Landiolol
Compuesto químico

Compuesto farmacéutico
Landiolol
Datos clínicos
Nombres comercialesOnoact, otros
Otros nombresONO-1101
AHFS / Drogas.comRápido y sensato
Datos de licencia
Vías de
administración		Intravenoso
Clase de drogaAntiarrítmico
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Identificadores
  • 3-[4-[(2S)-2-hidroxi-3-[2-(morfolin-4-carbonilamino)etilamino]propoxi]fenil]propanoato de [(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metilo
Número CAS
  • 133242-30-5 controlarY
  • 144481-98-1
Identificador de centro de PubChem
  • 114905
  • 164457
Araña química
  • 102855 ☒norte
UNIVERSIDAD
  • 62NWQ924LH
  • G8HQ634Y17
BARRIL
  • D12410 ☒norte
  • D01847
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID10158026
Datos químicos y físicos
FórmulaC25H39N3O8​​​​​​​
Masa molar509,600  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • CC1(OCC(O1)COC(=O)CCC2=CC=C(C=C2)OCC(CNCCNC(=O)N3CCOCC3)O)C
  • InChI=1S/C25H39N3O8/c1-25(2)35-18-22(36-25)17-34-23(30)8-5-19-3-6-21(7-4-19)33- 16-20(29)15-26-9 -10-27-24(31)28-11-13-32-14-12-28/h3-4,6-7,20,22,26,29H,5,8-18H2,1-2H3,( H,27,31)/t20-,22+/m0/s1 ☒norte
  • Clave:WMDSZGFJQKSLLH-RBBKRZOGSA-N ☒norte
  • Clave:DLPGJHSONYLBKP-IKGOIYPNSA-N
 ☒nortecontrolarY (¿que es esto?) (verificar)  

El landiolol , que se vende bajo la marca Onoact , entre otras, es un medicamento utilizado para el tratamiento de la taquicardia, la fibrilación auricular y el aleteo auricular. [1] [4] Es un bloqueador beta-adrenérgico ; [4] un antagonista adrenérgico intravenoso β1-superselectivo de acción ultracorta , que disminuye la frecuencia cardíaca de manera efectiva con menos efectos negativos sobre la presión arterial o la contractilidad miocárdica . [6] [7] En comparación con otros betabloqueantes, el landiolol tiene la vida media de eliminación más corta (3 a 4 minutos), un inicio de efecto ultrarrápido (la frecuencia cardíaca comienza a disminuir inmediatamente después de completar la administración) y una efectividad predecible con metabolitos inactivos (la frecuencia cardíaca vuelve a los niveles basales a los 30 minutos después de completar la administración de hidrocloruro de landiolol). [8] Se cree que la estructura pura del enantiómero S del landiolol desarrolla menos efectos secundarios hipotensores en comparación con otros betabloqueantes. Esto tiene un impacto positivo en el tratamiento de pacientes cuando se desea una reducción de la frecuencia cardíaca sin disminución de la presión arterial . [9] Se utiliza como clorhidrato de landiolol.

El landiolol fue aprobado para uso médico en Japón en 2002, [10] [11] en Canadá en noviembre de 2023, [1] y en los Estados Unidos en noviembre de 2024. [12] [13]

Usos médicos

El landiolol está indicado como agente antiarrítmico para tratar

  • Taquicardia supraventricular y para el control rápido de la frecuencia ventricular en pacientes con fibrilación auricular o aleteo auricular en circunstancias perioperatorias, posoperatorias u otras donde es deseable el control a corto plazo de la frecuencia ventricular con un agente de acción corta.
  • Taquicardia sinusal no compensatoria en la que, a juicio del médico, la frecuencia cardíaca rápida requiere una intervención específica.

El landiolol ha sido aprobado para el tratamiento de la fibrilación ventricular o la taquicardia ventricular en Japón.

En los Estados Unidos, el landiolol está indicado para la reducción a corto plazo de la frecuencia ventricular en adultos con taquicardia supraventricular, incluida la fibrilación auricular y el aleteo auricular. [4]

El landiolol se puede utilizar como tratamiento de primera línea para el control de la frecuencia ventricular aguda en pacientes con fibrilación auricular (recomendación de nivel I - Directrices de 2020 de la Sociedad Europea de Cardiología [14] ).

