia entre mamíferos muestran un origen evolutivo común para muchos genes mGluR y todos los genes iGluR. [16] La conservación de los marcos de lectura y los sitios de empalme de los genes GluR entre chimpancés y humanos es completa, lo que sugiere que no hubo cambios estructurales importantes después de que los humanos divergieran del ancestro común humano-chimpancé. Sin embargo, existe la posibilidad de que dos sustituciones de aminoácidos "fijas" específicas de los humanos, D71G en GRIN3A y R727H en GRIN3B , estén específicamente asociadas con la función cerebral humana. [17]

Ionotrópico

Subunidades del receptor de glutamato ionotrópico de mamíferos y sus genes: [18] [19]

Familia de receptores de mamíferosSubunidad

(Nomenclatura antigua)

GeneCromosoma
(humano)
AMPAGluA1 ( GluR1 )GRIA15q33
GluA2 ( GluR2 )GRIA24q32-33
GluA3 ( GluR3 )GRIA3Xq25-26
GluA4 (GluR 4 )GRIA411t22-23
KainatoGluK1 (GluR 5 )GRIK121q21.1-22.1
GluK2 ( GluR6 )GRIK26q16.3-q21
GluK3 ( GluR7 )GRIK31p34-p33
GluK4 (KA-1)GRIK411q22.3
GluK5 (KA-2)GRIK519q13.2
Asociación Nacional de Médicos de la Región Administrativa Especial (NMDA)GluN1(NR1)SONRISA19q34.3
GluN2A (NR2A)GRIN2A16p13.2
GluN2B (NR2B)GRIN2B12:12
GluN2C (NR2C)GRIN2C17q24-q25
GluN2D (NR2D)GRIN2D19t13.1t
GluN3A (NR3A)GRIN3A9q31.1
GluN3B (NR3B)GRIN3B19p13.3

Metabotrópico

Los receptores de glutamato metabotrópico de mamíferos se denominan mGluR# y se dividen en tres grupos:

GrupoReceptorGeneCromosoma
(humano)		Efecto
1mGluR1​GRM16t24Aumento de la concentración de Ca 2+ en el citoplasma.
mGluR5​GRM511q14.3Liberación de K + de la célula mediante la activación de los canales iónicos de K +
2mGluR2​GRM23p21.2Inhibición de la adenilato ciclasa que provoca el cierre de la vía dependiente de AMPc
y, por lo tanto, una disminución de la cantidad de AMPc.
mGluR3​GRM37q21.1-q21.2
3mGluR4​GRM46p21.3Activación de los canales de Ca 2+ , lo que permite que entre más Ca 2+ a la célula [20]
mGluR6​GRM65q35
mGluR7​GRM73p26-p25
mGluR8​GRM87q31.3-q32.1

En otros organismos (no mamíferos), la clasificación y la composición de subunidades de los receptores de glutamato son diferentes.

Estructura, mecanismo y función

Los receptores de glutamato existen principalmente en el sistema nervioso central . Estos receptores se pueden encontrar en las dendritas de las células postsinápticas y se unen al glutamato liberado en la hendidura sináptica por las células presinápticas. También están presentes tanto en astrocitos como en oligodendrocitos . [12] Los receptores de glutamato ionotrópicos y metabotrópicos, con la excepción de NMDA, se encuentran en células gliales cultivadas, que pueden abrirse en respuesta al glutamato y hacer que las células activen segundos mensajeros para regular la expresión genética y liberar compuestos neuroactivos. [11] Además, cortes cerebrales muestran que los receptores de glutamato se expresan de forma ubicua tanto en astrocitos y oligodendrocitos maduros como en desarrollo in vivo . Debido a esto, se cree que los receptores de glutamato gliales son vitales para el desarrollo de las células gliales. [12]

