GSK-3

Clase de enzimas
Dominio catalítico de la glucógeno sintasa quinasa 3
Identificadores
SímboloSTKc_GSK3
InterprofesionalIPR039192
Diligenciamiento de conflictoscd14137
glucógeno sintasa quinasa 3 alfa
Identificadores
SímboloGSK3A
Gen NCBI2931
HGNC4616
OMI606784
Secuencia de referenciaNúmero nuevo_019884
Protección unificadaP49840
Otros datos
Número CE2.7.11.26
LugarCrónica 19 q13.2
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterprofesional
glucógeno sintasa quinasa 3 beta
Estructura cristalográfica de la GSK-3β humana (color arco iris, extremo N = azul, extremo C = rojo) unida al éster de adenilato de ácido fosfoaminofosfónico (esferas). [1]
Identificadores
SímboloGSK3B
Gen NCBI2932
HGNC4617
OMI605004
AP1T3W Más estructuras
Secuencia de referenciaNM_002093
Protección unificadaP49841
Otros datos
Número CE2.7.11.26
LugarCrónica 3 q13.33
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterprofesional

La glucógeno sintasa quinasa 3 ( GSK-3 ) es una proteína quinasa de serina/treonina que media la adición de moléculas de fosfato a los residuos de aminoácidos de serina y treonina . Descubierta por primera vez en 1980 como una quinasa reguladora de su homónima, la glucógeno sintasa (GS), [2] desde entonces se ha identificado a la GSK-3 como una proteína quinasa para más de 100 proteínas diferentes en una variedad de vías diferentes. [3] [4] En los mamíferos, incluidos los humanos, la GSK-3 existe en dos isoenzimas codificadas por dos genes homólogos GSK-3α ( GSK3A ) y GSK-3β ( GSK3B ). La GSK-3 ha sido objeto de mucha investigación ya que se la ha implicado en varias enfermedades, entre ellas la diabetes tipo 2 , la enfermedad de Alzheimer , la inflamación , el cáncer , la adicción [5] y el trastorno bipolar .

GSK-3 es una proteína quinasa de serina/treonina que fosforila treonina o serina , y esta fosforilación controla una variedad de actividades biológicas, como el metabolismo del glucógeno , la señalización celular , el transporte celular y otros. [6] La inhibición de GS por GSK-3β conduce a una disminución en la síntesis de glucógeno en el hígado y los músculos, junto con un aumento de la glucosa en sangre o hiperglucemia. [7] Es por esto que GSK-3β está asociada con la patogénesis y progresión de muchas enfermedades, como diabetes , obesidad , cáncer , [8] y enfermedad de Alzheimer. [9] Es activo en células en reposo y es inhibido por varias hormonas como la insulina , el factor de crecimiento endotelial y el factor de crecimiento derivado de plaquetas . La insulina inactiva indirectamente GSK3 a través de la fosforilación descendente de los residuos de serina específicos Ser21 y Ser9 en las isoformas α y β de GSK-3, respectivamente, a través de la vía PI3K/Akt . [10] [11]

A partir de 2019 [actualizar], GSK-3 es el único tipo de glucógeno sintasa quinasa nombrado y reconocido. Los símbolos genéticos para GSK1 y GSK2 han sido retirados por el Comité de Nomenclatura Genética de HUGO (HGNC), y no se han especificado nuevos nombres para estos "genes" ni sus ubicaciones. [12] [13]

Mecanismo

Sitio activo de GSK-3
El sitio activo de GSK-3. Los tres residuos en azul se unen al fosfato de cebado en el sustrato, como lo demuestra el ligando. Residuos D181, D200, K85 y E97.

La GSK-3 funciona fosforilando un residuo de serina o treonina en su sustrato objetivo. Un bolsillo con carga positiva adyacente al sitio activo une un grupo fosfato "preparador" unido a un residuo de serina o treonina cuatro en el extremo C del sitio de fosforilación objetivo. El sitio activo, en los residuos 181, 200, 97 y 85, une el fosfato terminal del ATP y lo transfiere a la ubicación objetivo en el sustrato (ver figura 1). [14]

Glucógeno sintasa

La glucógeno sintasa es una enzima que se encarga de la síntesis de glucógeno . Es activada por la glucosa 6-fosfato (G6P) e inhibida por las quinasas de la glucógeno sintasa ( GSK3 ). Estos dos mecanismos desempeñan un papel importante en el metabolismo del glucógeno. [15]

Función

La fosforilación de una proteína por GSK-3 generalmente inhibe la actividad de su objetivo descendente. [16] [17] [18] GSK-3 está activa en varias vías de señalización intracelular central, incluidas la proliferación celular, la migración, la regulación de la glucosa y la apoptosis.

La GSK-3 se descubrió originalmente en el contexto de su participación en la regulación de la glucógeno sintasa . [2] Después de ser activada por la caseína quinasa 2 (CK2), la glucógeno sintasa se fosforila en un grupo de tres residuos de serina C-terminales, lo que reduce su actividad. [19] Además de su papel en la regulación de la glucógeno sintasa, la GSK-3 ha estado implicada en otros aspectos de la homeostasis de la glucosa, incluida la fosforilación del receptor de insulina IRS1 [20] y de las enzimas gluconeogénicas fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y glucosa 6 fosfatasa . [21] Sin embargo, estas interacciones no se han confirmado, ya que estas vías se pueden inhibir sin la regulación positiva de la GSK-3. [19]

También se ha demostrado que la GSK-3 regula los procesos inmunitarios y migratorios. La GSK-3 participa en varias vías de señalización en la respuesta inmunitaria innata, incluida la producción de interleucinas y citocinas proinflamatorias. [22] [23] La inactivación de GSK3B por varias proteínas quinasas también afecta la respuesta inmunitaria adaptativa al inducir la producción y proliferación de citocinas en células T CD4+ vírgenes y de memoria. [23] En la migración celular, un aspecto integral de las respuestas inflamatorias, se ha informado que la inhibición de GSK-3 desempeña papeles conflictivos, ya que se ha demostrado que la inhibición local en los conos de crecimiento promueve la motilidad, mientras que se ha demostrado que la inhibición global de la GSK-3 celular inhibe la propagación y la migración celular. [22]