Modo de acción

El fármaco actúa como un agente bloqueante β1-selectivo de acción ultracorta. Se hidroliza rápidamente a una forma inactiva tanto por la carboxilesterasa en el hígado como por la pseudocolinesterasa en el plasma, lo que resulta en una vida media de eliminación de aproximadamente cuatro minutos. [15] El landiolol es un antagonista altamente selectivo de los receptores beta-1-adrenérgicos (la selectividad para el bloqueo de los receptores beta-1 es 255 veces mayor que para el bloqueo de los receptores beta-2) que inhibe los efectos cronotrópicos positivos de las catecolaminas adrenalina y noradrenalina en el corazón, donde se encuentran predominantemente los receptores beta-1. Se cree que el landiolol, como otros betabloqueantes, reduce el impulso simpático, lo que resulta en una reducción de la frecuencia cardíaca, disminución del disparo espontáneo de marcapasos ectópicos, enlentecimiento de la conducción y aumento del período refractario del nódulo AV. El landiolol no exhibe ninguna actividad estabilizadora de la membrana o actividad simpaticomimética intrínseca in vitro . En estudios preclínicos y clínicos, el landiolol controló la taquicardia de una manera de acción ultracorta con un inicio y final de acción rápidos y demostró además efectos antiisquémicos y cardioprotectores. [16] Hasta la fecha, el landiolol tiene el tiempo medio plasmático más corto y la cardioselectividad más alta entre los β-bloqueantes en uso clínico. La selectividad del landiolol para el bloqueo del receptor β1 es 255 veces mayor que para el bloqueo del receptor β2. En comparación, el metoprolol tiene una cardioselectividad mucho menor (el landiolol es 100 veces más cardioselectivo que el metoprolol, [17] y 8 veces más cardioselectivo que el esmolol [18] ), y una vida media sesenta veces más larga (3-4 horas en comparación con 3-4 minutos en el caso del landiolol). La FDA señala que los metabolizadores lentos del CYP2D6 tendrán una cardioselectividad reducida para el metoprolol debido al aumento de los niveles sanguíneos de metoprolol, ya que la variación genética reduce la conversión de metoprolol en metabolitos inactivos, lo que conduce a concentraciones plasmáticas de metoprolol casi 5 veces mayores. [19]

La activación de los receptores adrenérgicos β2 contribuye a la dilatación bronquial y a la aceleración de la depuración del líquido alveolar en el sistema de las vías respiratorias pulmonares. En consecuencia, un β1-bloqueante cardioselectivo con un efecto limitado sobre el receptor β2 disminuye la frecuencia cardíaca sin los efectos adversos pulmonares en pacientes con EPOC o asma. La estimulación farmacológica de los receptores β2 aumenta el flujo sanguíneo coronario en humanos sanos y en pacientes con arterias coronarias levemente ateroscleróticas. Por lo tanto, un β1-bloqueante cardioselectivo no solo reduce la demanda de oxígeno del miocardio durante el ejercicio, sino que también revela hiperemia coronaria mediada por el receptor β2, al tiempo que reduce la frecuencia cardíaca de forma selectiva. Curiosamente, el landiolol no posee propiedades antagonistas del sodio y el calcio, lo que lo convierte en un betabloqueante cardioselectivo más adecuado para pacientes con insuficiencia cardíaca debido a su menor potencia para la inotropía negativa, mientras que ofrece una mayor potencia para la reducción de la frecuencia cardíaca. A diferencia del landiolol, la exposición a otros betabloqueantes como el esmolol amplifica la reexpresión de los receptores β, lo que explica el efecto de tolerancia al fármaco observado durante la infusión de esmolol a largo plazo. La exposición prolongada de las células a betabloqueantes que actúan como farmacochaperonas aumentará el nivel de superficie total de los receptores β1-adrenérgicos, lo que dará como resultado respuestas exageradas a los agonistas endógenos como las catecolaminas, si el tratamiento se interrumpe repentinamente. Este fenómeno se ha descrito como el rebote de la abstinencia de betabloqueantes. Sin embargo, el landiolol carece de una actividad farmacochaperona apreciable, ya que el landiolol apenas puede permear las membranas celulares debido a su gran área de superficie polar.

