Prostaglandinas de ciclopentenona
Subconjunto de prostaglandinas

Las prostaglandinas de ciclopentenona son un subconjunto de prostaglandinas (PG) o prostanoides (ver eicosanoide#Eicosanoides clásicos y eicosanoide#Eicosanoides no clásicos ) que tiene 15-desoxi-Δ12,14-prostaglandina J2 (15-d-Δ12,14-PGJ2), Δ12-PGJ2 y PGJ2 como sus miembros más destacados, pero que también incluyen PGA2, PGA1 y, aunque no se clasifican como tales, otras PG. 15-d-Δ12,14-PGJ2, Δ12-PGJ2 y PGJ2 comparten una estructura de ciclopentenona monoinsaturada común, así como un conjunto de actividades biológicas similares, incluida la capacidad de suprimir las respuestas inflamatorias y el crecimiento y la supervivencia de las células, particularmente las de origen canceroso o neurológico. En consecuencia, se sugiere que estas tres PG de ciclopentenona y los dos epoxiisoprostanos son modelos para el desarrollo de nuevos fármacos antiinflamatorios y anticancerígenos . Las prostaglandinas de ciclopentenona están relacionadas estructural y funcionalmente con un subconjunto de isoprostanos , a saber, dos isoprostanos de ciclopentenona , el 5,6-epoxiisoprostano E2 y el 5,6-epoxisoprostano A2 .

Bioquímica

En las células, la COX-1 y la COX-2 metabolizan el ácido araquidónico a PGH2 , que luego se convierte en PGE2 por cualquiera de las tres isoenzimas , PTGES , PTGES2 y PTGES3 o, alternativamente, en PGD2 por cualquiera de las dos enzimas, una sintasa independiente del glutatión denominada sintasa de prostaglandina D2 de tipo lipocalina (PTGDS o L-PGDS) y una H- PGDS de tipo hematopoyético dependiente del glutatión o PTGDS2; la COX también metaboliza el ácido dihomo-gamma-linolénico a PGH1, que es metabolizado por una de las tres isoenzimas PTGES a PGE1 (ver vías de eicosanoides#prostanoides ). PGE2, PGE1 y PGD2 experimentan una reacción de deshidratación PGA2, PGA1 y PGJ2, respectivamente. Las conversiones de PGD2 forman las PG de ciclopentenona más estudiadas. Estas conversiones son las siguientes: [1] [2] [3]

  • PGD2 es un metabolito de ácido araquidónico de 20 carbonos con dobles enlaces entre los carbonos 5,6 y 13,14, un enlace carbono-carbono entre los carbonos 8 y 12 (que establece su anillo de ciclopentanona ), residuos de hidroxilo unidos a los carbonos 9 y 15, y un residuo de cetol (es decir, oxígeno doblemente enlazado al carbono) unido al carbono 11. PGD2 experimenta una reacción de deshidratación espontánea (es decir, no enzimática) (es decir, eliminación de dos átomos de hidrógeno y un átomo de oxígeno [es decir, H 2 O]) a través de su región 9-hidroxilo-carbono 10 para formar un nuevo doble enlace 9,10 para convertirse en PGJ2 que posee un anillo de ciclopentenona (es decir, el anillo contiene un doble enlace) que reemplaza al anillo de ciclopentanona (es decir, el anillo no tiene dobles enlaces) de PGD2. De este modo, el carbono 9 se vuelve químicamente reactivo como un centro electrofílico .
  • PGJ2 experimenta una reacción de isomerización espontánea en la que el doble enlace del carbono 13,14 se desplaza a la posición del carbono 12,13 para convertirse en Δ12-PGJ2 con un segundo sitio central electrofílico establecido en el carbono 13.
  • Δ12-PGJ2 experimenta una reacción de deshidratación espontánea a través de su región 15-hidroxi-carbono 14 para formar un nuevo enlace doble entre los carbonos 14 y 15, convirtiéndose así en 15-desoxi-Δ12,14-PGJ2 con sitios electrofílicos retenidos en los carbonos 9 y 13. El carbono 9 es más electrofílico que el carbono 13 y, por lo tanto, es más activo que el carbono 9 en la formación de enlaces covalentes con otras moléculas.