GSK-3 también está integralmente ligado a vías de proliferación celular y apoptosis. Se ha demostrado que GSK-3 fosforila Beta-catenina , dirigiéndola así para su degradación. [24] Por lo tanto, GSK-3 es parte de la vía canónica Beta-catenina / Wnt , que envía señales a la célula para que se divida y prolifere. GSK-3 fosforila las ciclinas D y E, que son importantes para la transición de la fase G1 a la S, y causa su degradación. Los factores de transcripción c-myc y c-fos (también promotores de la fase S), que son fosforilados principalmente por la quinasa regulada por fosforilación de tirosina de doble especificidad, también son fosforilados por GSK3, lo que hace que se degraden. [25] GSK-3 también participa en varias vías de señalización apoptótica al fosforilar factores de transcripción que regulan la apoptosis . [4] GSK-3 puede promover la apoptosis tanto activando factores proapoptóticos como p53 [26] como inactivando factores promotores de supervivencia a través de la fosforilación. [27] Sin embargo, el papel de GSK-3 en la regulación de la apoptosis es controvertido, ya que algunos estudios han demostrado que los ratones knock out de GSK-3β están demasiado sensibilizados a la apoptosis y mueren en la etapa embrionaria, mientras que otros han demostrado que la sobreexpresión de GSK-3 puede inducir la apoptosis. [28] En general, GSK-3 parece promover e inhibir la apoptosis, y esta regulación varía según el contexto molecular y celular específico. [29]

GSK-3 también está involucrado en la vía de señalización del activador transcripcional nuclear kappa B (NFκB), la vía de señalización Hedgehog, la vía de señalización Notch y la transición epitelial-mesenquimal. [25]

Debido a su importancia en numerosas funciones celulares, la actividad de GSK-3 está sujeta a una estricta regulación y se considera un "As" entre las quinasas. [30]

La velocidad y eficacia de la fosforilación de GSK-3 está regulada por varios factores. La fosforilación de ciertos residuos de GSK-3 puede aumentar o disminuir su capacidad para unirse al sustrato. La fosforilación en la tirosina-216 en GSK-3β o la tirosina-279 en GSK-3α mejora la actividad enzimática de GSK-3, mientras que la fosforilación de la serina-9 autoinhibitoria en GSK-3β o la serina-21 en GSK-3α disminuye significativamente la disponibilidad del sitio activo (véase la figura). [22] Además, GSK-3 es inusual entre las quinasas en el sentido de que generalmente requiere una "quinasa de cebado" para fosforilar primero un sustrato. Un residuo de serina o treonina fosforilado ubicado cuatro aminoácidos C-terminales al sitio objetivo de fosforilación permite que el sustrato se una a un bolsillo de carga positiva formado por residuos de arginina y lisina. [19] [31]

Dependiendo de la vía en la que se utilice, la GSK-3 puede ser regulada adicionalmente por la localización celular o la formación de complejos proteicos. La actividad de la GSK-3 es mucho mayor en el núcleo y las mitocondrias que en el citosol en las neuronas corticales, [32] mientras que la fosforilación de la beta-catenina por la GSK-3 está mediada por la unión de ambas proteínas a la Axina , una proteína de andamiaje, lo que permite que la beta-catenina acceda al sitio activo de la GSK-3. [22]

La insulina inactiva indirectamente GSK3 a través de la fosforilación descendente de los residuos de serina específicos Ser21 y Ser9 en las isoformas α y β de GSK-3, respectivamente, a través de la vía PI3K/Akt (proteína quinasa B). [10] [11]

Relevancia de la enfermedad

Debido a su participación en una gran cantidad de vías de señalización, la GSK-3 se ha asociado con una serie de enfermedades de alto perfil. Actualmente, se están probando inhibidores de GSK-3 para determinar sus efectos terapéuticos en la enfermedad de Alzheimer , la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), algunas formas de cáncer y el trastorno bipolar . [33]

Hay evidencia de que el litio , que se utiliza como tratamiento para el trastorno bipolar , actúa como estabilizador del estado de ánimo al inhibir selectivamente la GSK-3. No se conoce el mecanismo a través del cual la inhibición de la GSK-3 puede estabilizar el estado de ánimo, aunque se sospecha que la inhibición de la capacidad de la GSK-3 para promover la inflamación contribuye al efecto terapéutico. [22] La inhibición de la GSK-3 también desestabiliza el represor transcripcional Rev-ErbA alfa, que tiene un papel significativo en el reloj circadiano. [34] Los elementos del reloj circadiano pueden estar relacionados con la predisposición al trastorno bipolar del estado de ánimo. [35]

La actividad de GSK-3 se ha asociado con ambas características patológicas de la enfermedad de Alzheimer, a saber, la acumulación de depósitos de amiloide-β (Aβ) y la formación de ovillos neurofibrilares . Se cree que GSK-3 promueve directamente la producción de Aβ y está vinculada al proceso de hiperfosforilación de las proteínas tau , que conduce a los ovillos. [4] [22] Debido a estos roles de GSK-3 en la promoción de la enfermedad de Alzheimer, los inhibidores de GSK-3 pueden tener efectos terapéuticos positivos en pacientes con Alzheimer y actualmente se encuentran en las primeras etapas de prueba. [36]

De manera similar, la inhibición dirigida de GSK-3 puede tener efectos terapéuticos en ciertos tipos de cáncer. Aunque se ha demostrado que GSK-3 promueve la apoptosis en algunos casos, también se ha informado que es un factor clave en la tumorigénesis en algunos cánceres. [37] En apoyo de esta afirmación, se ha demostrado que los inhibidores de GSK-3 inducen apoptosis en células de glioma y cáncer pancreático. [28] [38] GSK-3 también parece ser responsable de la actividad aberrante de NFκB en leucemia linfoblástica aguda pediátrica y células de cáncer pancreático. En células de cáncer renal, los inhibidores de GSK-3 inducen la detención del ciclo celular, la diferenciación de las células malignas y la autofagia. A diferencia de las neoplasias anteriores, se encuentra una alta expresión de pGSK3β-S9 inactiva en cánceres de piel, bucales y de pulmón, lo que sugiere efectos supresores de tumores de la enzima en estos cánceres. En el melanoma, el microARN miR-769 inhibe la actividad de GSK-3 durante el proceso de desarrollo del tumor, lo que también indica efectos supresores de tumores de GSK3. [25]