Biotransformación

El landiolol se metaboliza mediante hidrólisis de la fracción éster. Los datos in vitro e in vivo sugieren que el landiolol se metaboliza principalmente en el plasma por pseudocolinesterasas y carboxilesterasas. La hidrólisis libera un cetal (el componente alcohólico) que se escinde para producir glicerol y acetona, y el componente de ácido carboxílico (metabolito M1), que posteriormente sufre una betaoxidación para formar el metabolito M2 (un ácido benzoico sustituido). La actividad bloqueadora de los receptores beta-1 adrenérgicos de los metabolitos M1 y M2 del landiolol es 1/200 o menos del compuesto original, lo que indica un efecto insignificante sobre la farmacodinámica teniendo en cuenta la dosis máxima recomendada de landiolol y la duración de la infusión.

Ni el landiolol ni los metabolitos M1 y M2 mostraron efectos inhibidores sobre la actividad metabólica de diferentes especies moleculares del citocromo P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4) in vitro . El contenido de citocromo P450 no se vio afectado en ratas después de la administración intravenosa repetida de landiolol. No existen datos disponibles sobre un posible efecto del landiolol o sus metabolitos sobre la inducción del CYP P450 o la inhibición dependiente del tiempo.

Bloqueador beta intravenosovida media de eliminación máxima (mín.)cardio-selectividad (β1/β2)metatabilización
Landiolol4250pseudocolinesterasas
Esmolol930eri-esterasas
Metoprolol4203citocromo P2D6 (Leber)

Historia

Los efectos beneficiosos del landiolol se han demostrado en más de sesenta ensayos clínicos (búsqueda en pubmed - agosto de 2018). El landiolol fue generalmente bien tolerado, con un riesgo relativamente bajo de hipotensión y bradicardia . La mayoría de los ensayos clínicos con landiolol se han realizado en entornos perioperatorios para el tratamiento o la profilaxis de la taquicardia supraventricular o taquiarritmia antes o después de cirugías cardíacas y no cardíacas. Se han publicado ensayos clínicos aleatorizados para comparar el landiolol con placebo< [20] [21] [22] diltiazem, [23] y amiodarona [24] en pacientes con o sin insuficiencia cardíaca. Se han publicado informes de casos sobre el uso de landiolol después de un infarto de miocardio, [25] tormenta eléctrica refractaria [26] . El recambio rápido de landiolol disminuirá la mayoría de los eventos adversos debido a la administración autolimitante. El landiolol puede ser cardioprotector en ratas sépticas al normalizar la microcirculación coronaria a través del bloqueo de la disminución inducida por la sepsis en la expresión del sistema de señalización VEGF, pero independientemente de las citocinas inflamatorias.

La eficacia y seguridad del landiolol en el shock séptico se ha investigado en un ensayo controlado aleatorizado prospectivo multicéntrico, y los resultados del estudio se han publicado en la reconocida revista Lancet Respiratory en 2020, demostrando el impacto clínico del landiolol en pacientes con sepsis a través de una reducción significativa de la arritmia de nueva aparición y manteniendo a los pacientes dentro del rango de frecuencia cardíaca objetivo.

Además, el landiolol demostró un impacto clínico positivo en cuanto a días sin ventilación, días sin UCI y días sin hospitalización. Los pacientes del grupo de landiolol tuvieron una tasa de supervivencia del 88% al día 28, en contraste con una tasa de mortalidad del 20% en el grupo de control al día 28. Estos son hallazgos muy importantes que pueden incluir al landiolol en el estándar de atención para pacientes con sepsis, ya que la taquicardia y la fibrilación auricular son factores pronósticos clave para la sepsis. Además, la taquicardia que excede los 100 latidos por minuto (lpm) al ingreso a una unidad de cuidados intensivos (UCI) es un factor de riesgo para empeorar el pronóstico. [27]