Ionotrópico

Los receptores de glutamato ionotrópicos, por definición, son canales catiónicos no selectivos controlados por ligando que permiten el flujo de K + , Na + y, a veces, Ca2 + en respuesta a la unión del glutamato. (En C. elegans y Drosophila , las subunidades específicas de invertebrados permiten el flujo de iones de cloruro negativos en lugar de cationes). Tras la unión, el agonista estimulará la acción directa del poro central del receptor, un canal iónico, lo que permite el flujo de iones y provoca una corriente postsináptica excitatoria (EPSC). Esta corriente es despolarizante y, si se activan suficientes receptores de glutamato, puede desencadenar un potencial de acción en la neurona postsináptica. Todos producen una corriente postsináptica excitatoria, pero la velocidad y la duración de la corriente son diferentes para cada tipo. Los receptores NMDA tienen un sitio de unión interno para un ion Mg2 + , lo que crea un bloqueo dependiente del voltaje, que se elimina mediante el flujo saliente de corriente positiva. [21] Dado que el bloqueo debe eliminarse mediante el flujo de corriente saliente, los receptores NMDA dependen del EPSC producido por los receptores AMPA para abrirse. Los receptores NMDA son permeables al Ca 2+ , [22] que es un catión importante en el sistema nervioso [23] y se ha relacionado con la regulación genética. [24] Se cree que el flujo de Ca 2+ a través de los receptores NMDA causa tanto la potenciación a largo plazo (LTP, de la eficacia de la sinapsis) como la depresión a largo plazo (LTD) al transducir cascadas de señalización y regular la expresión genética.

Metabotrópico

Los receptores metabotrópicos de glutamato, que pertenecen a la subfamilia C de receptores acoplados a proteína G, se dividen en tres grupos, con un total de ocho subtipos (en mamíferos; este no es necesariamente el caso de la mayoría de los organismos). Los mGluR se componen de tres regiones distintas: la región extracelular, la región transmembrana y la región intracelular. [25] La región extracelular está compuesta por un módulo Venus atrapamoscas (VFT) que se une al glutamato , [26] y un dominio rico en cisteína que se cree que desempeña un papel en la transmisión del cambio conformacional inducido por la unión del ligando desde el módulo VFT a la región transmembrana. [25] La región transmembrana consta de siete dominios transmembrana y conecta la región extracelular con la región intracelular donde se produce el acoplamiento de la proteína G. [26] La unión del glutamato a la región extracelular de un mGluR hace que las proteínas G unidas a la región intracelular se fosforilen, lo que afecta múltiples vías bioquímicas y canales iónicos en la célula. [27] Debido a esto, los mGluR pueden aumentar o disminuir la excitabilidad de la célula postsináptica, lo que provoca una amplia gama de efectos fisiológicos.

Fuera del sistema nervioso central

Se cree que los receptores de glutamato son responsables de la recepción y transducción de los estímulos del gusto umami . Los receptores del gusto de la familia T1R, que pertenecen a la misma clase de GPCR que los receptores metabotrópicos de glutamato, están involucrados. Además, los mGluR, así como los receptores de glutamato ionotrópicos en las células neuronales, se han encontrado en las papilas gustativas y pueden contribuir al gusto umami. [28] Numerosas subunidades del receptor de glutamato ionotrópico se expresan en el tejido cardíaco, pero su función específica aún se desconoce. Los Western blots y Northern blots confirmaron la presencia de iGluR en el tejido cardíaco. La inmunohistoquímica localizó los iGluR en las terminales nerviosas cardíacas, los ganglios, las fibras conductoras y algunos miocardiocitos. [29] Los receptores de glutamato también se expresan (como se mencionó anteriormente) en las células de los islotes pancreáticos. [30] Los iGluR de AMPA modulan la secreción de insulina y glucagón en el páncreas, lo que abre la posibilidad de tratamiento de la diabetes a través de antagonistas del receptor de glutamato. [31] [32] Las pequeñas terminales nerviosas sensoriales amielínicas de la piel también expresan receptores NMDA y no NMDA. Las inyecciones subcutáneas de bloqueadores de receptores en ratas analgésicas exitosas de la piel de la inflamación inducida por formalina, lo que aumenta las posibilidades de apuntar a los receptores periféricos de glutamato en la piel para el tratamiento del dolor. [33]

Implicaciones clínicas generales

A continuación se analizan las condiciones médicas y los síntomas específicos.