Los inhibidores de GSK-3 también han demostrado ser prometedores en el tratamiento de la diabetes tipo 2. [19] Aunque la actividad de GSK-3 en condiciones diabéticas puede diferir radicalmente entre diferentes tipos de tejidos, los estudios han demostrado que la introducción de inhibidores competitivos de GSK-3 puede aumentar la tolerancia a la glucosa en ratones diabéticos. [22] Los inhibidores de GSK-3 también pueden tener efectos terapéuticos en la transformación hemorrágica después de un accidente cerebrovascular isquémico agudo. [39] GSK-3 puede regular negativamente la vía de señalización de la insulina inhibiendo IRS1 a través de la fosforilación de la serina-332, [20] haciendo que el receptor de insulina sea incapaz de activar IRS1 e iniciar aún más la vía canónica PI3K/Akt. El papel que la inhibición de GSK-3 podría desempeñar en sus otras funciones de señalización aún no se entiende por completo.

La inhibición de GSK-3 también media un aumento en la transcripción del factor de transcripción Tbet (Tbx21) y una inhibición de la transcripción del correceptor inhibidor de muerte celular programada-1 (PD-1) en las células T. [40] Los inhibidores de GSK-3 aumentaron in vivo la función de los CTL CD8(+) OT-I y la eliminación de infecciones virales por el virus gamma-herpes murino 68 y el clon 13 de coriomeningitis linfocítica, así como anti-PD-1 en inmunoterapia.

Inhibidores

Los inhibidores de la glucógeno sintasa quinasa son diferentes quimiotipos y tienen mecanismos de acción variables; pueden ser cationes , de fuentes naturales, inhibidores sintéticos competitivos de ATP y no ATP e inhibidores competitivos de sustrato. GSK3 tiene una arquitectura bilobar con N-terminal y C-terminal , el N-terminal es responsable de la unión de ATP y el C-terminal, que se denomina bucle de activación , media la actividad de la quinasa, la tirosina ubicada en el C-terminal es esencial para la actividad completa de GSK3. [41]

Beneficios de los inhibidores de GSK-3β

En la diabetes, los inhibidores de GSK-3β aumentan la sensibilidad a la insulina, la síntesis de glucógeno y el metabolismo de la glucosa en los músculos esqueléticos, y reducen la obesidad al afectar el proceso de adipogénesis . [42] GSK-3β también se sobreexpresa en varios tipos de cáncer, como el cáncer colorrectal , de ovario y de próstata . [41] Los inhibidores de GSK-3β también ayudan en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer , [ cita requerida ] accidente cerebrovascular , [39] y trastornos del estado de ánimo , incluido el trastorno bipolar . [43] Los estudios in vitro han demostrado los efectos beneficiosos de los inhibidores de GSK-3 en el cáncer de pulmón, [44] cáncer de ovario [45] y neuroblastoma. [46]

Agentes específicos

Los inhibidores de GSK-3 incluyen: [47] [48] [49] [50]

Cationes metálicos

ATP-competitivo

Derivado de organismos marinos

  • 6-BIO (CI50 = 1,5 μM)
  • Dibromocantarelina (IC50 = 3 μM)
  • Himenialdesina (IC50 = 10 nM)
  • Indirrubina (IC50 = 5-50 nM)
  • Meridiano

Aminopirimidinas

  • CHIR99021 (CI50 = 6,9 nM-10 nM)
  • CHIR98014 (CI50 = 0,58-0,65 nM)
  • CT98014
  • CT98023
  • CT99021
  • TWS119 (CI50 = 30 nM)

Arilinolemaleimida

  • SB-216763 (IC50 = 34 nM)
  • SB-41528 (IC50 = 31-78 nM)

Tiazoles

  • AR-A014418 (IC50 = 104 nM)
  • AZD-1080 (CI50 = 6,9 nM-31 nM)

Paullones

CI50 = 4-80 nM :

  • Alsterpaullona
  • Cazpaulón
  • Kenpaullone

Aloisinas

CI50 = 0,5-1,5 μM :

No competitivo ATP

Derivado de organismos marinos

  • Manzamina A (IC50 = 1,5 μM)
  • Palinurina (IC50 = 4,5 μM)
  • Tricantina (IC50 = 7,5 μM)

Tiazolidinedionas

  • TDZD-8 (CI50 = 2 μM)
  • NP00111 (CI50 = 2 μM)
  • NP031115 (CI50 = 4 μM)
  • Tideglusib (IC50 = 60 nM)

Halometilcetonas

  • HMK-32 (CI50 = 1,5 μM)

Péptidos

  • L803-mts (IC50 = 20 μM)
  • L807-mts (IC50 = 1 μM)

Mecanismo desconocido (inhibidores de moléculas pequeñas)

  • COB-187 (CI50 = 11 nM-22 nM)
  • COB-152 (CI50 = 77 nM-132 nM)

Litio

El litio, que se utiliza en el tratamiento del trastorno bipolar , fue el primer inhibidor natural de la GSK-3 descubierto. Inhibe la GSK-3 directamente por competencia con los iones de magnesio e indirectamente por fosforilación y autorregulación de la serina. Se ha descubierto que el litio tiene efectos similares a los de la insulina en el metabolismo de la glucosa, incluida la estimulación de la síntesis de glucógeno en las células grasas, la piel y los músculos, el aumento de la captación de glucosa y la activación de la actividad de la GS. Además de la inhibición de la GSK-3, también inhibe otras enzimas implicadas en la regulación del metabolismo de la glucosa, como la mioinositol-1-monofosfatasa y la 1,6 bisfosfatasa. También ha demostrado ser beneficioso terapéutico en el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas como la neurodegeneración epiléptica. [49]

Naproxeno y cromoglicano

El naproxeno es un fármaco antiinflamatorio no esteroide, mientras que el cromoglicato es un agente antialérgico que actúa como estabilizador de los mastocitos . Ambos fármacos han demostrado tener un efecto anticancerígeno además de un efecto hipoglucemiante debido a la inhibición de la glucógeno sintasa quinasa-3β (GSK-3β).

