La tetherin , también conocida como antígeno estromal 2 de la médula ósea , es una proteína asociada a la balsa lipídica que en los seres humanos está codificada por el gen BST2 . [5] [6] [7] Además, la tetherin ha sido designada como CD317 ( grupo de diferenciación 317). Esta proteína se expresa constitutivamente en células B maduras, células plasmáticas y células dendríticas plasmocitoides, y en muchas otras células, solo se expresa como respuesta a estímulos de la vía del IFN. [8] [9]
Los genes Tetherin/BST2 y BST1 no están regulados por la vía metabólica de la nicotinamida (NAM). [13]
Función
La tetherin es una proteína celular humana que inhibe la infección por retrovirus al impedir la difusión de partículas virales después de la gemación de las células infectadas. Inicialmente descubierta como un inhibidor de la infección por VIH-1 en ausencia de Vpu , también se ha demostrado que la tetherin inhibe la liberación de otros virus de ARN como los viriones de Lassa y Marburg [14] [15], lo que sugiere un mecanismo común que inhibe la liberación del virus envuelto sin interacción con las proteínas virales. Además, la tetherin también restringe la neuroinvasión del virus de ADN HSV-1 . [16] Sin embargo, en contraste con su papel antiviral, recientemente se ha demostrado que los niveles basales de BST2 o tetherin son necesarios para la replicación del VIH-1, pero esto no es una indicación de que niveles más altos que los basales de BST2 promuevan la replicación viral. Se requiere una investigación más definitiva. [17]
Estructura
La tetherin es una proteína de membrana integral tipo 2 , con el extremo N en el citoplasma , un dominio que abarca la membrana y un extremo C modificado por la adición de un ancla de glicosilfosfatidilinositol (gpi). [18] Se predice que la transmembrana de la tetherin es una sola hélice alfa. El ectodominio consiste en una región de hélice en espiral alfa donde las espirales están ligeramente separadas. [19] Aunque la tetherin se localiza en las balsas lipídicas en la superficie de las células, son endocitadas para ser clasificadas a través de TGN por la vía dependiente de clatrina. Esto está mediado por la unión de AP2 al motivo de tirosina dual ubicado en el dominio citosólico de la tetherin. [7] Cuando el virión brota de la superficie de la célula, uno de los dominios de membrana de la tetherin está en la nueva membrana viral, el otro permanece en la membrana plasmática, uniendo el virión a la célula. Es antagonizado por la proteína viral Vpu [20], que se cree que actúa dirigiendo la tetherin para su degradación a través de la vía dependiente de β-TrCP2. [21] [22]
La tetherin existe como un dímero en la superficie de las células y la prevención de la dimerización mediante la mutación de los residuos de cistina evita que la tetherin inhiba la liberación del virus, aunque todavía es detectable en la célula. La estabilización de la proteína a través del enlace disulfuro dentro de la región de la hélice superenrollada parece ser importante en su función [8]
Interacción con diferentes virus
Se sabe que la tetherin bloquea muchos tipos diferentes de virus envueltos al unir las partículas similares a virus en ciernes ( VLP ) e inhibirlas de salir de la superficie celular. Los estudios han demostrado que no es la secuencia de aminoácidos, sino la topología de la tetherin la que se requiere para la unión de los viriones en la superficie celular. [8] Su topología única les permite estar en la célula a través de su extremo N mientras usan el ancla GPI para unirse a los viriones en ciernes. [19] El VIH-1 supera esta restricción a través de vpu. Vpu interactúa con la tetherin interactuando con la proteína en su dominio transmembrana y reclutando β-TrCP2 , que causa la ubiquitinación y degradación de la tetherin. Recientemente se ha demostrado que las variantes del gen de la tetherin están asociadas con la progresión de la enfermedad del VIH, lo que subraya el papel de BST-2 en la infección por VIH tipo 1. [23] Otro lentivirus de primates , SIV, también contrarresta la tetherin al eliminarla de la membrana plasmática. [24] [25] La proteína K5 del virus de la hepatitis K también se dirige a la tetherina para su degradación a través de la ubiquitinación. [26] El virus del Ébola contrarresta la tetherina a través de dos mecanismos. La VP35 del virus del Ébola inhibe múltiples pasos de la vía de señalización de IFN, lo que bloquea la inducción de la tetherina como un efecto secundario. Además, se ha observado que el GP del virus del Ébola de longitud completa puede translocar la tetherina o alterar su estructura. [10] Las proteínas HN y F del virus Sendai dirigen la tetherina a los endosomas o al proteosoma para su degradación. [27] La proteína nsP1 del virus de la hepatitis C interactúa con la tetherina alterando la formación del complejo tetherina-virión. [28]
La transmisión de célula a célula a través de la sinapsis virológica en los retrovirus humanos también es inhibida por la tetherina. La tetherina agrega viriones y modula negativamente su infectividad. También se ha sugerido que la tetherina puede estar involucrada en la integridad estructural de la sinapsis virológica . [8]
BST2/tetherin es un potente inhibidor del SARS-CoV-2 . [29]
Tetherin como biomarcador y otras funciones
Se ha demostrado que la tetherina es un biomarcador de IFN tipo I mediante citometría de flujo; la tetherina de células B se utilizó como un ensayo específico de células para la respuesta al interferón tipo I que predice las características clínicas y los brotes en el lupus eritematoso sistémico. [9] También se ha predicho que la tetherina está involucrada en la adhesión celular y la migración celular. Recientemente, también se ha identificado como la proteína que ayuda a estabilizar las balsas lipídicas uniéndose a las balsas lipídicas cercanas para formar un grupo. [30] Para algunos virus, como el virus del dengue , la tetherina inhibe la gemación de viriones, así como la transmisión del virus de célula a célula. [31] Para el citomegalovirus humano ( HCMV ), la tetherina promueve la entrada del virus, especialmente durante la diferenciación celular. También se ha demostrado que la tetherina se incorpora a los viriones recién formados. [32]
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