Autoinmunidad e interacciones de anticuerpos con los receptores de glutamato y sus genes de subunidades

Varios trastornos neurológicos se acompañan de actividad de anticuerpos o autoantígenos asociados con los receptores de glutamato o sus genes de subunidades (por ejemplo, GluR3 en la encefalitis de Rasmussen , [34] y GluR2 en la degeneración olivopontocerebelosa no familiar). [35] En 1994, se demostró que GluR3 actúa como un autoantígeno en la encefalitis de Rasmussen, lo que llevó a la especulación de que la actividad autoinmune podría ser la base de la afección. [36] Estos hallazgos "sugieren" que los vínculos entre los receptores de glutamato y las interacciones autoinmunes son posibles y pueden ser significativos en algunas enfermedades degenerativas , [35] sin embargo, el papel exacto de estos anticuerpos en la manifestación de la enfermedad aún no se conoce por completo. [37]

Excitotoxicidad

La sobreestimulación de los receptores de glutamato causa neurodegeneración y daño neuronal a través de un proceso llamado excitotoxicidad . El exceso de glutamato, o las excitotoxinas que actúan sobre los mismos receptores de glutamato, sobreactivan los receptores de glutamato (específicamente los NMDAR), lo que hace que altos niveles de iones de calcio (Ca 2+ ) ingresen a la célula postsináptica. [38]

Las altas concentraciones de Ca 2+ activan una cascada de procesos de degradación celular que involucran proteasas, lipasas, óxido nítrico sintasa y una serie de enzimas que dañan las estructuras celulares a menudo hasta el punto de la muerte celular. [39] La ingestión o exposición a excitotoxinas que actúan sobre los receptores de glutamato puede inducir excitotoxicidad y causar efectos tóxicos en el sistema nervioso central. [40] Esto se convierte en un problema para las células, ya que alimenta un ciclo de muerte celular por retroalimentación positiva.

La excitotoxicidad del glutamato desencadenada por la sobreestimulación de los receptores de glutamato también contribuye al estrés oxidativo intracelular . Las células gliales proximales utilizan un antiportador de cistina/glutamato (xCT) para transportar cistina dentro de la célula y glutamato fuera. Las concentraciones excesivas de glutamato extracelular revierten el xCT, por lo que las células gliales ya no tienen suficiente cistina para sintetizar glutatión (GSH), un antioxidante . [41] La falta de GSH conduce a más especies reactivas de oxígeno (ROS) que dañan y matan la célula glial, que luego no puede recaptar y procesar glutamato extracelular. [42] Esta es otra retroalimentación positiva en la excitotoxicidad del glutamato. Además, el aumento de las concentraciones de Ca 2+ activa la óxido nítrico sintasa (NOS) y la sobresíntesis de óxido nítrico (NO). La alta concentración de NO daña las mitocondrias, lo que lleva a un mayor agotamiento de energía, y agrega estrés oxidativo a la neurona, ya que el NO es una ROS. [43]

Neurodegeneración

En el caso de una lesión cerebral traumática o isquemia cerebral (p. ej., infarto cerebral o hemorragia ), la neurodegeneración aguda causada por excitotoxicidad puede propagarse a las neuronas proximales a través de dos procesos. La hipoxia y la hipoglucemia desencadenan una falla bioenergética; las mitocondrias dejan de producir energía ATP. La Na+/K+-ATPasa ya no puede mantener gradientes de concentración de iones sodio/potasio a través de la membrana plasmática. Los transportadores de glutamato (EAAT), que utilizan el gradiente Na + /K + , revierten el transporte de glutamato (eflujo) en las neuronas y astrocitos afectados, y la despolarización aumenta la liberación sináptica descendente de glutamato. [44] Además, la muerte celular por lisis o apoptosis libera glutamato citoplasmático fuera de la célula rota. [45] Estas dos formas de liberación de glutamato causan una cascada continua de muerte celular excitotóxica y un mayor aumento de las concentraciones extracelulares de glutamato.

La importancia de los receptores de glutamato en la excitotoxicidad también los vincula con muchas enfermedades neurodegenerativas. Condiciones como la exposición a excitotoxinas, la vejez, la predisposición congénita y el traumatismo cerebral pueden desencadenar la activación de los receptores de glutamato y la consiguiente neurodegeneración excitotóxica. Este daño al sistema nervioso central propaga los síntomas asociados con una serie de enfermedades. [46]

Afecciones con asociaciones demostradas con los receptores de glutamato

Varias enfermedades en humanos tienen una asociación comprobada con mutaciones genéticas de los genes del receptor de glutamato, o interacciones de autoantígenos / anticuerpos con los receptores de glutamato o sus genes. Los receptores de glutamato y la regulación alterada (en particular, aquellos que resultan en niveles excesivos de glutamato) también son una causa de excitotoxicidad (descrita anteriormente), que a su vez ha sido implicada o asociada con una serie de afecciones neurodegenerativas específicas en las que la muerte o degradación de células neuronales dentro del cerebro ocurre con el tiempo. [42] [46]