Para validar la hipótesis anti-GSK-3β del naproxeno y cromoglicano, se realizó el acoplamiento de las dos estructuras contra el bolsillo de unión de GSK-3β y se comparó su ajuste con el inhibidor conocido de GSK-3β ARA014418, además de medir la glucosa sérica, la insulina sérica, el péptido C sérico, la variación de peso y los niveles de glucógeno hepático para modelos animales en ayunas normales y diabéticos para evaluar sus efectos hipoglucémicos in vitro. [ cita requerida ]

El naproxeno y el cromoglicato se acoplaron con éxito al sitio de unión de GSK-3β (ambos se ajustaron a su bolsillo de unión). Exhibieron interacciones electrostáticas, hidrofóbicas y de enlace de hidrógeno con aminoácidos clave dentro del bolsillo de unión con perfiles de interacción de enlace similares a AR-A014418 (el inhibidor conocido). Las cargas negativas de los grupos de ácido carboxílico en ambos fármacos interactúan electrostáticamente con el grupo guanidina cargado positivamente de Arg141. Además, las interacciones de enlace de hidrógeno entre las fracciones de ácido carboxílico del cromoglicato y los grupos amonio de Lys183 y Lys60, además del apilamiento π del sistema de anillo de naftaleno del naproxeno con el anillo fenólico de Tyr134.

Efectos antidiabéticos del naproxeno y el cromoglicato: en modelos animales normales, ambos fármacos han mostrado una reducción dosis-dependiente de los niveles de glucosa en sangre y un aumento de los niveles de glucógeno. En el modelo de diabetes crónica tipo II, los niveles de glucosa también se redujeron y los niveles de glucógeno e insulina aumentaron de manera dosis-dependiente con una reducción de la glucosa plasmática. [ cita requerida ]

Efectos antiobesidad del naproxeno y el cromoglicato: Ambos fármacos mostraron efectos antiobesidad significativos, ya que reducen el peso corporal, la resistina y los niveles de glucosa de manera dependiente de la dosis. También se descubrió que elevaban los niveles de adiponectina , insulina y péptido C de manera dependiente de la dosis. [42]

Famotidina

La famotidina es un antagonista H2 específico de acción prolongada que disminuye la secreción de ácido gástrico. Se utiliza en el tratamiento de la úlcera péptica, la enfermedad por reflujo gastroesofágico y las afecciones hipersecretoras patológicas, como el síndrome de Zollinger-Ellison. (14,15) Los antagonistas del receptor H2 afectan el metabolismo hormonal, pero su efecto sobre el metabolismo de la glucosa no está bien establecido. (16) Un estudio ha revelado un efecto reductor de la glucosa de la famotidina. [ cita requerida ]

El estudio de la unión de la famotidina a la enzima ha demostrado que la famotidina puede anclarse en el bolsillo de unión de GSK-3β, lo que genera interacciones significativas con puntos clave dentro del bolsillo de unión de GSK-3β. Las interacciones de enlaces de hidrógeno fuertes con los aminoácidos clave PRO-136 y VAL-135 y la interacción hidrofóbica potencial con LEU-188 fueron similares a las encontradas en la unión del ligando a la enzima (AR-A014418). [ cita requerida ]

Además, la famotidina mostró una alta afinidad de unión a GSK-3β y una actividad inhibidora debido a interacciones que estabilizan el complejo, a saber, la unión de hidrógeno del grupo guanidina en la famotidina con la fracción sulfahidril en CYS-199; y las interacciones electrostáticas entre el mismo grupo guanidina con el grupo carboxilo en ASP-200, la unión de hidrógeno entre el grupo NH2 terminal, el OH del TYR-143 y la interacción hidrofóbica del átomo de azufre en el tioéter con ILE-62. Los estudios in vitro mostraron que la famotidina inhibe la actividad de GSK-3β y aumenta las reservas de glucógeno hepático de una manera dependiente de la dosis. Se observó un aumento de cuatro veces en el nivel de glucógeno hepático con el uso de la dosis más alta de famotidina (4,4 mg/kg). Además, se ha demostrado que la famotidina disminuye los niveles de glucosa sérica 30 y 60 minutos después de la carga de glucosa oral en individuos sanos. [51]

Curcumina

La curcumina, que es un componente de la especia cúrcuma , tiene propiedades aromatizantes y colorantes. [52] Tiene dos formas simétricas: enol (las formas más abundantes) y cetona. [53] [54]

La curcumina tiene una amplia actividad farmacológica: antiinflamatoria, [55] antimicrobiana, [56] hipoglucémica, antioxidante y cicatrizante. [57] En modelos animales con enfermedad de Alzheimer, tiene un efecto antidestructivo del beta amiloide en el cerebro, [58] y recientemente ha mostrado actividad antipalúdica. [59]

La curcumina también tiene efectos quimiopreventivos y anticancerígenos, [ cita requerida ] y se ha demostrado que atenúa el estrés oxidativo y la disfunción renal en animales diabéticos con uso crónico. [60]

El mecanismo de acción de la curcumina es antiinflamatorio; inhibe el activador transcripcional nuclear kappa B ( NF-KB ) que se activa siempre que hay una respuesta inflamatoria. [ cita requerida ]

El NF-kB tiene dos factores reguladores, IkB y GSK-3, [61] lo que sugiere que la curcumina se une directamente a GSK-3B y la inhibe. Un estudio in vitro confirmó la inhibición de GSK-3B simulando el acoplamiento molecular utilizando una técnica de acoplamiento silico. [62] La concentración a la que la curcumina inhibiría el 50% de GK-3B es de 66,3 nM. [62]

Entre sus dos formas, los estudios experimentales y teóricos muestran que la forma enol es la forma favorecida debido a su enlace de hidrógeno intramolecular, y un experimento de RMN muestra que la forma enol existe en una variedad de solventes. [ cita requerida ]

Olanzapina

Los medicamentos antipsicóticos se utilizan cada vez más para la esquizofrenia , el trastorno bipolar, la ansiedad y otras afecciones psiquiátricas [63] . Los antipsicóticos atípicos se utilizan más comúnmente que los antipsicóticos de primera generación porque disminuyen el riesgo de síntomas extrapiramidales, como la discinesia tardía , y tienen una mejor eficacia. [64]

La olanzapina y los antipsicóticos atípicos inducen aumento de peso a través del incremento de la grasa corporal. [65] También afecta el metabolismo de la glucosa y varios estudios muestran que puede empeorar la diabetes. [66]