PGE2 y PGE1 son metabolitos de 20 carbonos del ácido araquidónico y del ácido dihomo-γ-linolénico , respectivamente, con un doble enlace entre los carbonos 13 y 14, un enlace carbono-carbono entre los carbonos 8 y 12 (que establece su estructura de ciclopentanona), residuos de hidroxilo en los carbonos 11 y 15, y un residuo de cetol en el carbono 9. Se diferencian en que PGE2 tiene, mientras que PGE1 carece, de un doble enlace entre los carbonos 5 y 6. Ambos PG experimentan una reacción de deshidratación a través de sus regiones 11-hidroxilo-carbono 10 para formar un nuevo doble enlace entre los carbonos 10 y 11 para convertirse en PGA2 y PGA1, respectivamente, con un anillo de ciclopentenona que reemplaza a los anillos de ciclopentanona o sus precursores y un sitio electrofílico recién establecido en el carbono 11. Este sitio electrofílico es probablemente menos electrofílico que los sitios del carbono 9 de Δ12-PGJ2 y 15-desoxi-Δ12-PGJ2 [2]

Las estructuras de ciclopentenona de PGA2, PGA1, PGJ2, Δ12-PGJ2 y 15-d-Δ12,14-PGJ2 poseen grupos carbonilo α,β-insaturados (ver Grupo carbonilo#compuestos carbonílicos α,β-insaturados ) que sirven para establecer altos niveles de reactividad química en los carbonos cercanos 9, 11 y/o 13. Estos carbonos son electrófilos que forman fácilmente enlaces covalentes al actuar como aceptores en reacciones de Michael para formar enlaces covalentes con sitios nucleófilos expuestos, particularmente residuos de tiol , en diversas proteínas . La reacción inactiva o reduce la actividad de varias proteínas objetivo funcionalmente importantes y es un mecanismo por el cual las PG de ciclopentenona influyen en la función celular. [1] [2] [4]

Todas las reacciones que experimentan las PG citadas anteriormente se producen de forma espontánea (es decir, son independientes de las enzimas) en medios acuosos. Esta bioquímica establece limitaciones muy importantes en el estudio de las PG de ciclopentenona y, en menor medida, en el de PGE2, PGE1 y PGD2: a) la detección de las PG de ciclopentenona en los tejidos puede reflejar, y ha reflejado a menudo, su formación durante la preparación de los tejidos; b) la detección de PGE2, PGE1 y PGD2 en los tejidos puede subestimarse debido a las pérdidas debidas a su conversión en PG de ciclopentenona; c) las actividades, estudiadas in vitro o in vivo, de PGJ2 pueden reflejar su conversión a Δ12-PGJ2 o 15-desoxi-Δ12,14-PGJ2, las de Δ12-PGJ2 pueden reflejar su conversión a 15-desoxi-Δ12,14-PGJ2, y las de PGE2, PGE1 o PGD2 pueden reflejar su conversión a cualquiera de las PG de ciclopentenona; y d) la unión de estos compuestos, similar a la de otras reacciones de Michael, es reversible y, por lo tanto, puede subestimarse o pasar desapercibida en los estudios. [1] [2]

Mecanismos de acción

Receptores acoplados a proteína G

La serie PGJ2 de PG de ciclopentenona se une y activa el receptor acoplado a proteína G , el receptor de prostaglandina DP2 , con 15-desoxi-Δ12,14-PGJ2 y PDJ2 exhibiendo potencias comparables a PGD2 (es decir, constantes de equilibrio de Ki ~20-45 nanomolar) y Δ12-PGJ2 teniendo una potencia 10 veces menor, al menos en el receptor DP2 de ratón. [5] [6] Estos PGJ2 también se unen y activan un segundo receptor acoplado a proteína G, el receptor de prostaglandina DP1 , pero requieren altas concentraciones para hacerlo; esta activación no se considera fisiológica. [6] DP2 y DP1 son receptores acoplados a proteína G , con el receptor DP2 acoplado a la subunidad alfa de Gi , que depende de la depresión de los niveles de AMPc celular y causa la potenciación de la lesión celular en cultivos de tejido neural y con el receptor DP1 acoplado a la subunidad alfa de Gs, que depende de los aumentos de los niveles de AMPc celular y la supresión de la lesión celular en cultivos de tejido neural. [6]

Receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas

PGD2, PGJ2, Δ12-PGJ2 y 15-desoxi-Δ12,14-PGJ2 activan el factor de transcripción , PPARγ , siendo 15-desoxi-Δ12,14-PGJ2 el más potente de los cuatro PG. [7] En consecuencia, estudios adicionales se han centrado en 15-desoxi-Δ12,14-PGJ2. Este PG se une directamente con PPARγ y lo activa, induciendo así la transcripción de genes que contienen el elemento de respuesta PPARγ . Como consecuencia de esta acción, 15-desoxi-Δ12,14-PGJ2 hace que las células activen la vía de muerte celular programada denominada paraptosis , una forma de suicidio celular que se diferencia de la apoptosis al implicar vacuolización citoplasmática e hinchazón mitocondrial en lugar de formación de ampollas en la membrana plasmática, condensación y fragmentación nuclear y cuerpos apoptóticos. La activación de PPARγ por 15-Deoxy-Δ12,14-PGG2 y la inducción de paraptosis son responsables de inhibir el crecimiento de células cancerosas humanas cultivadas de mama, colon, próstata y quizás otras. [2] [4] Los estudios indicaron que las acciones antiinflamatorias de las prostaglandinas de ciclopentenona muestran poca o ninguna dependencia de su capacidad de activación de PPARγ. [8]