La estimulación excesiva de los receptores sinápticos por el glutamato está directamente relacionada con muchas enfermedades. El magnesio es uno de los muchos antagonistas del receptor de glutamato, y se ha demostrado que las deficiencias de magnesio están relacionadas con muchas enfermedades relacionadas con el receptor de glutamato. [47]

Se ha descubierto que los receptores de glutamato tienen influencia en la isquemia / accidente cerebrovascular , convulsiones , enfermedad de Parkinson , enfermedad de Huntington y dolor, [48] adicción [49] y una asociación con el TDAH [50] y el autismo . [51]

En la mayoría de los casos se trata de áreas de investigación en curso.

Dolor

La hiperalgesia está directamente relacionada con los receptores NMDA espinales. Los antagonistas de NMDA administrados en un entorno clínico producen efectos secundarios significativos, aunque se están realizando más investigaciones sobre la administración intratecal . [40] Dado que los receptores NMDA espinales vinculan el área del dolor con el centro de procesamiento del dolor del cerebro, el tálamo , estos receptores de glutamato son un objetivo principal para el tratamiento. Una forma propuesta de lidiar con el dolor es de manera subconsciente a través de la técnica de visualización. [52] [ ¿ Fuente poco confiable? ]

Trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH)

En 2006, el gen de la subunidad del receptor de glutamato GRIN2B (responsable de funciones clave en la memoria y el aprendizaje ) se asoció con el TDAH . [53] Esto siguió a estudios anteriores que mostraban un vínculo entre la modulación del glutamato y la hiperactividad (2001), [54] y luego entre la parte codificante del gen transportador de soluto SLC1A3 del proceso transportador de glutamato que se mapeó al cromosoma 5 (5p12) observado en múltiples exploraciones del genoma del TDAH . [55]

En un estudio de 1013 niños con TDAH, en comparación con 4105 controles sin TDAH, se identificaron otras mutaciones en cuatro genes diferentes del receptor metabotrópico de glutamato, que se replicaron en un estudio posterior de 2500 pacientes más. Las deleciones y duplicaciones afectaron a GRM1, GRM5, GRM7 y GRM8. El estudio concluyó que " las CNV que afectan a los genes del receptor metabotrópico de glutamato se enriquecieron en todas las cohortes (P = 2,1 × 10−9)", "más de 200 genes que interactúan con los receptores de glutamato [...] se vieron afectados colectivamente por las CNV", "los principales centros de la red (de los genes afectados) incluyen TNIK50, GNAQ51 y CALM", y "el hecho de que los niños con TDAH tengan más probabilidades de tener alteraciones en estos genes refuerza la evidencia previa de que la vía GRM es importante en el TDAH". [50]

En un artículo de SciBX de enero de 2012 se comentó que " los equipos de la Universidad de Pensilvania y el MIT han llegado a un acuerdo independiente sobre los mGluR como agentes en el TDAH y el autismo. Los hallazgos sugieren que los mGluR son muy peligrosos en pacientes con TDAH". [56]

Autismo

La etiología del autismo puede incluir mecanismos glutamatérgicos excesivos. En estudios pequeños, se ha demostrado que la memantina mejora significativamente la función del lenguaje y el comportamiento social en niños con autismo. [57] [58] Se están realizando investigaciones sobre los efectos de la memantina en adultos con trastornos del espectro autista. [59]

También se identificó un vínculo entre los receptores de glutamato y el autismo a través de la proteína estructural ProSAP1 SHANK2 y potencialmente ProSAP2 SHANK3 . Los autores del estudio concluyeron que el estudio "ilustra el papel significativo que desempeñan los sistemas glutamatérgicos en el autismo" y "Al comparar los datos de los mutantes ProSAP1/Shank2 −/− con los ratones ProSAP2/Shank3αβ −/− , demostramos que diferentes anomalías en la expresión sináptica del receptor de glutamato pueden causar alteraciones en las interacciones sociales y la comunicación. En consecuencia, proponemos que las terapias apropiadas para los trastornos del espectro autista se adapten cuidadosamente al fenotipo sinaptopático subyacente". [51]

Diabetes

La diabetes es un caso peculiar porque está influenciada por los receptores de glutamato presentes fuera del sistema nervioso central y también influye en los receptores de glutamato del sistema nervioso central.