Un estudio reciente muestra que la olanzapina inhibe la actividad de GSK3, lo que sugiere que la olanzapina permite la síntesis de glucógeno. Un estudio del efecto de la olanzapina sobre los niveles de glucosa y glucógeno en sangre de ratones mostró una disminución significativa del nivel de glucosa en sangre y una elevación del nivel de glucógeno en ratones, y el IC50% de la olanzapina fue de 91,0 nm, lo que se considera un potente inhibidor. El estudio también ilustra que el uso subcrónico de olanzapina produce una potente inhibición de GSK3. [43]

Derivados de pirimidina

Los análogos de pirimidina son antimetabolitos que interfieren con la síntesis de ácidos nucleicos. [67] Se ha demostrado que algunos de ellos se adaptan al bolsillo de unión de ATP de GSK-3β para reducir los niveles de glucosa en sangre y mejorar algunas enfermedades neuronales. [68]

Véase también

Referencias

  1. ^ PDB : 1J1B ​; Aoki M, Yokota T, Sugiura I, Sasaki C, Hasegawa T, Okumura C, et al. (marzo de 2004). "Información estructural sobre el reconocimiento de nucleótidos en la proteína tau quinasa I/glucógeno sintasa quinasa 3 beta". Acta Crystallographica. Sección D, Cristalografía biológica . 60 (Pt 3): 439–446. Código Bibliográfico :2004AcCrD..60..439A. doi :10.1107/S090744490302938X. PMID  14993667.
  2. ^ ab Embi N, Rylatt DB, Cohen P (junio de 1980). "Glucógeno sintasa quinasa-3 del músculo esquelético de conejo. Separación de la proteína quinasa dependiente de AMP cíclico y la fosforilasa quinasa". Revista Europea de Bioquímica . 107 (2): 519–527. doi : 10.1111/j.1432-1033.1980.tb06059.x . PMID  6249596.
  3. ^ Beurel E, Grieco SF, Jope RS (abril de 2015). "Glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK3): regulación, acciones y enfermedades". Farmacología y terapéutica . 148 : 114–131. doi :10.1016/j.pharmthera.2014.11.016. PMC 4340754 . PMID  25435019. 
  4. ^ abc Jope RS, Johnson GV (febrero de 2004). "El glamour y la penumbra de la glucógeno sintasa quinasa-3". Tendencias en ciencias bioquímicas . 29 (2): 95–102. doi :10.1016/j.tibs.2003.12.004. PMID  15102436.
  5. ^ Turlik J, Wąsikiewicz E, Domaradzka A, Chrostek G, Gniadzik W, Domagalski M, Duda P (diciembre de 2021). "Actividad de GSK3β en el funcionamiento del circuito de recompensa y la adicción". Neurociencia . 2 (4): 443–466. doi : 10.3390/neurosci2040033 . ISSN  2673-4087.
  6. ^ Pandey MK, DeGrado TR (2016). "Terapia dirigida y obtención de imágenes de la glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3)". Theranostics . 6 (4): 571–593. doi :10.7150/thno.14334. PMC 4775866 . PMID  26941849. 
  7. ^ Ali A, Hoeflich KP, Woodgett JR (agosto de 2001). "Glucógeno sintasa quinasa-3: propiedades, funciones y regulación". Chemical Reviews . 101 (8): 2527–2540. doi :10.1021/cr000110o. PMID  11749387.
  8. ^ Eldar-Finkelman H (marzo de 2002). "Glucógeno sintasa quinasa 3: un objetivo terapéutico emergente". Tendencias en medicina molecular . 8 (3): 126–132. doi :10.1016/S1471-4914(01)02266-3. PMID  11879773.
  9. ^ Hooper C, Killick R, Lovestone S (marzo de 2008). "La hipótesis de GSK3 en la enfermedad de Alzheimer". Journal of Neurochemistry . 104 (6): 1433–1439. doi :10.1111/j.1471-4159.2007.05194.x. PMC 3073119 . PMID  18088381. 
  10. ^ ab Hermida MA, Kumar JD, Leslie NR (agosto de 2017). "GSK3 y sus interacciones con la red de señalización PI3K/AKT/mTOR". Avances en regulación biológica . 65 : 5–15. doi :10.1016/j.jbior.2017.06.003. PMID  28712664 . Consultado el 15 de diciembre de 2023 .
  11. ^ ab Li Q, Zhao Q, Zhang J, Linkang L, Wenhao W, Chua B, Chen Y, Xu L, Li P (24 de septiembre de 2019). "El complejo de proteína fosfatasa 1 es un objetivo directo de AKT que vincula la señalización de insulina con la deposición de glucógeno hepático". Cell Reports . 28 (13): 3406–3422. doi : 10.1016/j.celrep.2019.08.066 . PMID  31553910.
  12. ^ Glicógeno+sintasa+quinasa en los Encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  13. ^ GSK1, GSK2. Gen NCBI .
  14. ^ Dajani R, Fraser E, Roe SM, Young N, Good V, Dale TC, Pearl LH (junio de 2001). "Estructura cristalina de la glucógeno sintasa quinasa 3 beta: base estructural para la especificidad del sustrato activado por fosfato y la autoinhibición". Cell . 105 (6): 721–732. doi : 10.1016/S0092-8674(01)00374-9 . PMID  11440715. S2CID  17401752.
  15. ^ Bouskila M, Hunter RW, Ibrahim AF, Delattre L, Peggie M, van Diepen JA, et al. (noviembre de 2010). "La regulación alostérica de la glucógeno sintasa controla la síntesis de glucógeno en el músculo". Metabolismo celular . 12 (5): 456–466. doi : 10.1016/j.cmet.2010.10.006 . PMID  21035757.
  16. ^ Woodgett JR (agosto de 1994). "Regulación y funciones de la subfamilia de la glucógeno sintasa quinasa-3". Seminarios en biología del cáncer . 5 (4): 269–275. PMID  7803763.
  17. ^ Woodgett JR (septiembre de 2001). "Judging a protein by something more than its name: GSK-3" (Juzgar una proteína por algo más que su nombre: GSK-3). Science's STKE . 2001 (100): re12. doi :10.1126/stke.2001.100.re12. PMID  11579232. S2CID  19052833.