Modificación covalente de proteínas

Los centros electrofílicos en el anillo de ciclopentenona de las PG de ciclopentenona forman enlaces covalentes con centros nucleofílicos expuestos , principalmente el átomo de azufre en los residuos de tiol de los residuos de cisteína . Los análisis proteómicos han detectado 368 proteínas que están modificadas covalentemente por 15-desoxi-Δ12,14-PGJ2; estas incluyen numerosas proteínas de membrana plasmática , señalización celular, enzima glucolítica, citoesqueléticas y chaperonas (proteínas) . [9] Esto da como resultado la adición de la PG a la proteína mediante una reacción de adición de Michael y modificaciones importantes en la actividad de las proteínas objetivo que tienen funciones clave en las células. 15-desoxi-Δ12,14-PGJ2 muestra la mayor reactividad y ha sido el foco de estos estudios. Los estudios proteómicos indican que las PGJ forman aductos con más de 358 proteínas. [9] Esta formación de aductos se ha estudiado con varias proteínas funcionalmente y/o clínicamente importantes como:

  • Subunidad IKK-β de la quinasa IκB : la IκB sirve para retener NFκB en el citoplasma celular, inhibiendo así su entrada al núcleo y actuando como un factor de transcripción (ver quinasa IkB ) para inducir la transcripción de genes, muchos de los cuales contribuyen a regular las respuestas inflamatorias. [1] 15-desoxi-Δ12,14-PGJ2 forma un aducto con la subunidad IKK-β de la quinasa IκB, inhibiendo así la actividad de las quinasas, promoviendo así la entrada de NFκB al núcleo y estimulando la transcripción de más de 150 proteínas, muchas de las cuales regulan las respuestas inflamatorias. El efecto neto de esta inhibición es inhibir y/o remitir la inflamación. [1] [10] [11]
  • KEAP1 : la KEAP1 citosólica sirve para promover la degradación de Nrf2 por los proteosomas, inhibiendo así la entrada de este factor de transcripción al núcleo y estimulando la transcripción de numerosos genes que codifican para diversas proteínas antioxidantes como HMOX1 , que codifica la proteína formadora de monóxido de carbono y antiinflamatoria, HO-1 (véase Monóxido de carbono#Química y Monóxido de carbono#Fisiología ). 15-Deoxy-Δ12,14-PGJ2 forma aductos con las cisteínas 273 y 288 de KEAP1, bloqueando así su capacidad para suprimir la activación de la inducción de proteínas antioxidantes por parte de Nrf2. [1] [11] La capacidad de las prostaglandinas de ciclopentenona para promover la transcripción de genes dependientes de Nrf2 parece ser fundamental para sus acciones antiinflamatorias. [8]
  • eIF4A : eIF4A es una helicasa de ARN esencial para la traducción de proteínas . 15-Deoxy-Δ12,14-PGJ2 forma un aducto con cisteína 264 en eIF4A para inhibir la traducción de proteínas y hacer que TRAF2 , una proteína de señalización intracelular necesaria para las acciones estimulantes celulares de la citocina proinflamatoria , TNFα , se secuestre en gránulos de estrés celular . La inhibición de la traducción de proteínas puede desencadenar respuestas de muerte celular programada , mientras que el secuestro de TRAF2 puede suprimir las respuestas inflamatorias. PGA1 tiene efectos similares aunque menos potentes sobre la traducción de proteínas y el secuestro de TRAF2 y, por lo tanto, también puede formar un aducto con eIF4a y, por lo tanto, inactivarlo. [1] [12]
  • UCHL1 : PGA1, Δ12-PGJ2 y 15-desoxi-Δ12,14-PGJ2 forman aductos con la UCHL1 (hidrolasa carboxiterminal de ubiquitina L1), una proteína que se deposita como agregado en los tejidos patológicamente afectados de la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas . En estudios posteriores, se descubrió que 15-desoxi-Δ12,14-PGJ2 desencadena la formación de agregados de Uch-L1 y se sugirió que esta reacción puede contribuir al desarrollo y/o progresión de estas enfermedades. [9] [13]
  • H-Ras : 15-Deoxy-Δ12,14-PGJ2 forma un enlace covalente con la cisteína 184 en H-ras, activando así esta proteína de señalización y promoviendo la proliferación de células. [14]
  • Hidrolasa de epóxido : la 15-desoxi-Δ12,14-PGJ2 inhibe la hidrolasa de epóxido soluble 2 mediante la formación de aductos con su residuo de cisteína catalítica (Cys521). Este efecto bloquea la capacidad de la hidrolasa para inactivar los ácidos epoxieicosatrienoicos (EET), en particular el 14,15-EET. Los EET causan la vasodilatación de las arterias, incluidas las del corazón. Al bloquear la producción de 14,15-ETE y, al menos teóricamente, de otros ETE vasodilatadores, los ácidos epoxidocosapentaenoicos y/o los ácidos epoxidocosapentaenoicos , la 15-desoxi-Δ12,14-PGJ2 parece causar la dilatación de las arterias coronarias y, por lo tanto, proteger contra la isquemia cardíaca y el ataque cardíaco en un modelo de rata. [15]