La diabetes mellitus , un trastorno endocrino, induce deterioro cognitivo y defectos del potencial a largo plazo en el hipocampo, interfiriendo con la plasticidad sináptica. Los defectos del potencial a largo plazo en el hipocampo se deben a receptores de glutamato anormales, para ser más específicos, el mal funcionamiento de los receptores de glutamato NMDA durante las primeras etapas de la enfermedad. [60]

Se están realizando investigaciones para abordar la posibilidad de utilizar la hiperglucemia y la insulina para regular estos receptores y restaurar las funciones cognitivas. Los islotes pancreáticos que regulan los niveles de insulina y glucagón también expresan receptores de glutamato. [30] El tratamiento de la diabetes mediante antagonistas del receptor de glutamato es posible, pero no se han realizado muchas investigaciones. La dificultad de modificar el GluR periférico sin tener efectos perjudiciales en el sistema nervioso central, que está saturado de GluR, puede ser la causa de esto.

Enfermedad de Huntington

En 2004, se descubrió que un genotipo específico del GluR6 humano tenía una ligera influencia en la edad de aparición de la enfermedad de Huntington. [61]

Además de los mecanismos similares que causan la enfermedad de Parkinson con respecto a los receptores NMDA o AMPA, también se propuso que la enfermedad de Huntington exhibe deficiencia metabólica y mitocondrial, que expone a las neuronas estriatales a la sobreactivación de los receptores NMDA. [40] Se ha propuesto el uso de ácido fólico como un posible tratamiento para Huntington debido a la inhibición que exhibe sobre la homocisteína , que aumenta la vulnerabilidad de las células nerviosas al glutamato. [62] Esto podría disminuir el efecto que tiene el glutamato sobre los receptores de glutamato y reducir la respuesta celular a un nivel más seguro, sin llegar a la excitotoxicidad .

Isquemia

Durante la isquemia, se ha observado que el cerebro tiene una concentración anormalmente alta de glutamato extracelular. [63] Esto está relacionado con un suministro inadecuado de ATP, que impulsa los niveles de transporte de glutamato que mantienen las concentraciones de glutamato en equilibrio. [64] Esto suele conducir a una activación excesiva de los receptores de glutamato, lo que puede provocar una lesión neuronal. Después de esta sobreexposición, las terminales postsinápticas tienden a mantener el glutamato presente durante largos períodos de tiempo, lo que resulta en una dificultad en la despolarización. [64] Los antagonistas de los receptores NMDA y AMPA parecen tener un gran beneficio, con mayor ayuda cuanto antes se administren después del inicio de la isquemia neuronal. [65]

Esclerosis múltiple

La inducción de encefalomielitis autoinmune experimental en animales como modelo para la esclerosis múltiple (EM) ha apuntado a algunos receptores de glutamato como una vía para posibles aplicaciones terapéuticas. [66] Esta investigación ha descubierto que un grupo de fármacos interactúan con el receptor de glutamato NMDA, AMPA y kainato para controlar la permeabilidad neurovascular, la síntesis de mediadores inflamatorios y las funciones de las células gliales residentes, incluida la mielinización del SNC. Los oligodendrocitos en el SNC mielinizan los axones; la disfunción de la mielinización en la EM se debe en parte a la excitotoxicidad de esas células. Al regular los fármacos que interactúan con esos receptores de glutamato, puede ser posible regular la unión del glutamato y, por lo tanto, reducir los niveles de entrada de Ca 2+ . Los experimentos mostraron una mejor supervivencia de los oligodendrocitos y un aumento de la remielinización. Además, se redujeron la inflamación, la apoptosis y el daño axonal del SNC. [66]

Enfermedad de Parkinson (Parkinsonismo)

Los trastornos neurológicos de aparición tardía, como la enfermedad de Parkinson , pueden deberse en parte a la unión del glutamato a los receptores de glutamato NMDA y AMPA. [40] Los cultivos de médula espinal in vitro con inhibidores del transporte de glutamato llevaron a la degeneración de las neuronas motoras , que fue contrarrestada por algunos antagonistas del receptor AMPA como GYKI 52466. [40] La investigación también sugiere que el receptor metabotrópico de glutamato mGlu4 está directamente involucrado en los trastornos del movimiento asociados con los ganglios basales a través de la modulación selectiva del glutamato en el cuerpo estriado . [67]