  18. ^ Ali A, Hoeflich KP, Woodgett JR (agosto de 2001). "Glucógeno sintasa quinasa-3: propiedades, funciones y regulación". Chemical Reviews . 101 (8): 2527–2540. doi :10.1021/cr000110o. PMID  11749387. S2CID  12925005.
  19. ^ abcd Rayasam GV, Tulasi VK, Sodhi R, Davis JA, Ray A (marzo de 2009). "Glucógeno sintasa quinasa 3: más que un homónimo". British Journal of Pharmacology . 156 (6): 885–898. doi :10.1111/j.1476-5381.2008.00085.x. PMC 2697722 . PMID  19366350. 
  20. ^ ab Liberman Z, Eldar-Finkelman H (febrero de 2005). "La fosforilación de serina 332 del sustrato-1 del receptor de insulina por la glucógeno sintasa quinasa-3 atenúa la señalización de la insulina". The Journal of Biological Chemistry . 280 (6): 4422–4428. doi : 10.1074/jbc.M410610200 . PMID  15574412.
  21. ^ Lochhead PA, Coghlan M, Rice SQ, Sutherland C (mayo de 2001). "La inhibición de GSK-3 reduce selectivamente la expresión génica de la glucosa-6-fosfatasa y la fosfatasa y la fosfoenoilpiruvato carboxiquinasa". Diabetes . 50 (5): 937–946. doi : 10.2337/diabetes.50.5.937 . PMID  11334436.
  22. ^ abcdefg Jope RS, Yuskaitis CJ, Beurel E (abril-mayo de 2007). "Glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK3): inflamación, enfermedades y terapéutica". Neurochemical Research . 32 (4-5): 577-595. doi :10.1007/s11064-006-9128-5. PMC 1970866 . PMID  16944320. 
  23. ^ ab Wang H, Brown J, Martin M (febrero de 2011). "Glucógeno sintasa quinasa 3: un punto de convergencia para la respuesta inflamatoria del huésped". Citocina . 53 (2): 130–140. doi :10.1016/j.cyto.2010.10.009. PMC 3021641 . PMID  21095632. 
  24. ^ Mills CN, Nowsheen S, Bonner JA, Yang ES (2011). "Funciones emergentes de la glucógeno sintasa quinasa 3 en el tratamiento de tumores cerebrales". Frontiers in Molecular Neuroscience . 4 : 47. doi : 10.3389/fnmol.2011.00047 . PMC 3223722 . PMID  22275880. 
  25. ^ abc Glibo M, Serman A, Karin-Kujundzic V, Bekavac Vlatkovic I, Miskovic B, Vranic S, Serman L (febrero de 2021). "El papel de la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) en el cáncer con énfasis en el desarrollo y la progresión del cáncer de ovario: una revisión exhaustiva". Revista bosnia de ciencias médicas básicas . 21 (1): 5–18. doi :10.17305/bjbms.2020.5036. PMC 7861620 . PMID  32767962. 
  26. ^ Watcharasit P, Bijur GN, Zmijewski JW, Song L, Zmijewska A, Chen X, et al. (junio de 2002). "Interacción directa y activadora entre la glucógeno sintasa quinasa-3beta y p53 después de daño del ADN". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (12): 7951–7955. Bibcode :2002PNAS...99.7951W. doi : 10.1073/pnas.122062299 . PMC 123001 . PMID  12048243. 
  27. ^ Grimes CA, Jope RS (septiembre de 2001). "La actividad de unión del ADN de CREB es inhibida por la glucógeno sintasa quinasa-3 beta y facilitada por el litio". Journal of Neurochemistry . 78 (6): 1219–1232. doi :10.1046/j.1471-4159.2001.00495.x. PMC 1947002 . PMID  11579131. 
  28. ^ ab Kotliarova S, Pastorino S, Kovell LC, Kotliarov Y, Song H, Zhang W, et al. (agosto de 2008). "La inhibición de la glucógeno sintasa quinasa-3 induce la muerte de células de glioma a través de c-MYC, factor nuclear-kappaB y regulación de la glucosa". Cancer Research . 68 (16): 6643–6651. doi :10.1158/0008-5472.CAN-08-0850. PMC 2585745 . PMID  18701488. 
  29. ^ Jacobs KM, Bhave SR, Ferraro DJ, Jaboin JJ, Hallahan DE, Thotala D (mayo de 2012). "GSK-3β: un papel bifuncional en las vías de muerte celular". Revista internacional de biología celular . 2012 : 930710. doi : 10.1155/2012/930710 . PMC 3364548. PMID  22675363 . 
  30. ^ Mathuram TL (15 de mayo de 2024). "GSK-3: un "as" entre las quinasas". Bioterapia y radiofármacos contra el cáncer . doi :10.1089/cbr.2024.0025. PMID  38746994.
  31. ^ Doble BW, Woodgett JR (abril de 2003). "GSK-3: trucos del oficio para una quinasa multitarea". Journal of Cell Science . 116 (Pt 7): 1175–1186. doi :10.1242/jcs.00384. PMC 3006448 . PMID  12615961. 
  32. ^ Bijur GN, Jope RS (diciembre de 2003). "La glucógeno sintasa quinasa-3 beta está altamente activada en los núcleos y las mitocondrias". NeuroReport . 14 (18): 2415–2419. doi :10.1097/00001756-200312190-00025. PMID  14663202. S2CID  43633965.
  33. ^ Saraswati AP, Ali Hussaini SM, Krishna NH, Babu BN, Kamal A (enero de 2018). "Glucógeno sintasa quinasa-3 y sus inhibidores: objetivo potencial para diversas condiciones terapéuticas". Revista Europea de Química Medicinal . 144 : 843–858. doi :10.1016/j.ejmech.2017.11.103. PMID  29306837.
  34. ^ Yin L, Wang J, Klein PS, Lazar MA (febrero de 2006). "El receptor nuclear Rev-erbalpha es un componente crítico sensible al litio del reloj circadiano". Science . 311 (5763): 1002–1005. Bibcode :2006Sci...311.1002Y. doi :10.1126/science.1121613. PMID  16484495. S2CID  11240826.