Una publicación en el Journal of Cardiology ilustró en un entorno prospectivo del mundo real, la seguridad y eficacia del landiolol para el tratamiento de la fibrilación auricular o el aleteo auricular en la insuficiencia cardíaca crónica (más de mil pacientes en 209 instituciones médicas en todo Japón). En esta encuesta, que es uno de los estudios más grandes jamás realizados en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica que requieren control de la frecuencia intravenosa, se informó de hipotensión grave en menos del 1% de los pacientes, lo que destaca la cardioselectividad del landiolol con un efecto limitado sobre la presión arterial. Cabe destacar que más del 70% de los pacientes estaban en la clase III o IV de la NYHA (35% NYHA IV), y cerca del 50% tenía una FEVI por debajo del 40%. El tiempo medio hasta el primer retorno al ritmo sinusal después de la administración de landiolol fue de 14 horas, y la velocidad de infusión máxima media fue de 3 μg/kg/min. [28]

La excelente tolerancia del landiolol a dosis más bajas (3–5 μg/kg/min) permite iniciar el uso profiláctico durante la cirugía y en el postoperatorio. La profilaxis con landiolol se asocia con una menor incidencia de fibrilación auricular postoperatoria sin desencadenar eventos adversos relacionados con un betabloqueo. El esquema de infusión optimizado con infusión continua de landiolol en el período postoperatorio parece estar asociado con una mejor respuesta, mientras que la infusión limitada al período intraoperatorio puede no ser suficiente [29]

Sociedad y cultura

El landiolol fue aprobado para uso médico en Japón en 2002, [10] en Canadá en noviembre de 2023, [1] y en los Estados Unidos en noviembre de 2024. [13]

Nombres de marca

Se vende bajo varias marcas, incluidas Rapibloc, Raploc, Runrapiq, Landibloc, Onoact, Corbeta y Rapiblyk.