Una o más de las prostaglandinas de ciclopentenona también regulan otras vías de señalización celular , aunque el mecanismo exacto detrás de esto no siempre está claro. Regula la señalización al: a) inhibir la vía STAT3 - Janus quinasa para bloquear las respuestas proinflamatorias celulares; b) estimular las vías del Supresor de la señalización de citocinas 1 , Supresor de la señalización de citocinas 3 y proteína fosfatasa 2 que contiene el dominio de homología Src 2 para inhibir las acciones de las citocinas proinflamatorias; c) inhibir la activación de las vías de ERK1 , ERK2 , Akt y una proteína quinasa activada por mitógeno p38 para inhibir las acciones de las citocinas proinflamatorias y/o la diferenciación de células progenitoras a células dendríticas proinflamatorias ; d) regular el ciclo celular y la proliferación celular estimulando p21 , cFos , Erg-1 y cMyc o inhibiendo N-Myc , ciclina D1 , Cdk4 y el factor de crecimiento similar a la insulina 1 ; y e) agentes reguladores como HSP70 , GPR78 , Gadd153, ubiquitina B y ubiquitina C que contribuyen a la degradación de proteínas anormales. [1] [2]

Estudios preclínicos

Estudios celulares

Las prostaglandinas de ciclopentenona, principalmente 15-desoxi-Δ12,14-PGJ2, Δ12-PGJ2, PGJ2 y, en menos estudios, PGA2 y PGA1, han demostrado que actúan inhibiendo o estimulando las vías de señalización citadas en la sección anterior, inhiben la función y/o supervivencia de varios tipos de células proinflamatorias, neurológicas y de otro tipo. [1] [2] [9] Las tres prostaglandinas de ciclopentenona PGJ2 inducen apoptosis en células neuronales cultivadas en roedores mediante un mecanismo que implica la inhibición de la vía de señalización de la fosfoinosítido 3-quinasa ; esta inhibición es independiente de su capacidad para activar PPARγ o su receptor de prostaglandina DP2. [9] [16]

Estudios en animales

15-desoxi-Δ12,14-PGJ2, Δ12-PGJ2, PGJ2 y, en menos estudios, PGA2 y PGA1 inhiben la respuesta inflamatoria y el daño tisular que siguen a pancreatitis inducida experimentalmente ; glomerulonefritis ; artritis ; lesión de la médula espinal, cerebro y pulmón; lesión debido a isquemia en el corazón, cerebro, riñón e intestino; y trauma del sistema nervioso central inducido por estrés. [2]

Las neuronas de la corteza cerebral de rata y las células de neuroblastoma humano SH-SY5Y se vuelven apoptóticas cuando se tratan con niveles micromolares de 15-d-Δ12,14-PGJ2; este efecto parece deberse a la capacidad de 15-d-Δ12,15-PGJ2 para inhibir la vía de señalización celular de la fosfoinosítido 3-quinasa . [16] [17] La ​​inyección directa de 15-d-Δ12,14-PGJ2 en el hipocampo demostró perjudicar la recuperación de la memoria contextual en ratas, aparentemente actuando nuevamente inhibiendo la vía de la fosfoinosítido 3-quinasa. [16] Con base en estos y otros estudios, se ha sugerido que la sobreproducción de prostaglandinas de ciclopentenona por el cerebro contribuye a la lesión neuronal observada en varios modelos de roedores de enfermedades neurodegenerativas y, por lo tanto, puede ser relevante para el desarrollo y/o progresión de la lesión neuronal que ocurre en enfermedades humanas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson . [9]

Estudios humanos

Se ha demostrado que el 15d-Δ12,14-PGJ2 y su precursor PGD2 suprimen el crecimiento del cabello en estudios de modelos de cultivo de explantos foliculares de ratones y humanos; estudios posteriores que examinaron el contenido de estas dos prostaglandinas en tejido normal y calvo de ratones y humanos han implicado al PGD2 y, en mucha menor medida, al 15d-Δ12,Δ14-PGJ2 en el desarrollo de la calvicie de patrón masculino . [18]

Referencias

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