  35. ^ Rybakowski JK, Dmitrzak-Weglarz M, Dembinska-Krajewska D, Hauser J, Akiskal KK, Akiskal HH (abril de 2014). "Polimorfismo de los genes del reloj circadiano y dimensiones temperamentales del TEMPS-A en el trastorno bipolar". Journal of Affective Disorders . 159 : 80–84. doi :10.1016/j.jad.2014.02.024. PMID  24679394.
  36. ^ Hu S, Begum AN, Jones MR, Oh MS, Beech WK, Beech BH, et al. (febrero de 2009). "Los inhibidores de GSK3 muestran beneficios en un modelo de neurodegeneración de la enfermedad de Alzheimer (EA), pero efectos adversos en animales de control". Neurobiología de la enfermedad . 33 (2): 193–206. doi :10.1016/j.nbd.2008.10.007. PMC 4313761 . PMID  19038340. 
  37. ^ Wang Z, Smith KS, Murphy M, Piloto O, Somervaille TC, Cleary ML (octubre de 2008). "Glucógeno sintasa quinasa 3 en el mantenimiento de la leucemia MLL y la terapia dirigida". Nature . 455 (7217): 1205–1209. Bibcode :2008Natur.455.1205W. doi :10.1038/nature07284. PMC 4084721 . PMID  18806775. 
  38. ^ Marchand B, Tremblay I, Cagnol S, Boucher MJ (marzo de 2012). "La inhibición de la actividad de la glucógeno sintasa quinasa-3 desencadena una respuesta apoptótica en células de cáncer pancreático a través de mecanismos dependientes de JNK". Carcinogénesis . 33 (3): 529–537. doi : 10.1093/carcin/bgr309 . PMID  22201186.
  39. ^ ab Wang W, Li M, Wang Y, Li Q, Deng G, Wan J, et al. (diciembre de 2016). "El inhibidor de GSK-3β TWS119 atenúa la transformación hemorrágica inducida por rtPA y activa la vía de señalización Wnt/β-catenina después de un accidente cerebrovascular isquémico agudo en ratas". Neurobiología molecular . 53 (10): 7028–7036. doi :10.1007/s12035-015-9607-2. PMC 4909586 . PMID  26671619. 
  40. ^ Taylor A, Harker JA, Chanthong K, Stevenson PG, Zuniga EI, Rudd CE (febrero de 2016). "La inactivación de la glucógeno sintasa quinasa 3 impulsa la regulación negativa mediada por T-bet del correceptor PD-1 para mejorar las respuestas de las células T citolíticas CD8(+)". Inmunidad . 44 (2): 274–286. doi :10.1016/j.immuni.2016.01.018. PMC 4760122 . PMID  26885856. 
  41. ^ ab Sayas CL, Ariaens A, Ponsioen B, Moolenaar WH (abril de 2006). "GSK-3 es activada por la tirosina quinasa Pyk2 durante la retracción de neuritas mediada por LPA1". Biología molecular de la célula . 17 (4): 1834–1844. doi :10.1091/mbc.E05-07-0688. PMC 1415316 . PMID  16452634. 
  42. ^ ab Motawi TM, Bustanji Y, El-Maraghy ​​SA, Taha MO, Al Ghussein MA (septiembre de 2013). "Naproxeno y cromolín como nuevos inhibidores de la glucógeno sintasa quinasa 3β para mejorar la diabetes y la obesidad: una investigación mediante simulación de acoplamiento y posterior evaluación bioquímica in vitro / in vivo". Revista de Toxicología Bioquímica y Molecular . 27 (9): 425–436. doi :10.1002/jbt.21503. PMID  23784744. S2CID  46597394.
  43. ^ ab Mohammad MK, Al-Masri IM, Taha MO, Al-Ghussein MA, Alkhatib HS, Najjar S, Bustanji Y (abril de 2008). "La olanzapina inhibe la glucógeno sintasa quinasa-3beta: una investigación mediante simulación de acoplamiento y validación experimental". Revista europea de farmacología . 584 (1): 185-191. doi :10.1016/j.ejphar.2008.01.019. PMID  18295757.
  44. ^ Mathuram TL, Venkatesan T, Das J, Natarajan U, Rathinavelu A (agosto de 2020). "El efecto apoptótico de los inhibidores de GSK-3: BIO y CHIR 98014 en células de cáncer de pulmón H1975 a través de la generación de ROS y la disfunción mitocondrial". Biotechnology Letters . 42 (8): 1351–1368. doi :10.1007/s10529-020-02861-w. ISSN  0141-5492.
  45. ^ Mathuram TL, Ravikumar V, Reece LM, Sasikumar CS, Cherian KM (2017). "Estudios correlativos que desentrañan el posible mecanismo de muerte celular en células PA-1 derivadas de teratocarcinoma de ovario humano tratadas con Tideglusib". Revista de patología ambiental, toxicología y oncología . 36 (4): 321–344. doi :10.1615/JEnvironPatholToxicolOncol.2017025018. ISSN  0731-8898.
  46. ^ Mathuram TL, Ravikumar V, Reece LM, Karthik S, Sasikumar CS, Cherian KM (septiembre de 2016). "Tideglusib induce apoptosis en células IMR32 de neuroblastoma humano, provocando acumulación sub-G 0 /G 1 y generación de ROS". Toxicología y farmacología ambiental . 46 : 194–205. doi :10.1016/j.etap.2016.07.013.
  47. ^ Noori MS, Bhatt PM, Courreges MC, Ghazanfari D, Cuckler C, Orac CM, et al. (diciembre de 2019). "Identificación de un nuevo inhibidor selectivo y potente de la glucógeno sintasa quinasa-3". Revista estadounidense de fisiología. Fisiología celular . 317 (6): C1289–C1303. doi :10.1152/ajpcell.00061.2019. PMC 6962522. PMID  31553649 . 
  48. ^ Licht-Murava A, Paz R, Vaks L, Avrahami L, Plotkin B, Eisenstein M, Eldar-Finkelman H (noviembre de 2016). "Un tipo único de inhibidor de GSK-3 aporta nuevas oportunidades a la clínica". Señalización científica . 9 (454): ra110. doi : 10.1126/scisignal.aah7102. PMID  27902447. S2CID  34207388.
  49. ^ ab Eldar-Finkelman H, Martinez A (2011). "Inhibidores de GSK-3: enfoque preclínico y clínico en el SNC". Frontiers in Molecular Neuroscience . 4 : 32. doi : 10.3389/fnmol.2011.00032 . PMC 3204427 . PMID  22065134. 