Encefalitis de Rasmussen

En 1994, se demostró que GluR3 actúa como un autoantígeno en la encefalitis de Rasmussen , lo que llevó a especular que la actividad autoinmune podría ser la base de la enfermedad. [36]

Esquizofrenia

En la esquizofrenia , se encontró que la expresión del ARNm para la subunidad NR2A del receptor de glutamato NMDA estaba disminuida en un subconjunto de interneuronas inhibidoras en la corteza cerebral. [68] Esto es sugerido por la regulación positiva de GABA , un neurotransmisor inhibidor. En la esquizofrenia, la expresión de la subunidad NR2A de los receptores NDMA en el ARNm fue experimentalmente indetectable en el 49-73% en las neuronas GABA que generalmente la expresan. Estas se encuentran principalmente en células GABA que expresan la proteína tampón de calcio parvalbúmina (PV), que exhibe propiedades de disparo rápido y se dirige a los compartimentos perisomáticos (células de canasta) y axo-axónicos (células de araña) de las neuronas piramidales . [68] El estudio encontró que la densidad de neuronas PV que expresaban ARNm NR2A estaba disminuida hasta en un 50% en sujetos con esquizofrenia.

Además, la densidad de terminales glutamatérgicas marcadas inmunohistoquímicamente con un anticuerpo contra el transportador de glutamato vesicular vGluT1 también mostró una reducción que fue paralela a la reducción en las neuronas PV que expresaban NR2A. En conjunto, estas observaciones sugieren que la inervación glutamatérgica de las neuronas inhibidoras que contienen PV parece ser deficiente en la esquizofrenia. [68] También se ha descubierto que la expresión del ARNm de NR2A está alterada en las neuronas inhibidoras que contienen otro tampón de calcio, la calbindina, que se dirige a las dendritas de las neuronas piramidales, [69] y también se ha descubierto que la expresión del ARNm para el receptor de kainato GluR5 en las neuronas GABA está alterada en personas con esquizofrenia. [70]

La investigación actual se centra en los antagonistas del receptor de glutamato como posibles tratamientos para la esquizofrenia. La memantina , un antagonista débil y no selectivo del receptor NMDA, se utilizó como complemento a la terapia con clozapina en un ensayo clínico. Los pacientes con esquizofrenia refractaria mostraron mejoras asociadas tanto en los síntomas negativos como positivos, lo que subraya los posibles usos de los antagonistas de GluR como antipsicóticos . [71] Además, la administración de antagonistas no competitivos del receptor NMDA se ha probado en modelos de rata. Los científicos han propuesto que antagonistas específicos pueden actuar sobre las interneuronas GABAérgicas, mejorando la inhibición cortical y previniendo la transmisión glutamatérgica excesiva asociada con la esquizofrenia. Estos y otros fármacos antipsicóticos atípicos se pueden utilizar juntos para inhibir la excitabilidad excesiva en las células piramidales, disminuyendo los síntomas de la esquizofrenia. [72]

Convulsiones

Se ha descubierto que los receptores de glutamato tienen un papel en la aparición de la epilepsia . Se ha descubierto que los tipos NMDA y metabotrópicos inducen convulsiones epilépticas. Utilizando modelos de roedores , los laboratorios han descubierto que la introducción de antagonistas a estos receptores de glutamato ayuda a contrarrestar los síntomas epilépticos. [73] Dado que el glutamato es un ligando para los canales iónicos regulados por ligando, la unión de este neurotransmisor abrirá las compuertas y aumentará la conductancia de sodio y calcio. Estos iones juegan un papel integral en las causas de las convulsiones. Los receptores de glutamato metabotrópicos del grupo 1 (mGlu1 y mGlu5) son la causa principal de las convulsiones, por lo que la aplicación de un antagonista a estos receptores ayuda a prevenir las convulsiones. [74]

Se sospecha que las enfermedades neurodegenerativas tienen un vínculo mediado (al menos en parte) por la estimulación de los receptores de glutamato: [38] [75]

Véase también

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