Referencias

  1. ^ abcd "Base resumida de la decisión sobre Sibboran". Health Canada . 2 de julio de 2024 . Consultado el 12 de octubre de 2024 .
  2. ^ "Detalles de: Sibboran". Health Canada . 20 de noviembre de 2023 . Consultado el 3 de marzo de 2024 .
  3. ^ "Resumen de la decisión regulatoria para Sibboran". Portal de medicamentos y productos sanitarios . 21 de diciembre de 2022 . Consultado el 2 de abril de 2024 .
  4. ^ abcd https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/217202s000lbl.pdf
  5. ^ "Lista de medicamentos autorizados a nivel nacional Principio activo: landiolol" (PDF) . N.º de procedimiento: PSUSA/00010570/201802 . Consultado el 12 de octubre de 2024 .
  6. ^ Ikeshita K, Nishikawa K, Toriyama S, Yamashita T, Tani Y, Yamada T, et al. (2008). "El landiolol tiene un efecto inotrópico negativo menos potente que el esmolol en corazones de conejo aislados". Journal of Anesthesia . 22 (4): 361–6. doi :10.1007/s00540-008-0640-4. PMID  19011773. S2CID  5731527.
  7. ^ Wada Y, Aiba T, Tsujita Y, Itoh H, Wada M, Nakajima I, et al. (abril de 2016). "Aplicabilidad práctica del landiolol, un bloqueador β1-selectivo de acción ultracorta, para taquiarritmias auriculares y ventriculares rápidas con disfunción ventricular izquierda". Journal of Arrhythmia . 32 (2): 82–8. doi :10.1016/j.joa.2015.09.002. PMC 4823575 . PMID  27092187. 
  8. ^ Atarashi H, Kuruma A, Yashima M, Saitoh H, Ino T, Endoh Y, et al. (agosto de 2000). "Farmacocinética del clorhidrato de landiolol, un nuevo betabloqueante de acción ultracorta, en pacientes con arritmias cardíacas". Farmacología clínica y terapéutica . 68 (2): 143–50. doi :10.1067/mcp.2000.108733. PMID  10976545. S2CID  46146913.
  9. ^ Iguchi S, Iwamura H, Nishizaki M, Hayashi A, Senokuchi K, Kobayashi K, et al. (junio de 1992). "Desarrollo de un betabloqueante de acción ultracorta altamente cardioselectivo, ONO-1101". Boletín Químico y Farmacéutico . 40 (6): 1462–9. doi : 10.1248/cpb.40.1462 . PMID  1356643.
  10. ^ ab "Ono presenta una solicitud de Onoact para infusión intravenosa de 50 mg/150 mg, un bloqueador β1 selectivo de acción corta, en Japón para indicación adicional de taquiarritmia en pacientes pediátricos con baja función cardíaca para un cambio parcial en los artículos aprobados de". Ono Pharmaceutical . 28 de octubre de 2021 . Consultado el 29 de noviembre de 2024 .
  11. ^ "Aprobado Onoact, un bloqueador β1 selectivo de acción corta para infusión intravenosa de 50 mg/150 mg como indicación adicional de taquiarritmia en pacientes pediátricos con baja función cardíaca en Japón". Ono Pharmaceutical (nota de prensa). 24 de agosto de 2022. Consultado el 28 de noviembre de 2024 .
  12. ^ "La FDA de EE. UU. aprueba Rapiblyk (landiolol) de AOP Health para la fibrilación auricular y el aleteo auricular en el ámbito de los cuidados intensivos" (Comunicado de prensa). AOP Health. 27 de noviembre de 2024. Consultado el 28 de noviembre de 2024 – vía Business Wire.
  13. ^ ab "Aprobaciones de nuevos fármacos para 2024". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . 1 de octubre de 2024. Consultado el 29 de noviembre de 2024 .
  14. ^ Hindricks G, Potpara T, Dagres N, Arbelo E, Bax JJ, Blomström-Lundqvist C, et al. (febrero de 2021). "Guía de la ESC de 2020 para el diagnóstico y el tratamiento de la fibrilación auricular desarrollada en colaboración con la Asociación Europea de Cirugía Cardiotorácica (EACTS): Grupo de trabajo para el diagnóstico y el tratamiento de la fibrilación auricular de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) Desarrollado con la contribución especial de la Asociación Europea del Ritmo Cardíaco (EHRA) de la ESC". Revista Europea del Corazón . 42 (5): 373–498. doi :10.1093/eurheartj/ehaa612. hdl : 1887/3279676 . PMID  32860505.
  15. ^ Circ J. 25 de abril de 2016;80(5):1106-7
  16. ^ "Resumen de las características del producto Rapibloc" (PDF) . Archivado desde el original (PDF) el 16 de junio de 2019 . Consultado el 11 de septiembre de 2018 .
  17. ^ Baker JG (febrero de 2005). "La selectividad de los antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos en los receptores adrenérgicos beta1, beta2 y beta3 humanos". British Journal of Pharmacology . 144 (3): 317–22. doi :10.1038/sj.bjp.0706048. PMC 1576008 . PMID  15655528. 
  18. ^ Okajima M, Takamura M, Taniguchi T (agosto de 2015). "El landiolol, un β1-bloqueante de acción ultracorta, es útil para el tratamiento de las taquiarritmias supraventriculares en la sepsis". Revista Mundial de Medicina de Cuidados Críticos . 4 (3): 251–7. doi : 10.5492/wjccm.v4.i3.251 . PMC 4524822 . PMID  26261777. 