  50. ^ McCubrey JA, Steelman LS, Bertrand FE, Davis NM, Sokolosky M, Abrams SL, et al. (mayo de 2014). "GSK-3 como objetivo potencial para la intervención terapéutica en el cáncer". Oncotarget . 5 (10): 2881–2911. doi :10.18632/oncotarget.2037. PMC 4102778 . PMID  24931005. 
  51. ^ Mohammad M, Al-Masri IM, Issa A, Al-Ghussein MA, Fararjeh M, Alkhatib H, et al. (agosto de 2013). "La famotidina inhibe la glucógeno sintasa quinasa-3β: una investigación mediante simulación de acoplamiento y validación experimental". Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry . 28 (4): 690–694. doi : 10.3109/14756366.2012.672413 . PMID  22512725. S2CID  11890710.
  52. ^ Maheshwari RK, Singh AK, Gaddipati J, Srimal RC (marzo de 2006). "Múltiples actividades biológicas de la curcumina: una breve revisión". Ciencias de la vida . 78 (18): 2081–2087. doi :10.1016/j.lfs.2005.12.007. PMID  16413584.
  53. ^ Balasubramanian K (mayo de 2006). "Base orbital molecular de la curcumina, especia de curry amarillo, para prevenir la enfermedad de Alzheimer". Journal of Agricultural and Food Chemistry . 54 (10): 3512–3520. doi :10.1021/jf0603533. PMID  19127718.
  54. ^ Payton F, Sandusky P, Alworth WL (febrero de 2007). "Estudio de RMN de la estructura de la solución de curcumina". Journal of Natural Products . 70 (2): 143–146. doi :10.1021/np060263s. PMID  17315954.
  55. ^ Kohli K, Ali J, Ansari MJ, Raheman Z (2005). "Curcumina: un agente antiinflamatorio natural". Revista India de Farmacología . 37 (3): 141. doi : 10.4103/0253-7613.16209 . hdl : 1807/8668 .
  56. ^ Negi PS, Jayaprakasha GK, Jagan Mohan Rao L, Sakariah KK (octubre de 1999). "Actividad antibacteriana del aceite de cúrcuma: un subproducto de la fabricación de curcumina". Revista de química agrícola y alimentaria . 47 (10): 4297–4300. doi :10.1021/jf990308d. PMID  10552805.
  57. ^ Sidhu GS, Singh AK, Thaloor D, Banaudha KK, Patnaik GK, Srimal RC, Maheshwari RK (1998). "Mejora de la cicatrización de heridas mediante curcumina en animales". Reparación y regeneración de heridas . 6 (2): 167–177. doi :10.1046/j.1524-475X.1998.60211.x. PMID  9776860. S2CID  21440334.
  58. ^ Yang F, Lim GP, Begum AN, Ubeda OJ, Simmons MR, Ambegaokar SS, et al. (febrero de 2005). "La curcumina inhibe la formación de oligómeros y fibrillas de beta amiloide, se une a las placas y reduce el amiloide in vivo". The Journal of Biological Chemistry . 280 (7): 5892–5901. doi : 10.1074/jbc.M404751200 . PMID  15590663.
  59. ^ Mishra S, Karmodiya K, Surolia N, Surolia A (marzo de 2008). "Síntesis y exploración de nuevos análogos de la curcumina como agentes antimaláricos". Química bioorgánica y medicinal . 16 (6): 2894–2902. doi :10.1016/j.bmc.2007.12.054. PMID  18194869.
  60. ^ Sharma S, Kulkarni SK, Chopra K (octubre de 2006). "La curcumina, el principio activo de la cúrcuma (Curcuma longa), mejora la nefropatía diabética en ratas". Farmacología y fisiología clínica y experimental . 33 (10): 940–945. doi :10.1111/j.1440-1681.2006.04468.x. PMID  17002671. S2CID  25193929.
  61. ^ Demarchi F, Bertoli C, Sandy P, Schneider C (octubre de 2003). "La glucógeno sintasa quinasa-3 beta regula la estabilidad de NF-kappa B1/p105". The Journal of Biological Chemistry . 278 (41): 39583–39590. doi : 10.1074/jbc.M305676200 . PMID  12871932.
  62. ^ ab Bustanji Y, Taha MO, Almasri IM, Al-Ghussein MA, Mohammad MK, Alkhatib HS (junio de 2009). "Inhibición de la glucógeno sintasa quinasa por la curcumina: investigación mediante acoplamiento molecular simulado y posterior evaluación in vitro/in vivo". Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry . 24 (3): 771–778. doi :10.1080/14756360802364377. PMID  18720192. S2CID  23137441.
  63. ^ "Antipsicóticos AZ". Mind.org.uk. 2018.[¿ Fuente médica poco confiable? ]
  64. ^ "Medicación antipsicótica para el trastorno bipolar". WebMD.
  65. ^ Goudie AJ, Smith JA, Halford JC (diciembre de 2002). "Caracterización del aumento de peso inducido por olanzapina en ratas". Journal of Psychopharmacology . 16 (4): 291–296. doi :10.1177/026988110201600402. PMID  12503827. S2CID  23589812.
  66. ^ Di Lorenzo R, Brogli A (septiembre de 2010). "Perfil de la inyección de olanzapina de acción prolongada para el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultos con esquizofrenia". Enfermedades neuropsiquiátricas y tratamiento . 6 : 573–581. doi : 10.2147/NDT.S5463 . PMC 2938306. PMID  20856920 . 
  67. ^ Murphy F, Middleton M (2012). "Fármacos citostáticos y citotóxicos". Encuesta anual mundial de nuevos datos sobre reacciones adversas a medicamentos e interacciones . Side Effects of Drugs Annual. Vol. 34. págs. 731–747. doi :10.1016/B978-0-444-59499-0.00045-3. ISBN 978-0-444-59499-0.
  68. ^ Kramer T, Schmidt B, Lo Monte F (2012). "Inhibidores de moléculas pequeñas de GSK-3: perspectivas estructurales y su aplicación a los modelos de la enfermedad de Alzheimer". Revista internacional de la enfermedad de Alzheimer . 2012 : 381029. doi : 10.1155/2012/381029 . PMC 3408674 . PMID  22888461. 
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