  19. ^ Dean L (2017). "Terapia con metoprolol y genotipo CYP2D6". En Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (eds.). Resúmenes de genética médica. Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI). PMID  28520381. Identificación de biblioteca: NBK425389.
  20. ^ Ojima T, Nakamori M, Nakamura M, Katsuda M, Hayata K, Kato T, et al. (julio de 2017). "Ensayo clínico aleatorizado de clorhidrato de landiolol para la prevención de la fibrilación auricular y las complicaciones posoperatorias después de la esofagectomía por cáncer". The British Journal of Surgery . 104 (8): 1003–1009. doi :10.1002/bjs.10548. PMID  28444964. S2CID  1079409.
  21. ^ Xiao J, He P, Zou Q, Zhao Y, Xue Z, Deng X, et al. (marzo de 2015). "Landiolol en el tratamiento de la taquicardia supraventricular intraoperatoria: un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo". Journal of Clinical Anesthesia . 27 (2): 120–8. doi :10.1016/j.jclinane.2014.07.003. PMID  25434501.
  22. ^ Sezai A, Minami K, Nakai T, Hata M, Yoshitake I, Wakui S, et al. (junio de 2011). "Clorhidrato de landiolol para la prevención de la fibrilación auricular después de un injerto de derivación de la arteria coronaria: nueva evidencia del ensayo PASCAL". The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery . 141 (6): 1478–87. doi : 10.1016/j.jtcvs.2010.10.045 . PMID  21269646.
  23. ^ Sakamoto A, Kitakaze M, Takamoto S, Namiki A, Kasanuki H, Hosoda S (2012). "El landiolol, un betabloqueante de acción ultracorta, elimina la fibrilación auricular de forma más eficaz que el diltiazem después de una cirugía a corazón abierto: estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y abierto (estudio JL-KNIGHT)". Circulation Journal . 76 (5): 1097–101. doi : 10.1253/circj.CJ-11-1332 . PMID  22361918.
  24. ^ Shibata SC, Uchiyama A, Ohta N, Fujino Y (abril de 2016). "Eficacia y seguridad del landiolol en comparación con la amiodarona para el tratamiento de la fibrilación auricular posoperatoria en pacientes de cuidados intensivos". Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia . 30 (2): 418–22. doi :10.1053/j.jvca.2015.09.007. PMID  26703973.
  25. ^ Kiyokuni M, Konishi M, Sakamaki K, Kawashima C, Narikawa M, Doi H, et al. (octubre de 2016). "Efecto beneficioso de la infusión temprana de landiolol, un bloqueador de los receptores beta-1 adrenérgicos de acción muy corta, sobre el estado de reperfusión en el infarto agudo de miocardio". Revista internacional de cardiología . 221 : 321–6. doi :10.1016/j.ijcard.2016.07.076. PMID  27404699.
  26. ^ Kanamori K, Aoyagi T, Mikamo T, Tsutsui K, Kunishima T, Inaba H, et al. (2015). "Tratamiento exitoso de la tormenta eléctrica refractaria con landiolol después de más de 100 desfibrilaciones eléctricas". International Heart Journal . 56 (5): 555–7. doi : 10.1536/ihj.15-102 . PMID  26346519.
  27. ^ Kakihana Y, Nishida O, Taniguchi T, Okajima M, Morimatsu H, Ogura H, et al. (2020). "Eficacia y seguridad del landiolol, un antagonista β1-selectivo de acción ultracorta, para el tratamiento de la taquiarritmia relacionada con la sepsis (J-Land 3S): un ensayo controlado aleatorizado, abierto y multicéntrico". The Lancet Respiratory Medicine . 8 (9): 863–872. doi :10.1016/S2213-2600(20)30037-0. PMID  32243865.
  28. ^ Yamashita T, Nakasu Y, Mizutani H, Sumitani K (2019). "Una encuesta observacional prospectiva sobre el landiolol en pacientes con fibrilación auricular/aleteo auricular e insuficiencia cardíaca crónica – encuesta sobre el landiolol en pacientes con fibrilación auricular/aleteo auricular e insuficiencia cardíaca crónica". Revista de cardiología . 74 (5): 418–425. doi : 10.1016/j.jjcc.2019.05.012 . PMID  31255463.
  29. ^ Balik M, Sander M, Trimmel H, Heinz G (2018). "Landiolol para el tratamiento de la fibrilación auricular posoperatoria". Suplementos de European Heart Journal . 20 : A10–A14. doi :10.1093/eurheartj/sux036. PMID  30188958.

Lectura adicional

  • Shiga T (junio de 2022). "Beneficios y seguridad del landiolol para el control rápido de la frecuencia cardíaca en pacientes con taquiarritmias auriculares e insuficiencia cardíaca aguda descompensada". Suplementos de la revista European Heart Journal . 24 (Supl. D): D11–D21. doi :10.1093/eurheartjsupp/suac023. PMC  9190747 . PMID  35706898.
  • Rao SJ, Kanwal A, Kanwal A, Danilov A, Frishman WH (2024). "Landiolol: un betabloqueante de acción ultracorta". Cardiology in Review . 32 (5): 468–472. doi :10.1097/CRD.0000000000000555. PMID  37185629.
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